მიღების წესი და დოზირება

ციტოსტატიკური პრეპარატების პარენტერული შეყვანისთვის ხსნარების მომზადება უნდა განხორციელდეს შესაბამისად მომზადებული სპეციალისტების მიერ, რომლებსაც გააჩნიათ გამოსაყენებელი სამკურნალო პრეპარატების მახასიათებლების ცოდნა, იმ პირობებში, რომლებიც უზრუნველყოფენ მათი მახასიათებლების უცვლელობას, გარემოს დაცვას და პრეპარატებთან მომუშავე პერსონალის დაცვას, დაწესებულებაში მიღებული პრინციპების შესაბამისად. აღნიშნული სამუშაოები უნდა განხორციელდეს სპეციალურად გამოყოფილ ოთახში, სადაც აკრძალულია მოწევა, საკვებისა და სასმლის მიღება (დაწვრილებითი ინფორმაციისთვის იხილეთ ნაწილი 6.5).

დოზირება

მხოლოდ ზრდასრულთათვის

ადიუვანტური თერაპიის სახით გამოყენებისას, ოქსალიპლატინის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 85 მგ/მ² სხეულის ზედაპირის ფართობზე. პრეპარატი შეჰყავთ ინტრავენურად, 2 კვირაში ერთხელ, 12 კურსის განმავლობაში (6 თვე). მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს მკურნალობისას, ოქსალიპლატინის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 85 მგ/მ² სხეულის ზედაპირის ფართობზე. პრეპარატი შეჰყავთ ინტრავენურად, 2 კვირაში ერთხელ, დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე. დოზა უნდა შეირჩეს პრეპარატის ამტანობის შესაბამისად (იხილეთ თავი 4.4).

ოქსალიპლატინის შეყვანა ყველა შემთხვევაში უნდა განხორციელებულ იქნას ფტორპირიმიდინების, ანუ 5-ფტორურაცილის (5-ფუ) შეყვანის წინ.

ოქსალიპლატინის დოზა შეჰყავთ ინტრავენურად, წვეთოვნად (2–6 საათის განმავლობაში), 250–500 მლ 5%-იან გლუკოზის ხსნარში გაზავების შემდეგ (ე.ი. გლუკოზის 50 მგ/მლ კონცენტრაციით). ამგვარად მიღებული ოქსალიპლატინის საინფუზიო ხსნარის კონცენტრაცია შეადგენს 0,2–0,7 მგ/მლ; ოქსალიპლატინის მაქსიმალური კონცენტრაცია მისი კლინიკური გამოყენებისას 85 მგ/მ² დოზით შეადგენს 0,7 მგ/მლ. ოქსალიპლატინი უპირატესად გამოიყენება ქიმიოთერაპიის რეჟიმებთან კომბინაციაში, რომლებშიც გათვალისწინებულია 5-ფტორურაცილის წვეთოვნად შეყვანა. რეჟიმების გამოყენებისას, რომლებიც ითვალისწინებს 5-ფტორურაცილის შეყვანას 2 კვირაში ერთხელ, ხორციელდება აღნიშნული პრეპარატის წვეთოვანი და ბოლუსური შეყვანის კომბინირება.

გამოყენება პაციენტთა განსაკუთრებულ ჯგუფებში

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტები

ოქსალიპლატინი არ უნდა დაინიშნოს პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით (იხილეთ ნაწილი 4.3 და 5.2).

თირკმლების ფუნქციის მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის დარღვევის მქონე პაციენტების მკურნალობა შეიძლება დაწყებულ იქნას ჩვეულებრივი რეკომენდებული დოზით (იხილეთ ნაწილი 4.4 და 5.2).

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტები:

I ფაზის კვლევაში, რომელშიც ჩართულნი იყვნენ ღვიძლის ფუნქციის სხვადასხვა სიმძიმის დარღვევის მქონე პაციენტები, ნაჩვენები იქნა, რომ ჰეპატობილიარული სისტემის მხრივ დარღვევების სიხშირე და სიმძიმე დამოკიდებულია ღვიძლის დაზიანების პროგრესირების არსებობაზე და მისი ფუნქციის დარღვევის საწყის ხარისხზე. კლინიკური კვლევების პროცესში ღვიძლის ფუნქციური სინჯების პათოლოგიური ცვლილებებისას დოზის სპეციალური მოდიფიკაცია არ განხორციელებულა.

ხანდაზმული პაციენტები:

65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში ოქსალიპლატინის ერთჯერადად გამოყენებისას ან 5-ფტორურაცილთან (5-FU) გამოყენებისას მძიმე ტოქსიკურობის ზრდა არ დაფიქსირებულა. შესაბამისად, ხანდაზმული პაციენტებისთვის დოზის სპეციფიკური ადაპტაცია საჭირო არ არის.

ბავშვები:

ბავშვებში ოქსალიპლატინის გამოყენების ჩვენებები დადგენილი არ არის. ბავშვებში სოლიდური სიმსივნეების დროს ოქსალიპლატინის მონოთერაპიის სახით გამოყენების ეფექტურობა განსაზღვრული არ არის. ამჟამად არსებული მონაცემები მოცემულია 5.1 თავში.

გამოყენების წესი

ოქსალიპლატინი შეიყვანება ინტრავენურად წვეთოვნად.

ოქსალიპლატინის შეყვანის წინ პაციენტს ჰიპერჰიდრატაცია არ ესაჭიროება.

ოქსალიპლატინი ზავდება 250–500 მლ 5%-იან გლუკოზის ხსნარში (50 მგ/მლ), რათა მიღებულ იქნას ხსნარი ოქსალიპლატინის არანაკლებ 0,2 მგ/მლ კონცენტრაციით. მიღებული ხსნარი უნდა შეიყვანოთ წვეთოვნად ცენტრალურ ან პერიფერიულ ვენაში 2–6 საათის განმავლობაში. ოქსალიპლატინი ყოველთვის უნდა შეიყვანოთ 5-ფტორურაცილის შეყვანამდე. ექსტრავაზაციის შემთხვევაში შეყვანა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.

გამოყენების ინსტრუქცია

პრეპარატის შეყვანის წინ საჭიროა მისი განზავება. საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებელი კონცენტრატის განზავებისთვის დასაშვებია მხოლოდ გლუკოზის 5% ხსნარის გამოყენება (იხ. ნაწილი 6.5).

უკუჩვენებები

ოქსალიპლატინი უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებიც

აქვს ოქსალიპლატინის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის ისტორია

არიან მეძუძური დედები

აქვს მიელოსუპრესია პირველი კურსის დაწყებამდე, რაც დასტურდება საწყისი ნეიტროფილებით < 2 x 109/ლ და/ან თრომბოციტების რაოდენობა < 100 x 109/ლ

აქვს პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია ფუნქციური დარღვევით პირველი კურსის დაწყებამდე

აქვს თირკმელების ფუნქციის მძიმე დარღვევა (კრეატინინის კლირენსი 30მლ/წთ-ზე ნაკლები) (იხ. ნაწილი 5.2).

სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

ოქსალიპლატინი უნდა გამოყენებულ იქნას მხოლოდ სპეციალიზირებული ონკოლოგიური განყოფილების პირობებში და შეყვანილ იქნას გამოცდილი ონკოლოგის მეთვალყურეობის ქვეშ.

თირკმლების ფუქციის დარღვევა

აუცილებელია მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის თირკმლების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებზე გულმოდგინე დაკვირვება არასასურველი რეაქციების არსებობაზე და პრეპარატის დოზის კორექცია მისი ტოქსიკურობის გამოვლინებების გამოხატულების შესაბამისად (იხ. ნაწილი 5.2).

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები

აუცილებელია განსაკუთრებით გულმოდგინე დაკვირვების უზრუნველყოფა ანამნეზში პლატინის ნებისმიერ პრეპარატზე ალერგიული რეაქციების მქონე პაციენტებზე. ანაფილაქსიური გამოვლინებების შემთხვევაში ოქსალიპლატინის ინფუზია დაუყონებლივ უნდა შეწყდეს და დაწყებულ იქნას ადეკვატური სიმპტომური მკურნალობა. ოქსალიპლატინის განმეორებით შეყვანა ასეთი პაციენტებისთვის უკუნაჩვენებია. პლატინის ნებისმიერი პრეპარატის გამოყენების დროს აღინიშნებოდა ჰიპერმგრძნობელობის ჯვარედინი რეაქციები, ზოგიერთ შემთხვევაში ლეტალური გამოსავლით.

ექსტრავაზაციის დროს ოქსალიპლატინის შეყვანა დაუყონებლივ უნდა შეწყდეს და დაწყებულ იქნას ჩვეულებრივი ადგილობრივი სიმპტომური მკურნალობა.

ნეიროტოქსიკურობა

აუცილებელია ოქსალიპლატინის ნეიროტოქსიკურობის გამოვლინებების გულმოდგინე კონტროლი, განსაკუთრებით სხვა ნეიროტოქსიკურ სამკურნალო საშუალებებთან კომბინირებისას. პრეპარატის ყოველი შეყვანის წინ და შემდგომში პერიოდულად ჩატარდეს ნევროლოგიური გამოკვლევა.

თუ პაციენტს ოქსალიპლატინის ინფუზიის დროს ან მისი დასრულებიდან რამდენიმე საათის შემდეგ 2-საათიანი ხანგრძლივობით ვითარდება ხორხის და (ან) ხახის მწვავე დიზესთეზია (იხ. ნაწილი 4.8), მაშინ პრეპარატის შემდგომი ინფუზიების ხანგრძლივობა 6 საათს უნდა შეადგენდეს.

პერიფერიული ნეიროპათია

ნევროლოგიური სიმპტომატიკის (პარესთეზია, დიზესთეზია) განვითარებისას, არსებული სიმპტომატიკის ხანგრძლივობისა და სიმძიმის ხარისხის მიხედვით, რეკომენდებულია ოქსალიპლატინის დოზის შემდეგი მოდიფიკაცია.

თუ სიმპტომები შენარჩუნებულია 7 დღეზე მეტი ხნის განმავლობაში და აწუხებს პაციენტს, საჭიროა შემდგომი შეყვანის დროს ოქსალიპლატინის დოზის შემცირება 85 მგ-დან/მ2 65 მგ-მდე/მ2 (დაავადების მეტასტაზური ფაზის მკურნალაბის დროს) ან 75 მგ-მდე /მ2 (ადიუვანტური თერაპიის დროს).

თუ პარესთეზია ფუნქციის დარღვევის გარეშე შენარჩუნებულია თერაპიის შემდგომ კურსამდე, საჭიროა შემდგომი შეყვანის დროს ოქსალიპლატინის დოზის შემცირება 85 მგ-დან/მ2 65 მგ-მდე/მ2 (დაავადების მეტასტაზური ფაზის მკურნალაბის დროს) ან 75 მგ-მდე /მ2 (ადიუვანტური თერაპიის დროს).

თუ პარესთეზია ფუნქციის დარღვევით შენარჩუნებულია თერაპიის შემდგომ კურსამდე, ოქსალიპლატინით თერაპია უნდა შეწყდეს.

ოქსალიპლატინის მოხსნის შემდეგ აღნიშნული სიმპტომების სიმძიმის შემცირების შემთხვევაში შეიძლება განხილულ იქნას მისი გამოყენების განახლების საკითხი.

აუცილებელია პაციენტების ინფორმირება თერაპიის დასრულების შემდეგ მყარი პერიფერიული სენსორული ნეიროპათიის განვითარების შესახებ. საშუალო სიმძიმის ლოკალიზებული პარესთეზია ან პარესთეზია, რომელიც ნეგატიურ ზეგავლენას ახდენს პაციენტების ფუნქციონალურ აქტივობაზე, შეიძლება შენარჩუნებულ იქნას ადიუვანტური თერაპიის დასრულებიდან 3 წლამდე.

შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომი (შულს)

პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ოქსალიპლატინს ქიმიოთერაპიასთან კომბინირების დროს, აღინიშნებოდა შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომის (შულს) განვითარების შემთხვევები. აღნიშნული სინდრომი წარმოადგენს იშვიათ, შექცევად, სწრაფად განვითარებად დარღვევას, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს კრუნჩხვითი შეტევების, არტერიული ჰიპერტენზიის, თავის ტკივილის, გონების დაბინდულობის, სიბრმავის და სხვა მხედველობითი და ნევროლოგიური აშლილობების სახით (იხ. ნაწილი 4.8).

შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომის დიაგნოზი დგინდება თავის ტვინის სხივური გამოკვლევების, უმეტესწილად მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფიის (მრტ) მონაცემების მიხედვით.

გულისრევა, ღებინება, დიარეა, დეჰიდრატაცია, ჰემატოლოგიური მაჩვენებლების ცვლილებები

ოქსალიპლატინის ტოქსიკური ეფექტები კუჭ-ნაწლავური ტრაქტის მხრივ (კერძოდ, გულისრევა და ღებინება) საჭიროებს ანტიემეტური საშუალებების გამოყენებას პროფილაქტიკური ან მკურნალობის მიზნით (იხ. ნაწილი 4.8).

მძიმე დიარეამ/ღებინებამ, კერძოდ, ოქსალიპლატინის 5-ფტორურაცილთან კომბინირების ფონზე, შეიძლება გამოიწვიოს დეჰიდრატაციის, ნაწლავის პარალიზური გაუვალობის, ნაწლავის ობსტრუქციის, ჰიპოკალიემიის, მეტაბოლური აციდოზისა და თირკმლების უკმარისობის განვითარება.

ოქსალიპლატინით მკურნალობის დროს აღინიშნებოდა ნაწლავის იშემიის შემთხვევები, მათ შორის, ლეტალური გამოსავლით. ნაწლავის იშემიის განვითარების დროს პრეპარატის მიღებას წყვეტენ და იწყებენ საჭირო მკურნალობას (იხ. ნაწილი 4.8).

ჰემოტოლოგიური ტოქსიკურიბის განვითარებისას (ნეიტროფილების < 1,5 x 109/ლ ან თრომბოციტების < 50 x 109/ლ შემცირება) შემდგომი კურსი უნდა გადაიდოს სისხლის მაჩვენებლების მისაღებ დონემდე აღდგენის მომენტამდე. თერაპიის დაწყების და ყველა შემდგომი კურსების წინ უნდა ჩატარებულ იქნას სისხლის გაშლილი ანალიზი ლეიკოციტარული ფორმულის დაანგარიშებით.

ოქსალიპლატინის მიელოსუპრესიული ეფექტები შეიძლება შეჯამებულ იქნას სხვა ერთდროულად გამოყენებადი ქიმიოპრეპარატების ასეთ ეფექტებთან. მძიმე და მყარი მიელოსუპრესიის მქონე პაციენტებში ინფექციური გართულებების განვითარების რისკი მომატებულია. იმ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ოქსალიპლატინს, აღინიშნებოდა სეფსისი და სეპტიკური შოკი, მათ შორის ლეტალური გამოსავლით (იხ. ნაწილი 4.8.). ნებისმიერი აღნიშნული გართულების განვითარების შემთხვევაში ოქსალიპლატინი უნდა მოიხსნას.

პაციენტები ადეკვატურად უნდა იყვნენ ინფორმირებულნი ოქსალიპლატინისა და 5-ფტორურაცილის შეყვანის შემდეგ დიარეის, ღებინების, მუკოზიტის, სტომატიტისა და ნეიტროპენიის რისკის შესახებ, ასევე იმის თაობაზე, რომ მათი განვითარების შემთხვევაში დაუყოვნებლივ უნდა დაუკავშირდნენ მკურნალ ექიმს შესაბამისი თერაპიის ჩატარების მიზნით.

მუკოზიტის/სტომატიტის განვითარების შემთხვევაში (ნეიტროპენით ან მის გარეშე) თერაპიის შემდგომი კურსი უნდა გადაიდოს მუკოზიტის/სტომატიტის სიმძიმის არაუმეტეს 1 ხარისხის შესაბამის დონემდე უკუგანვითარებამდე და (ან) ნეიტროფილების ≥ 1,5 x 109/ლ მომატებამდე.

ოქსალიპლატინის 5-ფტორურაცილთან (აგრეთვე ფოლინის მჟავასთან ერთად ან მის გარეშე) კომბინირებისას, ტოქსიკურობის გამოვლინებების განვითარებისას აუცილებელია ხელმძღვანელობდეთ 5-ფტორურაცილის დოზის კორექციის ჩვეული პრინციპებით.

4 ხარისხის დიარეის, 3-4 ხარისხის ნეიტროპენიის (ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება < 1 x 109/ლ), ფებრილური ნეიტროპენიის (უცნობი წარმოშობის ცხელების კლინიკურად ან მიკრობიოლოგიურად დადასტურებელი ინფექციის არარსებობისას ნეიტროფილების აბსოლუტური რაოდენობით < 1.0 x 109/ლ, ტემპერატურის ერთჯერადი მომატებით > 38.3°C ან ტემპერატურის მდგრადი მომატებით > 38°C ერთ საათზე მეტი პერიოდის განმავლობაში) ან 3-4 ხარისხის თრომბოციტოპენიის (თრომბოციტების რაოდენობის შემცირება < 50 x 109/ლ), 5-ფტორურაცილის დოზის შესაძლო შემცირების აუცილებლობასთან ერთად, აუცილებელია, ასევე, ოქსალიპლატინის დოზის შემცირება 85 მგ-დან/მ2 65 მგ-მდე/მ2 (დაავადების მეტასტაზური ფაზის მკურნალაბის დროს) ან 75 მგ-მდე /მ2 (ადიუვანტური თერაპიის დროს).

დარღვევები ფილტვების მხრივ

სასუნთქი სისტემის მხრივ აუხსნელი სიმპტომების, კერძოდ არაპროდუქტიული ხველის, დისპნოეს, ხიხინის ან სხივური კვლევების მონაცემებით ფილტვებში ინფილტრატების განვითარებისას, აუცილებელია ოქსალიპლატინის მიღების შეწყვეტა სასუნთქი სისტემის სხვა კვლევების შედეგების მიღებამდე, რომლებიც საშუალებას იძლევა გამოირიცხოს ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება ან ფილტვის ფიბროზი (იხილეთ ნაწილი 4.8).

დარღვევები სისხლის სისტემის მხრივ

ჰემოლიზურ-ურემიული სინდრომი (ჰუს) არის სიცოცხლისთვის საშიში არასასურველი რეაქცია (მისი განვითარების სიხშირე უცნობია). აუცილებელია ოქსალიპლატინის მიღების შეწყვეტა მიკროანგიოპათიური ჰემოლიზური ანემიის ნებისმიერი ნიშნის გამოვლენისას, კერძოდ, ჰემოგლობინის კონცენტრაციის სწრაფი კლებისას თრომბოციტოპენიასთან, ბილირუბინის, კრეატინინისა და შარდოვანას კონცენტრაციის ან შრატის ლდჰ-ს აქტივობის მატებასთან ერთად. თირკმლის უკმარისობა თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ შეიძლება იყოს შეუქცევადი, რის გამოც შესაძლოა საჭირო გახდეს დიალიზის ჩატარება. ოქსალიპლატინით თერაპიის ფონზე დაფიქსირდა დისემინირებული ინტრავასკულური კოაგულაციის (დიკ-სინდრომის) შემთხვევები, მათ შორის ლეტალური გამოსავლით. დიკ-სინდრომის განვითარებისას ოქსალიპლატინი უქმდება და ინიშნება შესაბამისი მკურნალობა (იხილეთ ნაწილი 4.8). პაციენტებში ისეთი დარღვევებით, რომლებსაც შეუძლიათ დიკ-სინდრომის პროვოცირება, როგორიცაა ინფექციები, სეფსისი და ა.შ., საჭიროა სიფრთხილის გამოჩენა.

QT ინტერვალის გახანგრძლივება

QT ინტერვალის გახანგრძლივებამ შეიძლება გამოიწვიოს პარკუჭოვანი არითმიების განვითარების რისკის მომატება, "პირუეტის" ტიპის პოლიმორფული პარკუჭოვანი ტაქიკარდიის ჩათვლით, ლეტალური გამოსავლების ჩათვლით (იხ. ნაწილი 4.8). QT ინტერვალის ხანგრძლივობა რეგულარულად და გულმოდგინედ უნდა გაკონტროლდეს ოქსალიპლატინის შეყვანამდე და მას შემდეგ. საჭიროა სიფრთხილის ზომების მიღება ანამნეზში QT ინტერვალის გახანგრძლივების ან მისადმი მიდრეკილების მქონე პაციენტებში, იმ პაციენტებში, რომლებიც QT ინტერვალის გახანგრძლივების პოტენციალის მქონე სამკურნალო საშუალებებს ღებულობენ და ელექტროლიტური ბალანსის ისეთი დარღვევების მქონე პაციენტებში, როგორებიცაა ჰიპოკალიემია, ჰიპოკალციემია ან ჰიპომაგნიემია. QT ინტერვალის გახანგრძლივების შემთხვევაში ოქსალიპლატინის მიღებას წყვეტენ (იხ. ნაწილი 4.5 და 4.8).

რაბდომიოლიზი

იმ პაციენტებში, რომლებიც ოქსალიპლატინს ღებულობდნენ აღინიშნებოდა რაბდომიოლიზის შემთხვევები, მათ შორის, ლეტალური. კუნთებში ტკივილის ან მათი შეშუპების გაჩენისას სისუსტესთან, ცხელებასთან ან შარდის გამუქებასთან ერთად, ოქსალიპლატინის მიღებას წყვეტენ. თუ რაბდომიოლიზის განვითარება დადასტურებულია, საჭიროა შესაბამისი ზომების მიღება. საჭიროა სიფრთხილის ზომების მიღება ოქსალიპლატინის მიღების დროს იმ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, რომლებსაც რაბდომიოლიზის განვითარების პროვოცირება შეუძლია (იხ. ნაწილი 4.5 და 4.8).

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის წყლული/სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან და პერფორაცია

ოქსალიპლატინით მკურნალობამ შეიძლება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის წყლულის და ისეთი შესაძლო გართულებების განვითარება გამოიწვიოს, როგორებიცაა სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან და პერფორაცია, რომლებიც შესაძლოა ლეტალური იყოს. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის წყლულის განვითარების შემთხვევაში ოქსალიპლატინის მიღებას წყვეტენ და იღებენ შესაბამის ზომებს.

დარღვევები ღვიძლის მხრივ

ღვიძლის ფუნქციონალური ტესტების ნორმიდან გადახრის დროს ან პორტალური ჰიპერტენზიის განვითარების შემთხვევაში, რომლებიც არ არიან აშკარად დაკავშირებულნი ღვიძლის მეტასტაზურ დაზიანებასთან, საჭიროა ღვიძლის სისხლძარღვების წამლისმიერი დაზიანების გამორიცხვა, რომელიც ძალიან იშვიათია.

კონტრაცეფცია რეპროდუქციული ასაკის მამაკაცებსა და ქალებში

ოქსალიპლატინის შესაძლო გენოტოქსიკურობის გამო, როგორც ქალებში, ისე მამაკაცებში, მკურნალობის პერიოდში და მისი დასრულების შემდეგ დაუშვებელია ბავშვის ჩასახვა, რის გამოც აუცილებელია კონტრაცეფციის შესაბამისი ზომების მიღება. აქტიური ნივთიერების გამოყოფის ხანგრძლივი პერიოდის გამო (იხილეთ ნაწილი 5.2), სიფრთხილის ზომების სახით, რეპროდუქციული ასაკის ქალებს რეკომენდებულია კონტრაცეფციის გაგრძელება მკურნალობის დასრულებიდან 9 თვის განმავლობაში, ხოლო მამაკაცებს — მკურნალობის დასრულებიდან 6 თვის განმავლობაში (იხილეთ ნაწილი 4.6).

გამოყენება ორსულობის პერიოდში

ოქსალიპლატინის გამოყენება ორსულობის პერიოდში იხ. თავში 4.6.

ზეგავლენა ფერტილობაზე

პრეკლინიკურ კვლევებში ნაჩვენები იქნა ოქსალიპლატინის გენოტოქსიური პოტენციალის არსებობა. ამ მიზეზით, მამაკაცი პაციენტები უნდა იქნენ ინფორმირებულნი თერაპიის დაწყებამდე სპერმის კონსერვაციის შესაძლებლობის შესახებ, ვინაიდან ოქსალიპლატინმა შეიძლება მოახდინოს შეუქცევადი ნეგატიური გავლენა ფერტილობაზე. ოქსალიპლატინის ინტრაპერიტონეალური შეყვანისას (შეყვანის დაურეგისტრირებელი მეთოდი) შესაძლოა განვითარდეს პერიტონეალური სისხლდენა.

იმუნოსუპრესია/ინფექციებისადმი მომატებული მგრძნობელობა

ქიმიოთერაპიის შედეგად დაქვეითებული იმუნიტეტის მქონე პაციენტებისთვის ცოცხალი ან ცოცხალი დასუსტებული ვაქცინების შეყვანამ შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული ან ლეტალური ინფექციები. ოქსალიპლატინის მიმღებ პაციენტებში თავი უნდა აარიდოთ ცოცხალი ვაქცინებით აცრას. შესაძლებელია მოკლული (ინაქტივირებული) ვაქცინების შეყვანა; თუმცა, ასეთ ვაქცინებზე პასუხი შეიძლება შემცირებული იყოს.

ურთიერთქმედება სხვა წამლებთან

იმ პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს ოქსალიპლატინი ერთჯერადად, 85 მგ/მ² დოზით, უშუალოდ 5-ფტორურაცილის შეყვანამდე, სისხლის პლაზმაში უკანასკნელის კონცენტრაციის ცვლილება არ აღინიშნებოდა. in vitro ექსპერიმენტებში არ დაფიქსირებულა ოქსალიპლატინის მნიშვნელოვანი გამოთავისუფლება სისხლის პლაზმის ცილებთან კავშირებიდან შემდეგი პრეპარატების მიერ: ერითრომიცინი, სალიცილატები, გრანისეტრონი, პაკლიტაქსელი და ნატრიუმის ვალპროატი. სიფრთხილეა საჭირო ოქსალიპლატინის გამოყენებისას სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, რომლებსაც შეუძლიათ QT ინტერვალის გახანგრძლივება. ასეთ სამკურნალო საშუალებებთან კომბინაციის შემთხვევაში აუცილებელია QT ინტერვალის ხანგრძლივობის გულდასმით კონტროლი (იხილეთ ნაწილი 4.4). სიფრთხილეა საჭირო ოქსალიპლატინის ერთდროული გამოყენებისას სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, რომლებსაც შეუძლიათ რაბდომიოლიზის გამოწვევა (იხილეთ ნაწილი 4.4).

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ოქსალიპლატინს, თავი უნდა აარიდოთ ცოცხალი ან ცოცხალი დასუსტებული ვაქცინებით აცრას (იხილეთ ნაწილი 4.4).

ორსულობა და ძუძუთი კვება

კონტრაცეფცია რეპროდუქციული ასაკის მამაკაცებსა და ქალებში

ოქსალიპლატინის შესაძლო გენოტოქსიკურობის გამო, როგორც ქალებში, ისე მამაკაცებში, მკურნალობის დროს და მისი დასრულების შემდეგ აუცილებელია კონტრაცეფციის შესაბამისი ზომების მიღება.

აქტიური ნივთიერების გამოყოფის ხანგრძლივი პერიოდის გამო (იხილეთ ნაწილი 5.2), სიფრთხილის ზომების სახით, რეპროდუქციული ასაკის ქალებს რეკომენდებულია კონტრაცეფციის გაგრძელება მკურნალობის დასრულებიდან 9 თვის განმავლობაში, ხოლო მამაკაცებს — მკურნალობის დასრულებიდან 6 თვის განმავლობაში.

ორსულობა

დღემდე არ არსებობს მონაცემები ადამიანებში ორსულობის პერიოდში ოქსალიპლატინის გამოყენების უსაფრთხოების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში აღინიშნებოდა პრეპარატის რეპროდუქციული ტოქსიკურობა. ამიტომ, ოქსალიპლატინის გამოყენება ორსულობის პერიოდში, ასევე რეპროდუქციული ასაკის იმ ქალებში, რომლებიც არ იყენებენ კონტრაცეპტივებს, არ არის რეკომენდებული.

ორსულობის დროს ოქსალიპლატინის გამოყენების საკითხი უნდა განიხილებოდეს მხოლოდ ნაყოფისთვის რისკის ადეკვატური შეფასების შემდეგ და პაციენტის თანხმობით.

ძუძუთი კვება

პრეპარატის ექსკრექცია დედის რძეში შესწავლილი არ არის. ოქსიპლატინით მკურნალობის დროს ძუძუთი კვება უკუნაჩვენებია.

ფერტილობა

ოქსალიპლატინმა შეიძლება გამოიწვიოს უნაყოფობა (იხილეთ ნაწილი 4.4).

მკურნალობის დაწყებამდე მამაკაცებს უნდა ეცნობოთ სპერმის კონსერვაციის შესაძლებლობის შესახებ, ვინაიდან ოქსალიპლატინმა შეიძლება გამოიწვიოს უნაყოფობა, მათ შორის შეუქცევადი (იხილეთ ნაწილი 4.4).

ოქსალიპლატინით მკურნალობის შემდეგ, იმ პაციენტებს, რომლებიც გეგმავენ ორსულობას, რეკომენდებულია გენეტიკური კონსულტაციის გავლა.

გავლენა ავტომობილის მართვაზე

არ ჩატარებულა კვლევები სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე გავლენის შესახებ. თუმცა, ოქსალიპლატინი ზრდის თავბრუსხვევის, გულისრევის, ღებუნებისა და ნევროლოგიური დარღვევების რისკს, რომლებსაც შეუძლიათ სიარულზე და წონასწორობის დაჭერაზე ნეგატიური ზემოქმედება, რამაც, თავის მხრივ, შესაძლოა ნეგატიური ზემოქმედება მოახდინოს (მსუბუქი ან ზომიერი ხარისხით) სატრანსპორტო საშუალებების მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე.

მხედველობის დარღვევებმა, კერძოდ, მხედველობის ტრანზიტორულმა დაკარგვამ (შექცევადია თერაპიის დასრულების შემდეგ), ასევე შესაძლოა ნეგატიური ზემოქმედება მოახდინონ ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე.

გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოების პროფილის მიმოხილვა

ოქსალიპლატინის 5-ფტორურაცილთან და ფოლინის მჟავასთან (5-ფუ/ფმ) კომბინაციაში გამოყენებისას ყველაზე ხშირად აღინიშნებოდა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ არასასურველი რეაქციები (დიარეა, გულისრევა, ღებინება და მუკოზიტი), ჰემატოლოგიური (ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია) და ნევროლოგიური (მწვავე და ქვემწვავე პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია) დარღვევები.

მთლიანობაში, ეს არასასურველი რეაქციები უფრო ხშირად ფიქსირდებოდა და უფრო მძიმე იყო 5-ფუ/ფმ-ის ოქსალიპლატინთან კომბინაციაში გამოყენებისას, ვიდრე მის გარეშე.

გვერდითი მოვლენების ცხრილური მონაცემები

ქვემოთ მოცემულ ცხრილში მითითებული სიხშირე განსაზღვრულია დაავადების მეტასტაზურ ფაზაში და ადიუვანტური თერაპიის სახით ოქსალიპლატინის გამოყენებისას ჩატარებული კლინიკური კვლევების მონაცემებით (შესაბამისად 416 და 1108 პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ ოქსალიპლატინს 5-ფუ/ფმ-თან კომბინაციაში), ასევე პრეპარატის ბაზარზე გამოსვლის შემდეგ ფარმაკოზედამხედველობის დროს მიღებული მონაცემებით. წარმოქმნის სიხშირის მიხედვით, სამკურნალო პრეპარატზე არასასურველი რეაქციები კლასიფიცირდება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥ 1 10-დან); ხშირი (≥ 1 100-დან და < 1 10-დან); არახშირი (≥ 1 1000-დან და < 1 100-დან); იშვიათი (≥ 1 10 000-დან და < 1 1000-დან); ძალიან იშვიათი (< 1 10 000-დან); სიხშირე უცნობია (არსებული მონაცემებით სიხშირის დადგენა შეუძლებელია).

უფრო დეტალური ინფორმაცია წარმოდგენილია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში.

MedDRA კლასიფიკაცია

ძალიან ხშირი

ხშირი

არა ხშირი

იშვიათი

ძალიან იშვიათი

სიხშირე უცნობია

ინფექციები და ინვაზიები *

ინფექციები

რინიტი, ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები, ნეიტროპენიული სეფსისი +

სეფსისი+

დარღვევები სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ *

ანემია, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია, ლიმფოპენია

ფებრილური ნეიტროპენია

ჰემოლიზური ანემია***, იმუნოალერგიული თრომბოციტოპენია

აუტოიმუნური პანციტოპენია

დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ

ალერგია, ალერგიული რეაქციები ++

კვებისა და ნივთიერებათა ცვლის დარღვევა

ანორექსია, ჰიპერგლიკემია, ჰიპოკალიემია, ჰიპერნატრიემია

დეჰიდრატაცია, ჰიპოკალციემია

მეტაბოლური აციდოზი

ფსიქიკური დარღვევები

დეპრესია, უძილობა

მომატებული აგზნებადობა

დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ*

პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია, თავის ტკივილი, სენსორული დარღვევა, დისგევზია

თავბრუსხვევა, მოტორული ნევრიტი, მენინგიზმი

დიზართრია, უკანა შექცევადი ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომი **

დარღვევები მხედველობის ორგანოს მხრივ

კონიუქტივიტი, მხედველობის დარღვევა

მხედველობის სიმახვილის ტრანზიტორული დაქვეითება, მხედველობის ველების ცვლილებები, მხედველობის ნერვის ნევრიტი, მხედველობის ტრანზიტორული დაკარგვა (შექცევადი თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ)

დარღვევები სმენის ორგანოების და წონასწორობის მხრივ

ოტოტოქსიკურობა

სიყრუე

დარღვევები სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ

სისხლდენა, ალები, ღრმა ვენების თრომბოზი, ჰიპერტენზია

დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულმკერდისა და შუასაყრის ორგანოების მხრივ

დისპნოე, ხველა, სისხლდენა ცხვირიდან

ბოყინი, ფილტვის არტერიის თრომბოემბოლია

ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება (ზოგჯერ ფატალური) ფილტვის ფიბროზი **

დარღვევები საჭმლის მომნელებელი სისტემის მხრივ *

დიარეა, გულისრევა,

ღებინება, სტომატიტი/მუკოზიტი, მუცლის ტკივილი, ყაზბობა

დისპეპსია, გასტროეზოფაგეალური რეფლუქსი, სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, რექტალური სისხლდენა.

ნაწლავთა გაუვალობა, ნაწლავთა ობსტრუქცია

კოლიტი, მათ შორის Clostridium difficile-სთან ასოცირებული დიარეა, პანკრეატიტი.

დარღვევები ღვიძლისა და ნაღვლის გამომყოფი გზების მხრივ

ღვიძლის სინუსოიდალური ობსტრუქციის სინდრომი (იხ. ქვემოთ)

კეროვანი კვანძოვანი ჰიპერპლაზია

დარღვევების კანისა და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ

დარღვევები კანის მხრივ, ალოპეცია

კანის ექსფოლიაცია (კერძოდ, ხელის გულის-ტერფების სინდრომი), კანის ერიტემატოზული გამონაყარი, გამონაყარი, ჰიპერჰიდროზი, დარღვევები ფრჩხილების მხრივ.

ალერგიული ვასკულიტი

დარღვევები ძვალ-კუნთოვანი სისტემისა და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ

ზურგის ტკივილი

ართრალგია, ძვლების ტკივილები.

დარღვევები შარდგამომყოფი სისტემის მხრივ

ჰემატურია, დიზურია, მოშარდვის სიხშირის პათოლოგიური ცვლილებები

სისტემური გართულებები და დარღვევები შეყვანის ადგილას

სხეულის ტემპერატურის მომატება +++, რეაქციები შეყვანის ადგილას ++++, დაღლილობა, ასთენია, ტკივილი,

პაბორატორიულ-ინსტრმენტული გამოკვლევების შედეგების ცვლილებები

ტუტე ფოსფატაზის დონის მომატება, სისხლში ბილირუბინის კონცენტრაციის მატება, სისხლში ლაქტატდეჰიდროგენაზას (ლდჰ) დონის მომატება, ღვიძლის ფერმენტების დონეების მომატება, სხეულის მასის მატება (ადიუვანტური თერაპიის სახით გამოყენებისას)

კრეატინინის კონცენტრაციის მომატება, სხეულის მასის დაქვეითება (მეტასტაზურ სიმსივნეებთან დაკავშირებით გამოყენების დროს)

ტრავმები, ინტოქსიკაცია და პროცედურული გართულებები

დაცემა

დეტალური ინფორმაცია იხილეთ ქვემოთ
*იხილეთ ნაწილი 4.4
** მიკროანგიოპათიური ჰემოლიზური ანემია, ასოცირებული ჰემოლიზურ-ურემიულ სინდრომთან (ჰუს) ან კუმბს-დადებით ჰემოლიზურ ანემიასთან, იხილეთ ნაწილი 4.4)

+ ხშირად: ნეიტროპენიური სეფსისი, ფატალური შედეგების ჩათვლით.

++ ძალიან ხშირი: ლერგია / ალერგიული რეაქციები (აღინიშნებოდა უპირატესად ინფუზიის დროს, ზოგჯერ ლეტალური). ხშირი ალერგიული რეაქციები მოიცავს: კანზე გამონაყარს, განსაკუთრებით ჭინჭრის ციებას, კონიუნქტივიტს და რინიტს. ანაფილაქსიური და ანაფილაქტოიდური რეაქციების ხშირი გამოვლინებებია ბრონქოსპაზმი, ანგიონევროზული შეშუპება, ჰიპოტენზია, გულმკერდის არეში ტკივილის შეგრძნება და ანაფილაქსიური შოკი. ასევე ცნობილი იყო ოქსალიპლატინზე ჰიპერმგრძნობელობის დაგვიანებული რეაქციების შესახებ ინფუზიიდან რამდენიმე საათისა და დღის შემდეგაც კი.

+++ ძალიან ხშირი - სხეულის ტემპერატურის მომატება, კანკალი (ტრემორი), ინფექციით (ფებრილური ნეიტროპენიის ფონზე ან მის გარეშე) ან შესაძლოა იმუნოლოგიური მექანიზმით.

++++ რეაქციები შეყვანის ადგილას, მათ შორის ადგილობრივი ტკივილი, სიწითლე, შეშუპება და თრომბოზი. ექსტრავაზაციამ ასევე შეიძლება გამოიწვიოს ადგილობრივი ტკივილი და ანთება, რომელიც შეიძლება იყოს მძიმე და გამოიწვიოს გართულებები ქსოვილების ნეკროზის ჩათვლით, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც ოქსალიპლატინი შეჰყავთ პერიფერიულ ვენაში (იხ. ნაწილი 4.4).

ცალკეული გვერდით მოვლენების აღწერა

დარღვევები სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ

სიხშირე (%) სიმძიმის ხარისხის მიხედვით

ოქსალიპლატინი/5 FU/FA, 85 მგ/მ2 ყოველ 2 კვირაში

მეტასტაზების მკურნალობა

დამხმარე თერაპია

ყველა სტადია

მე-3 სტადია

მე-4 სტადია

ყველა სტადია

მე-3 სტადია

მე-4 სტადია

ანემია

2

3

<1

6
7
1

ნეიტროპენია

4

28

14

9
8
3

თრომბოციტოპენია

6

4

<1

4
5
2

ფებრილური ნეიტროპენია

0
6
4
7
7
0

იშვიათი (≥1/10000-დან <1/1000-მდე)

დისემინირებული ინტრავასკულური კოაგულაცია (დიკ-სინდრომი), მათ შორის ლეტალური გამოსავლით (იხილეთ ნაწილი 4.4).

პოსტრეგისტრაციული გამოყენება (სიხშირე უცნობია):

ჰემოლიზური ურემიული სინდრომი;

აუტოიმუნური პანციტოპენია;

პანციტოპენია;

მეორადი ლეიკემია.

ინფექციები და ინვაზიები

სიხშირე (%)

ოქსალიპლატინი და 5-FU/FA 85 მგ/მ2

ყოველ 2 კვირაში

ყველანა სტადიის მეტასტაზური კიბოს მკურნალობა

ყველანა სტადიის ადიუვანტური მკურნალობა

სეფსისი (სეფსისის და ნეიტროპენიური სეფსისის ჩათვლით)

5
7

პოსტრეგისტრაციული გამოყენება (სიხშირე უცნობია):

სეპტიური შოკი (ლეტალური შედეგების ჩათვლით).

დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ

სიხშირე (%) სიმძიმის ხარისხის მიხედვით

ოქსალიპლატინი და 5-FU/FA 85 მგ/მ2

ყოველ 2 კვირაში

მეტასტაზური კიბოს მკურნალობა

ადიუვანტური თერაპია

ნებისმიერი ხარისხის

მე-3 ხარისხი

მე-4 ხარისხი

ნებისმიერი ხარისხის

მე-3 ხარისხი

მე-4 ხარისხი

ალერგიული რეაქციები / ალერგია

9,1

1

<1

10,3

2,3

0,6

ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები

ნეიროტოქსიკურობა ოქსალიპლატინის დოზის შემზღუდველი გვერდითი მოვლენაა. ის ვლინდება სენსორული პერიფერიული ნეიროტოქსიკურობის სახით, რომელიც ვლინდება კიდურების დისესთეზიით და/ან პარესთეზიით, კუნთების კრუნჩხვასთან ან მის გარეშე და ხშირად გამოწვეულია სიცივის ზემოქმედებით. ეს სიმპტომები აღენიშნება პრეპარატის მიმღებ პაციენტთა 95%-ს. ამ სიმპტომების ხანგრძლივობა (რომელიც, როგორც წესი, ქრება კურსებს შორის ინტერვალებში) როგორც წესი, იზრდება თერაპიის კურსების რაოდენობასთან ერთად.

ტკივილის და (ან) ფუნქციური დარღვევების გაჩენა არის პრეპარატის დოზის კორექციის ან თუნდაც მისი შეწყვეტის ჩვენება, მოცემული სიმპტომატიკის ხანგრძლივობის მიხედვით (იხილეთ ნაწილი 4.4). ასეთი ფუნქციური დარღვევებია ზუსტი მოძრაობების შესრულების გაძნელება, შესაძლოა სენსორული ფუნქციის დარღვევის გამო. პაციენტის მიერ მიღებული პრეპარატის ჯამური დოზის 850 მგ/მ² (10 კურსი) შემთხვევაში ამ სიმპტომების პერსისტირების რისკი შეადგენს დაახლოებით 10%-ს და იზრდება 20%-მდე 1020 მგ/მ² (12 კურსი) ჯამური დოზის დროს.

შემთხვევათა უმრავლესობაში ნევროლოგიური სიმპტომატიკა მცირდება ან სრულად ქრება თერაპიის დასრულების შემდეგ. კერძოდ, ადიუვანტური თერაპიის დასრულებიდან 6 თვის შემდეგ, პაციენტების 87%-ს აღნიშნული სიმპტომები არ აღენიშნებოდა ან ისინი მსუბუქი ხარისხის იყო. თუმცა, პაციენტების დაახლოებით 3%-ში, 3-წლიანი დაკვირვების პერიოდის გასვლის შემდეგ, აღინიშნებოდა საშუალო სიმძიმის ლოკალიზებული პარესთეზიის (2,3%) ან ფუნქციური დარღვევების მქონე პარესთეზიის (0,5%) პერსისტირება.

ასევე აღწერილია მწვავე ნეიროსენსორული დარღვევების შემთხვევები (იხ. ნაწილი 5.3).

ისინი იწყება პრეპარატის მიღებიდან რამდენიმე საათში და ხშირად ასოცირდება სიცივის ზემოქმედებასთან. ისინი, როგორც წესი, ვლინდება გარდამავალი პარესთეზიის,

დიზესთეზიის და ჰიპესთეზიის, ან მწვავე ფარინგეალური და/ან ხორხის დისესთეზიის სახით.

მწვავე ფარინგეალური და/ან ხორხის დისესთეზიის სინდრომი აღინიშნება პაციენტების 1.2%-ში და ხასიათდება დისფაგიის ან დისპნოეს/დახრჩობის სუბიექტური შეგრძნებით

რესპირატორული დისტრესის ობიექტური ნიშნების (მაგ., ციანოზი ან ჰიპოქსია) ან ლარინგოსპაზმის ან ბრონქოსპაზმის შეგრძნების გარეშე (სტრიდორის და ხიხინის არარსებობის შემთხვევაში). მიუხედავად იმისა, რომ ასეთ შემთხვევებში გამოიყენება ანტიჰისტამინური და ბრონქოდილატატორები, ეს სიმპტომები სწრაფად ქრება თერაპიის გარეშეც კი. ინფუზიის ხანგრძლივობის გაზრდა ამცირებს ამ სინდრომის შემთხვევებს (იხ. ნაწილი 4.4). შესაძლოა სხვა სიმპტომებიც გამოვლინდეს, მათ შორის საღეჭი კუნთების სპაზმი, კუნთების სპაზმები, კუნთების უნებლიე შეკუმშვა, კუნთების კანკალი, მიოკლონუსი, კოორდინაციის დარღვევა, სიარულის დარღვევა, ატაქსია, წონასწორობის დარღვევა, ყელში ან გულმკერდში შებოჭილობის შეგრძნება, ზეწოლის, დისკომფორტის და ტკივილის შეგრძნება. გარდა ამისა, ქალას ნერვების დისფუნქცია შეიძლება დაკავშირებული იყოს ზემოთ აღნიშნული გამოვლინებების განვითარებასთან ან შეიძლება დამოუკიდებლად განვითარდეს, რაც იწვევს ისეთ სიმპტომებს, როგორიცაა ფტოზი, დიპლოპია, აფონია, დისფონია, ხმის ჩახლეჩა, ზოგჯერ აღწერილია, როგორც სახმო იოგების დამბლა, ენის მგრძნობელობის პათოლოგიური ცვლილებები ან დიზართრია, ზოგჯერ აღწერილია, როგორც აფაზია, სამწვერა ნერვის ნევრალგია, სახის ტკივილი, თვალის ტკივილი, მხედველობის სიმახვილის დაქვეითება და მხედველობის ველის ცვლილებები.

ასევე ოქსალიპლატინით თერაპიის ფონზე აღწერილია სხვა ნევროლოგიური სიმპტომებიც, კერძოდ დიზართრია, ღრმა მყესოვანი რეფლექსების დაკარგვა და ლერმიტის სიმპტომი. ასევე რეგისტრირებულია მხედველობის ნერვის ნევრიტის ცალკეული შემთხვევები.

პოსტრეგისტრაციული გამოყენება (სიხშირე უცნობია):

კრუნჩხვები;

იშემიური ან ჰემორაგიული ცერებროვასკულური დარღვევები.

დარღვევები გულის მხრივ

პოსტრეგისტრაციული გამოყენება (სიხშირე უცნობია):

QT ინტერვალის გახანგრძლივებამ შეიძლება გამოიწვიოს პარკუჭოვანი არითმიები, მათ შორის პოლიმორფული პარკუჭოვანი ტაქიკარდია ტიპის „პირუეტი“ (torsade de pointes), ლეტალური გამოსავლის ჩათვლით (იხილეთ ნაწილი 4.4). მწვავე კორონარული სინდრომი (მათ შორის მიოკარდიუმის ინფარქტი, კორონარული არტერიოსპაზმი და სტენოკარდია იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ოქსალიპლატინს 5-ფუ-სა და ბევაციზუმაბთან კომბინაციაში).

სასუნთქი სისტემის, გულმკერდისა და შუასაყრის ორგანოების მხრივ დარღვევები

პოსტრეგისტრაციული გამოყენება (სიხშირე უცნობია):

ლარინგოსპაზმი;

პნევმონია და ბრონქოპნევმონია, ლეტალური შემთხვევების ჩათვლით.

დარღვევები საჭმლის მომნელებელი სისტემის მხრივ

სიხშირე (%) სიმძიმის ხარისხის მიხედვით

ოქსალიპლატინი/5 FU/FA, 85 მგ/მ2 ყოველ 2 კვირაში

მეტასტაზების მკურნალობა

დამხმარე თერაპია

ყველა სტადია

მე-3 სტადია

მე-4 სტადია

ყველა სტადია

მე-3 სტადია

მე-4 სტადია

გულისრევა

9

8

<1

7
8
3

დიარეა

8

9

2

3
3
5

ღებინება

0

6

1

2
3
5

მუკოზიტი/სტომატიტი

9

4

<1

1
8
1

ნაჩვენებია პროფილაქტიკა და/ან ტერაპია ძლიერი ღებინების საწინააღმდეგო საშუალებებით.

დეჰიდრატაცია, პარალიზური გაუვალობა, ნაწლავის გაუვალობა, ჰიპოკალიემია, მეტაბოლური აციდოზი და თირკმლის უკმარისობა შეიძლება გამოწვეული იყოს მძიმე დიარეით/ღებინების გამო, განსაკუთრებით ოქსალიპლატინის 5-ფტორურაცილთან (5-FU) კომბინირებისას (იხ. ნაწილი 4.4).

პოსტრეგისტრაციული გამოყენება (სიხშირე უცნობია):

ნაწლავის იშემია, ფატალური შედეგების ჩათვლით (იხ. ნაწილი 4.4).

კუჭ-ნაწლავის წყლული და პერფორაცია, რომელიც შეიძლება იყოს ფატალური (იხ. ნაწილი 4.4).

ეზოფაგიტი.

ღვიძლისა და სანაღვლე გზების მხრივ დარღვევები

ძალიან იშვიათი (< 1/10 000): ღვიძლის სინუსოიდური ობსტრუქციის სინდრომი, ცნობილი ასევე, როგორც ღვიძლის ვენოოკლუზიური დაავადება, ან პათოლოგიური გამოვლინებები, რომლებიც დაკავშირებულია ღვიძლის ფუნქციის ამ დარღვევასთან, მათ შორის ღვიძლის პელიოზი, კვანძოვანი რეგენერაციული ჰიპერპლაზია და პერისინუსოიდური ფიბროზი. კლინიკური გამოვლინებები შესაძლოა იყოს პორტალური ჰიპერტენზია და (ან) ტრანსამინაზების აქტივობის მომატება.

ძვალ-კუნთოვანი სისტემისა და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ დარღვევები

პოსტრეგისტრაციული გამოყენება (სიხშირე უცნობია):

რაბდომიოლიზი, მათ შორის ლეტალური გამოსავლით (იხილეთ ნაწილი 4.4).

დარღვევები თირკმლის და შარდგამომყოფი გზების მხრივ

ძალიან იშვიათი (1/10,000): მწვავე მილაკოვანი ნეკროზი, მწვავე ინტერსტიციული ნეფრიტი და თირკმლის მწვავე უკმარისობა.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები

პოსტმარკეტინგული გამოყენება (სიხშირე უცნობია):

ალერგიული ვასკულიტი.

არასასურველი რეაქციების შესახებ შეტყობინება

მნიშვნელოვანია პრეპარატის რეგისტრაციის შემდეგ საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ შეტყობინება სამკურნალო საშუალების „სარგებელი-რისკის “თანაფარდობის უწყვეტი მონიტორინგის უზრუნველყოფის მიზნით. სამედიცინო მუშაკებს რეკომენდებულია სამკურნალო საშუალებაზე ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციის შესახებ შეტყობინება არასასურველი რეაქციებისა და სამკურნალო საშუალებების არაეფექტურობის შესახებ შეტყობინების ეროვნული სისტემების მეშვეობით.

ჭარბი დოზა

სიმპტომები

ოქსალიპლატინის ანტიდოტი უცნობია. ჭარბი დოზირების შემთხვევაში მოსალოდნელია პრეპარატის არასასურველი ეფექტების გაძლიერება.

მკურნალობა

აუცილებელია ჰემატოლოგიური მაჩვენებლების კონტროლი და სიმპტომური თერაპიის დაწყება.

ფარმაკოლოგიური თვისებები

სიმსივნის საწინააღმდეგო სხვა საშუალებები, პლატინის ნაერთები

ათქ კოდი: L01CXA03

მოქმედების მექანიზმი

ოქსალიპლატინი წარმოადგენს სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებას, რომელიც მიეკუთვნება პლატინის პრეპარატების ახალ კლასს, რომლებშიც ამ ლითონის იონი წარმოქმნის კომპლექსს 1,2-დიამინოციკლოჰექსანთან (DACH) და ოქსალატურ ჯგუფთან. ოქსალიპლატინს გააჩნია მხოლოდ ერთი ენანტიომერი ცის-[ოქსალატო(ტრანს-l-1,2-DACH )პლატინა].

ოქსალიპლატინმა in vitro ექსპერიმენტებში აჩვენა ციტოტოქსიურობის ფართო სპექტრი, ხოლო in vivo - სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა სხვადასხვა სიმსივნის მოდელებში, მათ შორის ადამიანის კოლორექტალური კიბოს დროს. ოქსალიპლატინმა ასევე აჩვენა აქტივობა in vitro და in vivo ცისპლატინის მიმართ რეზისტენტული სხვადასხვა სიმსივნის მოდელებში.

ოქსალიპლატინის 5-ფტორურაცილთან (5-ფუ) კომბინირებისას in vitro და in vivo შეინიშნებოდა სინერგიული ციტოტოქსიური აქტივობა. პრეპარატის მოქმედების მექანიზმის კვლევებმა, თუმცა არ მისცეს მისი ზუსტი გარკვევის საშუალება, აჩვენა, რომ ოქსალიპლატინის ჰიდრატაციის პროდუქტები, რომლებიც წარმოიქმნება მისი ბიოტრანსფორმაციის პროცესში, ურთიერთქმედებენ დნმ-თან, რაც იწვევს მოლეკულის ერთი ან ორივე ჯაჭვის ფუძეებს შორის ჯვარედინი ბმების წარმოქმნას, ეს კი, თავის მხრივ, განაპირობებს დნმ-ის სინთეზის დარღვევას, ციტოტოქსიურობასა და პრეპარატის სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტს.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს მქონე პაციენტებში ოქსალიპლატინის (85 მგ/მ² დოზით, 2 კვირაში ერთხელ) ეფექტურობა 5-ფტორურაცილთან/ფოლინის მჟავასთან (5-ფუ/ფმ) კომბინაციაში დადასტურდა სამ კლინიკურ კვლევაში:

პირველი ხაზის თერაპიის კვლევა — შედარებითი რანდომიზებული III ფაზის კვლევა ორი ჯგუფით (EFC2962), რომლის ფარგლებშიც 420 პაციენტი იღებდა 5-ფუ/ფმ-ს (LV5 FU2, 210 პაციენტი) ან აღნიშნულ რეჟიმს ოქსალიპლატინთან და 5-ფუ/ფმ-თან კომბინაციაში (FOLFOX4, 210 პაციენტი).

პაციენტებში, რომლებმაც ადრე მიიღეს თერაპიის სხვადასხვა რეჟიმი, შედარებით რანდომიზებულ III ფაზის კვლევაში სამი ჯგუფით (EFC4584), რომლის ფარგლებშიც 821 პაციენტი, ირინოტეკანის (CPT-11) და 5-ფუ/ფმ-ის მიმართ რეფრაქტერული, იღებდა 5-ფტორურაცილს (5-ფუ)/ფმ-ს (LV5FU2, 275 პაციენტი), ოქსალიპლატინს მონოთერაპიის სახით (275 პაციენტი) ან ოქსალიპლატინისა და 5-ფუ/ფმ-ის კომბინაციას (FOLFOX4, 271 პაციენტი).

უკონტროლო II ფაზის კვლევაში (EFC2964), რომელშიც ჩართული იყვნენ მხოლოდ 5-ფუ/ფმ-ით თერაპიაზე არარეაგირებადი პაციენტები, რომლებიც იღებდნენ ოქსალიპლატინს 5-ფუ/ფმ-თან კომბინაციაში (FOLFOX4, 57 პაციენტი).

ორ რანდომიზებულ კლინიკურ კვლევაში [EFC2962 (პირველი ხაზის თერაპია) და EFC4584 (პაციენტებში, რომლებმაც მანამდე მიიღეს თერაპიის სხვადასხვა რეჟიმი)] აღინიშნებოდა პასუხის სიხშირის სარწმუნო მომატება და დაავადების პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) / დროის პროგრესირებამდე (TTP) ხანგრძლივობის ზრდა, მხოლოდ 5-ფუ/ფმ კომბინაციის გამოყენებასთან შედარებით. EFC4584 კვლევაში, რომელშიც ჩართულნი იყვნენ პაციენტები, რომლებმაც მანამდე მიიღეს სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპია და არ უპასუხეს მას, ოქსალიპლატინზე დაფუძნებული კომბინირებული თერაპიისა და 5-ფუ/ფმ კომბინაციით თერაპიის ჯგუფებს შორის საერთო გადარჩენის (OS) მედიანის სხვაობა სტატისტიკურად მნიშვნელოვან მაჩვენებელს არ მიუღწევია.

რეაგირების სიჩქარე FOLFOX4-ის მიხედვით LV5FU2-თან შედარებით

რეაგირების მაჩვენებელი (%) (95% CI) დამოუკიდებელი რადიოლოგიური მიმოხილვა ITT ანალიზით

LV5FU2

FOLFOX4

ოქსალიპლატინის მონოთერაპია

პირველი რიგის თერაპია

EFC2962

პასუხის შეფასება ყოველ 8 კვირაში

22

(16-27)

49

(42-56)

არ გამოიყენება

P = 0.0001

პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ სხვადასხვა მკურნალობის რეჟიმს

EFC4584

(რეზისტენტული CPT-11 + 5-FU/ფოლინის მჟავას მიმართ)

პასუხის შეფასება ყოველ 6 კვირაში

7

(0.00-2.7)

1

(7.6-15.5)

1

(0.2-3.2)

P < 0.0001

პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ სხვადასხვა მკურნალობის რეჟიმს

EFC2964

(რეზისტენტული 5-FU/ფოლინის მჟავას მიმართ)

პასუხის შეფასება ყოველ 12 კვირაში

არ გამოიყენება

23

(13-36)

არ გამოიყენება

დაავადების პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა (PFS) / პროგრესირებამდე დროის მედიანა (TTP) FOLFOX4 და LV5FU2 თერაპიის ფონზე.

PFS/TTP-ის მედიანა, თვეები (95% ნდობის ინტერვალი). სხივური გამოსახულებების დამოუკიდებელი ანალიზის მონაცემების მიხედვით, ITT პოპულაცია

LV5FU2

FOLFOX4

ოქსალიპლატინის მონოთერაპია

პირველი ხაზის თერაპია

EFC2962 (PFS)

0

(5.5-6.5)

2

(7.2-8.8)

არ გამოიყენება

P = 0,0003 (ლოგრანგული კრიტერიუმი)

პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ სხვადასხვა მკურნალობის რეჟიმს

EFC4584 (TTP) (რეზისტენტული CPT-11 + 5-FU/FA მიმართ)

6

(1.8-2.9)

3

(4.7-6.1)

1

(1.6-2.7)

P < 0,0001 (ლოგრანგული კრიტერიუმი)

პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ სხვადასხვა მკურნალობის რეჟიმს

EFC2964 (რეზისტენტული 5-FU/ფოლინის მჟავას მიმართ)

არ გამოიყენება

1

(3.1-5.7)

არ გამოიყენება

საერთო გადარჩენის (OS) მედიანა FOLFOX4 და LV5FU2 თერაპიის ფონზე

საერთო გადარჩენის (OS) მედიანა, თვეები (95% ნდობის ინტერვალი) ITT პოპულაცია

LV5FU2

FOLFOX4

ოქსალიპლატინის მონოთერაპია

პირველი ხაზის თერაპია

EFC2962

7

(13.0-18.2)

2

(14.7-18.2)

არ გამოიყენება

P = 0,12 (ლოგრანგული კრიტერიუმი)

პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ სხვადასხვა მკურნალობის რეჟიმს

EFC4584

(რეზისტენტული CPT-11 + 5-FU/ფოლინის მჟავას მიმართ)

8

(7.3-9.3)

9

(9.1-10.5)

1

(7.2-8.7)

P = 0,09 (ლოგრანგული კრიტერიუმი)

პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ სხვადასხვა მკურნალობის რეჟიმს

EFC2964 (რეზისტენტული 5-FU/ფოლინის მჟავას მიმართ)

არ გამოიყენება

8

(9.3-12.8)

არ გამოიყენება

პაციენტების უმრავლესობაში, რომლებმაც მანამდე მიიღეს თერაპიის სხვადასხვა რეჟიმი (EFC 4584) და რომლებსაც საწყისი შეფასების მომენტში ჰქონდათ კლინიკური სიმპტომატიკა, ოქსალიპლატინის/5-ფუ/ფმ კომბინაციით თერაპიის ფონზე აღინიშნებოდა დაავადების გამოვლინებების სარწმუნო შემცირება, მხოლოდ 5-ფუ/ფმ კომბინაციის მიმღებებთან შედარებით (27,7% 14,6%-ის წინააღმდეგ; p<0,0033). პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე არ მიუღიათ სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპიის სხვადასხვა რეჟიმი (EFC 2962), ცხოვრების ხარისხის პარამეტრების ანალიზისას მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება არ აღნიშნულა. თუმცა, ცხოვრების ხარისხის ინდექსები ზოგადი თვითშეგრძნებისა და ტკივილის პარამეტრების მიხედვით, მთლიანობაში, უკეთესი იყო საკონტროლო ჯგუფში, ხოლო ოქსალიპლატინის ჯგუფში აღინიშნებოდა გულისრევისა და ღებინების გამოხატულების უფრო არახელსაყრელი ინდექსები.

ადიუვანტური თერაპიის სახით გამოყენებისას, MOSAIC III ფაზის შედარებითი კვლევის (EFC3313) ფარგლებში, რომელშიც რანდომიზებული იყო 2246 პაციენტი (899 — დიუკის მიხედვით II/B2 სტადია და 1347 — დიუკის მიხედვით III/C სტადია) მსხვილი ნაწლავის პირველადი სიმსივნის რადიკალური მოცილების შემდეგ, ტარდებოდა თერაპია მხოლოდ 5-ფუ/ფმ კომბინაციით (LV5-FU2, 1123 პაციენტი; B2/C = 448/675) ან ოქსალიპლატინის, 5-ფუ/ფმ კომბინაციით (FOLFOX4, 1123 პაციენტი; B2/C = 451/672).

კვლევა EFC 3313: დაავადების ნიშნების გარეშე 3-წლიანი გადარჩენა (ITT ანალიზი)* საერთო პოპულაციისთვის

სამკურნალო ჯგუფი

LV5-FU2

FOLFOX4

3-წლიანი გადარჩენის პროცენტი დაავადების ნიშნების გარეშე (95% CI)

3 (70.6-75.9)
7 (76.2-81.1)

რისკის თანაფარდობა (95% CI)

76 (0.64-0.89)

P (სტრატიფიცირებული ლოგარითმული რანგული კრიტერიუმი)

P = 0.0008

დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა — 44,2 თვე (ყველა პაციენტზე დაკვირვება მიმდინარეობდა სულ მცირე 3 წლის განმავლობაში).

კვლევაში ნაჩვენები იქნა დაავადების ნიშნების გარეშე 3-წლიანი გადარჩენის საერთო სარწმუნო გახანგრძლივება ოქსალიპლატინის, 5-ფუ/ფმ (FOLFOX4) კომბინაციის ჯგუფში, მხოლოდ 5-ფუ/ფმ (LV5-FU2) კომბინაციასთან შედარებით.

EFC კვლევა 3313, 3-წლიანი გადარჩენა დაავადების სიმპტომბის გარეშე (ITT პოპულაცია) * დაავადების სტადიის მიხედვით

დაავადების სტადია

II სტადია

(დუკის მიხედვით B2)

III სტადია

(დუკის მიხედვით C)

მკურნალობის ჯგუფი

LV5-FU2

FOLFOX4

LV5-FU2

FOLFOX4

3-წლიანი გადარჩენა დაავადების სიმპტომბის გარეშე, % (95% ДИ)

3

(80.9-87.7)

4

(84.3-90.5)

8

(62.2-69.5)

8

(69.4-76.2)

რისკების თანაფარდობა (95% ДИ)

79

(0.57-1.09)

75

(0.62-0.90)

P (სტრატიფიცირებული

ლოგარითმული

რანგის კრიტერიუმი)

P=0.151

P=0.002

დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა — 44,2 თვე (ყველა პაციენტზე დაკვირვება მიმდინარეობდა სულ მცირე 3 წლის განმავლობაში).

საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი (ITT ანალიზი):

დაავადების ნიშნების გარეშე 3-წლიანი გადარჩენის (MOSAIC კვლევის ძირითადი საბოლოო წერტილი) ანალიზის ჩატარების მომენტისთვის, პაციენტების 85,1% ცოცხალი იყო FOLFOX4 რეჟიმის ჯგუფში, 83,8%-ის წინააღმდეგ — LV5-FU2 რეჟიმის ჯგუფში. ეს შეესაბამება საერთო ლეტალობის რისკის 10%-იან შემცირებას FOLFOX4 რეჟიმის სასარგებლოდ, რომელმაც მიაღწია სტატისტიკურ მნიშვნელოვნებას (რისკის თანაფარდობა = 0,90). ანალოგიური მნიშვნელობები შეადგენდა: 92,2% 92,4%-ის წინააღმდეგ — II სტადიისთვის (დიუკის მიხედვით B2) (რისკის თანაფარდობა = 1,01) და 80,4% 78,1%-ის წინააღმდეგ — III სტადიისთვის (დიუკის მიხედვით C) (რისკის თანაფარდობა = 0,87) FOLFOX4 და LV5-FU2 რეჟიმებისთვის, შესაბამისად.

ბავშვები და მოზარდები

ოქსალიპლატინის მონოთერაპიის სახით გამოყენება ასევე შეფასდა ბავშვებში ორი I ფაზის (69 პაციენტი) და ორი II ფაზის (166 პაციენტი) კვლევის ფარგლებში. მათში სულ ჩართული იყო 235 ბავშვი და მოზარდი (7 თვიდან 22 წლამდე), რომლებსაც ჰქონდათ სოლიდური სიმსივნეები. ბავშვებში ოქსალიპლატინის მონოთერაპიის სახით გამოყენების ეფექტურობა დადგენილი არ არის. ორივე II ფაზის კვლევაში პაციენტების ჩართვა შეწყდა მკურნალობაზე პასუხის არარსებობის გამო.

ფარმაკოკინეტიკა

შეწოვა და განაწილება

ცალკეული აქტიური კომპონენტების ფარმაკოკინეტიკა არ შეფასებულა. ქვემოთ წარმოდგენილია ულტრაფილტრაციული პლატინის ფარმაკოკინეტიკის პარამეტრები, რომელიც შეესაბამება პლატინის ყველა დაუკავშირებელი (აქტიური და არააქტიური) ნაერთის ნარევს, ოქსალიპლატინის 2-საათიანი ინფუზიის შემდეგ 130 მგ/მ² დოზით, რომელიც ტარდებოდა 3 კვირაში ერთხელ (1–5 კურსის რაოდენობით) და 85 მგ/მ² დოზით, რომელიც ტარდებოდა 2 კვირაში ერთხელ (1–3 კურსის რაოდენობით).

პლატინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების შეჯამება ულტრაფილტრატში ოქსალიპლატინის მრავალჯერადი დოზის მიღების შემდეგ 85 მგ/მ2 ყოველ 2 კვირაში ან 130 მგ/მ2 ყოველ 3 კვირაში

დოზა

Cmax (μg/ml)

AUC0-48 (μg.h/ml)

AUC (μg.h/ml)

t 1/2α (h)

t 1/2β (h)

t 1/2γ (h)

Vss (l)

Cl (l/h)

85 მგ/მ2

საშუალო სტანდარტული გადახრა

814
193
19
647
68
40
43
35
8
74

391

406

440

199

4
35

130 მგ/მ2

საშუალო სტანდარტული გადახრა

21
10
20
40
9
60
28
06
3
90

273

0

582

261

1
07

AUC0-48 და Cmax-ის საშუალო მნიშვნელობები განისაზღვრა თერაპიის მე-3 კურსის (85 მგ/მ²) ან მე-5 კურსის (130 მგ/მ²) დროს.

AUC, Vss და CLR0-48-ის საშუალო მნიშვნელობები განისაზღვრა თერაპიის 1-ლი კურსის დროს. Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss და CL მნიშვნელობები განისაზღვრა არაკომპარტმენტული ანალიზის ფარგლებში.

t1/2α, t1/2β, t1/2γ მნიშვნელობები განისაზღვრა კომპარტმენტული ანალიზის ფარგლებში (გაერთიანებული მონაცემები 1-3 კურსებისთვის).

2-საათიანი ინფუზიის ბოლოს პლატინის შეყვანილი დოზის 15% აღმოჩენილ იქნა სისტემურ სისხლმიმოქცევაში, დანარჩენი 85% სწრაფად გადანაწილდა ქსოვილებში ან გამოიყო შარდით. ერითროციტებთან და სისხლის პლაზმის ცილებთან შეუქცევადი დაკავშირება განაპირობებს პრეპარატის ნახევარგამოყოფის პერიოდის მნიშვნელობების სიახლოვეს ამ გარემოდან ერითროციტების სიცოცხლის ხანგრძლივობასთან და შრატის ალბუმინის ჩანაცვლებასთან. ამ ორ კვლევაში (85 მგ/მ² 2 კვირაში ერთხელ ან 130 მგ/მ² 3 კვირაში ერთხელ შეყვანით) ასევე შეფასდა სისხლიდან და სისხლის უჯრედებიდან ნახევარგამოყოფის საშუალო ტერმინალური პერიოდები, რომლებიც შეადგენდა შესაბამისად 771 სთ-ს და 589–1296 სთ-ს. პლატინის კუმულირება პლაზმის ულტრაფილტრატში პრეპარატის 85 მგ/მ² დოზით 2 კვირაში ერთხელ და 130 მგ/მ² დოზით 3 კვირაში ერთხელ შეყვანისას არ აღინიშნებოდა, ხოლო ფარმაკოკინეტიკის წონასწორული მდგომარეობა ამ გარემოში მიიღწეოდა თერაპიის 1 კურსის განმავლობაში. ფარმაკოკინეტიკის პარამეტრების შიდა- და მეჟინდივიდუალური ვარიაბელობა იყო დაბალი.

მეტაბოლიზმი

ინ ვიტრო ბიოტრანსფორმაცია მიჩნეულია არაფერმენტული დეგრადაციის შედეგად და არ არსებობს ციტოქრომ P450 შუამავლობით დიამინოციკლოჰექსანის (DACH) რგოლის მეტაბოლიზმის მტკიცებულება.

ოქსალიპლატინი განიცდის ფართო ბიოტრანსფორმაციას პაციენტებში და ორსაათიანი ინფუზიის ბოლოს პლაზმის ულტრაფილტრატში არ არის ნაპოვნი უცვლელი აქტიური ნივთიერება. ციტოტოქსიური ბიოტრანსფორმაციის რამდენიმე პროდუქტი, მათ შორის მონოქლორო-, დიქლორო- და დიაკვო-DACH პლატინის სახეობები, იდენტიფიცირებულია სისტემურ ცირკულაციაში, უამრავ არააქტიურ კონიუგატთან ერთად მოგვიანებით.

გამოყოფა

პლატინა უპირატესად გამოიყოფა შარდით (ძირითადი ელიმინაცია ხდება შეყვანიდან 48 საათის განმავლობაში). მე-5 დღისთვის პრეპარატის საერთო შეყვანილი დოზის დაახლოებით 54% აღმოჩენილი იქნა შარდში, ხოლო < 3% — განავალში.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას შეინიშნებოდა კლირენსის მნიშვნელოვანი შემცირება 17,6 ± 2,18 ლ/სთ-დან 9,95 ± 1,91 ლ/სთ-მდე, განაწილების მოცულობის სტატისტიკურად სარწმუნო შემცირებით 330 ± 40,9-დან 241 ± 36,1 ლ-მდე.

პაციენტთა განსაკუთრებული კატეგორია

თირკმლის უკმარისობა

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის გავლენა ოქსალიპლატინის განაწილებაზე შეფასდა თირკმლის ნორმალური და სხვადასხვა ხარისხის ფუნქციის მქონე პაციენტებში. ოქსალიპლატინი შეიყვანეს 85 მგ/მ2 დოზით საკონტროლო ჯგუფში, რომელსაც ჰქონდა თირკმლის ნორმალური ფუნქცია (CLcr > 80 მლ/წთ, n = 12), და პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი (CLcr = 50-80 მლ/წთ, n = 13) და საშუალო (CLcr = 30-49 მლ/წთ, n = 11) უკმარისობით, ხოლო პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით (CLcr < 30 მლ/წთ, n = 5) 65 მგ/მ2 დოზით. თერაპიის საშუალო ხანგრძლივობა იყო შესაბამისად 9, 4, 6 და 3 კურსი. თერაპიის პირველი კურსის დროს ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების შედეგები მიღებული იქნა შესაბამისად 11, 13, 10 და 4 პაციენტში.

თირკმლის ფუნქციის გაუარესებისას, განსაკუთრებით თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტების მცირე ჯგუფში, დაფიქსირდა პლაზმური პლატინის ულტრაფილტრატის (PUF) AUC-ის და AUC/დოზის თანაფარდობის ზრდა, ასევე საერთო და თირკმლის CL-ის და Vss-ის შემცირება: პარამეტრების გამოთვლილი საშუალო მნიშვნელობების წერტილოვანი შეფასებები (90% CI) იყო შესაბამისად 1.36 (1.08; 1.71), 2.34 (1.82; 3.01) და 4.81 (3.49; 6.64) AUC/დოზისთვის პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე უკმარისობით, ნორმალური თირკმლის ფუნქციის შედარებით.

ოქსალიპლატინის ელიმინაცია მნიშვნელოვნად კორელირებდა კრეატინინის კლირენსთან.

პლატინის PUF-ის საერთო CL მნიშვნელობები იყო შესაბამისად 0.74 (0.59; 0.92); 0.43 (0.33; 0.55) და 0.21 (0.15; 0.29), ხოლო Vss იყო შესაბამისად 0.52 (0.41; 0.65); 0.73 (0.59; 0.91) და 0.27 (0.20; 0.36), თირკმლის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში ნორმალური თირკმლის ფუნქციის მქონე პირებთან შედარებით.

ამგვარად, პლატინის PUF-ის საერთო კლირენსი შემცირდა შესაბამისად 26%-ით, 57%-ით და 79%-ით თირკმლის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, თირკმლის ნორმალურ ფუნქციასთან შედარებით.

პლატინის PUF-ის თირკმლის კლირენსი შემცირდა შესაბამისად 30%-ით, 65%-ით და 84%-ით თირკმლის მსუბუქი, საშუალო და მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, თირკმლის ნორმალური ფუნქციის მქონე პირებთან შედარებით.

პლატინის PUF-ის ნახევარგამოყოფის პერიოდის ზრდა ბეტა ფაზაში ასევე დაფიქსირდა თირკმლის უკმარისობის სიმძიმის მატებასთან ერთად, უპირატესად თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში. თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტების მცირე რაოდენობის მიუხედავად, ეს მონაცემები მიუთითებს, რომ ოქსალიპლატინის დანიშვნისას გასათვალისწინებელია თირკმლის უკმარისობის, განსაკუთრებით თირკმლის მძიმე უკმარისობის არსებობა (იხილეთ ნაწილები 4.2, 4.3 და 4.4).

უსაფრთხოების პრეკლინიკური მონაცემები

პრეპარატის ტოქსიკური ეფექტების სამიზნე ორგანოები, რომლებიც იდენტიფიცირებული იქნა პრეკლინიკურ სახეობებში (თაგვები, ვირთაგვები, ძაღლები და/ან მაიმუნები) მისი ერთჯერადი და მრავალჯერადი შეყვანისას, იყო: ძვლის ტვინი, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი, თირკმელები, სათესლე ჯირკვლები, ნერვული სისტემა და გული. სამიზნე ორგანოების მხრივ ტოქსიკურობის გამოვლინებები თანხვედრაში იყო იმ გამოვლინებებთან, რომლებიც აღინიშნებოდა პლატინის სხვა პრეპარატების, დნმ-ის დამზიანებელი სამკურნალო საშუალებებისა და ადამიანებში ონკოლოგიური დაავადებების სამკურნალოდ გამოყენებული ციტოტოქსიური პრეპარატების გამოყენებისას, გულის მხრივ ეფექტების გარდა. პრეპარატის ეფექტები გულის მხრივ აღინიშნებოდა მხოლოდ ძაღლებში და მოიცავდა ელექტროფიზიოლოგიურ ცვლილებებს, რაც იწვევდა პარკუჭების ლეტალურ ფიბრილაციას. შედეგად, ოქსალიპლატინის კარდიოტოქსიურობა შეფასებულ იქნა როგორც ძაღლებისთვის სახეობის სპეციფიკური, არა მხოლოდ იმის გამო, რომ ის შეინიშნებოდა მხოლოდ ძაღლებში, არამედ იმის გამოც, რომ დოზები, რომლებიც ძაღლებში იწვევდა ლეტალურ კარდიოტოქსიურობას (150 მგ/მ²), ადამიანის მიერ კარგად გადაიტანებოდა. პრეკლინიკურ კვლევებში ვირთაგვების მგრძნობიარე ნეირონების გამოყენებით მიღებული იქნა მონაცემები, რომლებიც მიუთითებს იმაზე, რომ ოქსალიპლატინის გამოყენებასთან დაკავშირებული მწვავე ნეიროსენსორული დარღვევები შეიძლება განპირობებული იყოს ვოლტაჟ-დამოკიდებულ ნატრიუმის არხებთან ურთიერთქმედებით.

ოქსალიპლატინი იყო მუტაგენური და კლასტოგენური ძუძუმწოვრების უჯრედებთან ექსპერიმენტებში, ხოლო ემბრიოტოქსიკური — ვირთაგვებზე ჩატარებულ კვლევებში. გარდა ამისა, ოქსალიპლატინი მიიჩნევა სავარაუდო კანცეროგენად, თუმცა შესაბამისი კვლევები არ ჩატარებულა.

ფარმაცევტული თვისებები

დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

საინექციო წყალი.

შეუთავსებლობა

განზავებული სამკურნალო საშუალება არ შეიძლება აირიოს სხვა პრეპარატებთან ერთ საინფუზიო პაკეტში ან ერთ საინფუზიო ხაზში. გამოყენების ინსტრუქციის თანახმად, რომელიც წარმოდგენილია 6.5 ნაწილში, ოქსალიპლატინის შეყვანა შესაძლებელია ფოლინის მჟავასთან (ფმ) ერთად Y-სებრი დამაკავშირებლის მქონე სისტემის საშუალებით.

არ შეიძლება ტუტე არეს მქონე სამკურნალო საშუალებებთან და ხსნარებთან შერევა, კერძოდ, 5-ფტორურაცილთან და ფოლინის მჟავასთან და ასევე ტრომეტამოლის შემცველ პრეპარატებთან, რომლებიც დამხმარე ნივთიერების სახით შეიცავენ ტრომეტამოლს და ტრომეტამოლის მარილებს - აქტიური ნივთიერებების სახით. სამკურნალო პრეპარატებმა და ხსნარებმა, რომლებსაც გააჩნიათ ტუტე გარემო, შესაძლოა ნეგატიური ზეგავლენა მოახდინონ ოქსალიპლატინის სტაბილურობაზე (იხ. ნაწილი 6.5).

არ შეიძლება ოქსალიპლატინის განზავება ნატრიუმის ხსნარით და სხვა ხსნარებით, რომლებიც შეიცავენ ქლორიდ-იონს (კალციუმის, კალიუმის ან ნატრიუმის ქლორიდების ჩათვლით).

არ შეიძლება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან შერევა ერთ საინფუზიო პარკში და მათთან ერთად ერთი საინფუზიო სისტემის მეშვეობით შეყვანა (იხ. ნაწილი 6.5 ფოლინის მჟავასთან ერთდროული მიღების ინსტრუქციებისთვის).

არ შეიძლება ალუმინის შემცველი საინექციო მოწყობილობების გამოყენება.

ვარგისობის ვადა და შენახვის პირობები

გასაყიდად შეფუთული პრეპარატი:

ინახება არაუმეტეს 25°C ტემპერატურაზე, მუყაოს კოლოფით სინათლისგან დასაცავად.

არ გამოიყენება შეფუთვაზე მითითებული ვარგისიანობის ვადის გასვლის შემდეგ.

ვარგისიანობის ვადა: 2 წელი.

განზავების შემდგომი სტაბილურობა

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრისით, ხსნარი გამოყენებული უნდა იქნას მომზადებისთანავე. წინააღმდეგ შემთხვევაში, პრეპარატის შენახვაზე და შენახვის პირობების დაცვაზე პასუხისმგებლობა ეკისრება მომხმარებელს; ნებისმიერ შემთხვევაში, შენახვის ვადა არ უნდა აღემატებოდეს 24 საათს 2–8 °C ტემპერატურაზე სინათლისგან დაცვის პირობით, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც განზავება განხორციელდა კონტროლირებად და ვალიდურ ასეპტიკურ პირობებში.

ოქსალიპლატინის საინფუზიო ხსნარების (5 მგ/მლ) 0,2 მგ/მლ და 1,0 მგ/მლ კონცენტრაციით ქიმიური და ფიზიკური სტაბილურობა დემონსტრირებული იქნა 4 დღის განმავლობაში 2–8 °C ტემპერატურაზე სინათლისგან დაცვის პირობით, ასევე 24 საათის განმავლობაში ოთახის ტემპერატურაზე (20–25 °C), ასევე სინათლისგან დაცვის პირობით.

შეფუთვის ტიპი და შიგთავსი

უფერული მინის ფლაკონები, დახურული ჰალობუტილის კაუჩუკის საცობებით და დალუქული ალუმინის ხუფებით, მოსატეხი პლასტმასის თავსახურებით.

შეფუთვის ზომები:

50 მგ/10 მლ: 1 ფლაკონი.

100 მგ/20 მლ: 1 ფლაკონი.

200 მგ/40 მლ: 1 ფლაკონი.

განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები განადგურებისა და სხვა დამუშავებისას

ყველა პოტენციურად ტოქსიკურ ნივთიერებასთან მუშაობისას, მათ შორის ოქსალიპლატინის ხსნარებთან მუშაობისა და მათი მომზადებისას, საჭიროა სიფრთხილის დაცვა.

მოპყრობის ინსტრუქციები

ციტოსტატიკებთან მუშაობისას სამედიცინო პერსონალმა უნდა დაიცვას უსაფრთხოების ყველა ზომა, რომელიც მიმართულია პრეპარატთან მომუშავე პირისა და მისი გარემოს დაცვისკენ. ციტოსტატიკური ხსნარების პარენტერული შეყვანისთვის მომზადება უნდა განახორციელონ სპეციალისტებმა, რომლებიც გაწვრთნილნი არიან ამ პრეპარატებთან მუშაობის პრინციპებში, ისეთ პირობებში, რომლებიც უზრუნველყოფენ პრეპარატის უცვლელობას, გარემოს დაბინძურების თავიდან აცილებასა და სამკურნალო პრეპარატებთან მომუშავე პერსონალის დაცვას დაწესებულებაში მიღებული სტანდარტების შესაბამისად. კერძოდ, პრეპარატის ხსნარების მომზადება უნდა განხორციელდეს სპეციალურ ოთახში, სადაც აკრძალულია მოწევა, საკვებისა და სასმლის მიღება.

პერსონალი უზრუნველყოფილი უნდა იყოს დაცვის აუცილებელი საშუალებებით, კერძოდ: გრძელსახელოებიანი ხალათით, დამცავი ნიღბით, ქუდით, დამცავი სათვალით, სტერილური ერთჯერადი ხელთათმანებით, სამუშაო ზონისთვის დამცავი გადასაფარებლებით, ასევე ნარჩენების შესაგროვებელი კონტეინერებითა და პარკებით.

ასევე, სიფრთხილით უნდა მოეპყრან იმ პაციენტების ექსკრეტებსა და ღებინების …

ინსტრუქციის სრული ტექსტი · სამედიცინო ინსტრუქცია

სამკურნალო საშუალების ზოგადი დახასიათება

ფარმაცევტული პროდუქტის დასახელება

ოქსალიპლატინი ებევე®, საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებელი კონცენტრატი (5 მგ/მლ)

რაოდენობრივი და ხარისხობრივი შემცველობა

აქტიური სუბსტანცია: ოქსალიპლატინი.

1 მლ შეიცავს 5 მგ ოქსალიპლატინს.

10 მლ კონცენტრატის შემცველი ფლაკონი შეიცავს 50 მგ ოქსალიპლატინს

20 მლ კონცენტრატის შემცველი ფლაკონი შეიცავს 100 მგ ოქსალიპლატინს

40 მლ კონცენტრატის შემცველი ფლაკონი შეიცავს 200 მგ ოქსალიპლატინს

დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი მოყვანილია თავში 6.1.

წამლის ფორმა

საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებელი კონცენტრატი.

გამჭვირვალე, უფერო ან ღია ყვითელი შეფერილობის ხსნარი.

pH: 4,5-6,5.

ოსმოლარობა: დაახლოებით 8 მოსმოლ/კგ.

კლინიკური მახასიათებლები

გამოყემნების ჩვენებები

ოქსალიპლატინი 5-ფტორურაცილთან (5-ფუ) და ფოლინის მჟავასთან (ფმ) კომბინაციაში ნაჩვენებია:

III სტადიის (დიუკის მიხედვით C სტადიის) მსხვილი ნაწლავის კიბოს ადიუვანტურ თერაპიაში პირველადი სიმსივნის რადიკალური მოშორების შემდეგ,

მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს მკურნალობისთვის.

დოზირება და გამოყენების წესი