სერტირობელი ტაბ. 0.25მგ

სარეკომენდაციო ვერსია

იმუნოსუპრესიული საშუალება გაიცემა რეცეპტით საინფ. QR სერტირობელი® ტაბლეტი 1მგ, 0.75მგ, 0.5მგ, 0.25მგ ევეროლიმუსი

ამ მედიკამენტის მიღებამდე ყურადღებით წაიკითხეთ თანდართული ინსტრუქცია და შეინახეთ იგი პრეპარატთან ერთად.

[შემადგენლობა – პროდუქტის ფორმულა]

• აქტიური ინგრედიენტების შემცველობა თითო ტაბლეტში: სერტირობელი ტაბლეტი 0.25 მგ – ევეროლიმუსი 0.25 მგ, სერტირობელი ტაბლეტი 0.5 მგ – ევეროლიმუსი 0.50 მგ, სერტირობელი ტაბლეტი 0.75 მგ – ევეროლიმუსი 0.75 მგ, სერტირობელი ტაბლეტი 1 მგ – ევეროლიმუსი 1.00 მგ

ცხოველური წარმოშობის ინგრედიენტები:

უწყლო ლაქტოზა (ძროხის რძე), ლაქტოზის მონოჰიდრატი (ძროხის რძე)

სხვა დამხმარე ნივთიერებები:

გლუცელინჰემიჰიდრატი, ბუტილჰიდროქსიტოლუოლი, კროსპოვიდონი, ჰიპრომელოზა

• იერსახე: სერტირობელი 0.25 მგ, 0.5 მგ, 0.75 მგ, 1 მგ — თეთრი ან მოყვითალო ფერის მრგვალი ტაბლეტი

[ჩვენება – ეფექტი]

• თირკმლისა და გულის გადანერგვის შემდეგ:

საშუალო ან მაღალი იმუნოლოგიური რისკის მქონე მოზრდილ პაციენტებში თირკმლის ან გულის გადანერგვის შემდეგ, ორგანოს უარყოფის გრძელვადიანი პრევენციის მიზნით. გამოიყენება მიკოფენოლატის მჟავასა და კორტიკოსტეროიდებთან ერთად.

• ღვიძლის გადანერგვა

ღვიძლის გადანერგვა მოზრდილ პაციენტებში, გადანერგვის შემდგომი ხანგრძლივი ორგანოს უარყოფის პრევენცია. ღვიძლის გადანერგვისას პრეპარატი გამოიყენება ტაკროლიმუსთან და კორტიკოსტეროიდებთან კომბინაციაში.

[მიღების წესი · დოზირება]

ამ პრეპარატის დანიშვნა უნდა მოხდეს იმ ექიმის მიერ, რომელსაც აქვს ხანგრძლივი გამოცდილება ორგანოს გადანერგვის ან იმუნოსუპრესიული თერაპიის მართვაში, და რომელსაც შეუძლია ევეროლიმუსის სრული ბიოშეღწევადობის დოზის ინდივიდუალურად განსაზღვრა და კორექტირება. ეს პრეპარატი უნდა იქნას გამოყენებული მიკროფენოლატის მჟავას ფორმულასთან, ტაკროლიმუსთან ან კორტიკოსტეროიდებთან ერთად.

ამ პრეპარატის ხანგრძლივი გამოყენების უსაფრთხოება არ არის დადასტურებული მხოლოდ მიკროფენოლატით. ეპკარის სისხლის დონეების მონიტორინგი უნდა განხორციელდეს, რადგან ევეროლიმუსისა და ტაკროლიმუსის ერთდროული გამოყენება ზრდის ტოქსიკურობის რისკს.

მოზრდილებში: თირკმლის ან გულის გადანერგვის შემდეგ რაც შეიძლება მალე, საწყისი დოზა უნდა იყოს 0.75 მგ დღეში ორჯერ (სულ დღეში 1.5 მგ).

ღვიძლის გადანერგვის პაციენტებში, გადანერგვიდან 4 კვირის შემდეგ, საწყისი დოზა უნდა იყოს 1.0 მგ დღეში ორჯერ (სულ დღეში 2.0 მგ).

ეს პრეპარატი მიიღება პერორალურად და ყოველდღიურად უნდა დაინიშნოს ერთიდაიმავე დროს. მნიშვნელოვანია, რომ პაციენტმა მიიღოს მედიკამენტი ან ჭამამდე ან ჭამიდან 2 საათის შემდეგ. განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიექცეს კონცენტრაციას სისხლში — დოზა უნდა შეირჩეს ინდივიდუალურად.

ამ პრეპარატის დოზა შეიძლება დამოკიდებული იყოს პაციენტის აქტივობაზე, წონაზე, სხეულის ინდივიდუალურ თავისებურებებზე, კლინიკურ მიმდინარეობაზე და სხვა პირობებზე. დოზის შერჩევა უნდა მოხდეს ექიმის მიერ, მონიტორინგისა და რეგულარული კონტროლის საფუძველზე. სისხლის დონე უნდა შემოწმდეს 4–5 დღის ინტერვალით.

გულის გადანერგვის პაციენტებში, როდესაც ევეროლიმუსი (1.5 მგ/დღე ან 3 მგ/დღე) გამოიყენებოდა მიკროფენოლატ მოფეტილთან (MMF) ერთად, ჩატარდა 2 კლინიკური კვლევა [B201 (N=588); B251 (N=583)]. ამ კვლევებში 6 თვიან გამოყენებაზე დაფუძნებით, აღინიშნა საერთო გვერდითი მოვლენები: გადანერგილი ორგანოს უარყოფა, ინფექცია, სიკვდილი, სისხლდენა, სუნთქვის გართულება. აღნიშნულმა გვერდითმა მოვლენებმა თავი იჩინა 3 მგ/დღე დოზის ჯგუფში უფრო ხშირად, ვიდრე 1.5 მგ/დღე დოზის ჯგუფში.

გულის გადანერგვის პაციენტებში ევეროლიმუსის 3.0 მგ/დღე დოზით და 1.5 მგ/დღე დოზით მიღებამ ვერ აჩვენა განსხვავება საერთო გადარჩენასა და გადანერგილი ორგანოს ფუნქციაში. ასევე არ დადასტურდა განსხვავება ძირითადი გვერდითი მოვლენების სიხშირეში.

სხვა კვლევების მიხედვით, ევეროლიმუსი 1.5 მგ/დღე დოზით გულის გადანერგვის პაციენტებში უფრო უსაფრთხო იყო, ვიდრე 3 მგ/დღე დოზით.

18 წლამდე პაციენტები:

18 წლამდე პაციენტებში უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ დადასტურებულა.

ხანდაზმულები: 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში ევეროლიმუსის დოზის კორექტირება არ არის საჭირო, თუმცა 65–70 წლის ასაკის პაციენტებში რეკომენდებულია ყურადღებიანი დაკვირვება.

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტები: დოზის კორექტირება საჭირო არ არის.

ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითება:

ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითების შემთხვევაში საჭიროა სისხლის დონეების მონიტორინგი.

საშუალო ხარისხის ღვიძლის უკმარისობა (Child–Pugh კლასი A): საწყისი დოზა უნდა შემცირდეს დაახლოებით 2/3–მდე. მძიმე ღვიძლის უკმარისობა (Child–Pugh კლასი B): დოზა უნდა შემცირდეს დაახლოებით 1/2–მდე, და საჭიროა მონიტორინგის გზით მიღწეულ იქნეს სწორი დონე. ძალიან მძიმე ღვიძლის უკმარისობის დროს (Child–Pugh კლასი C): მკურნალობა შესაძლებელია მხოლოდ სიფრთხილით და მკაცრი კონტროლის პირობებში.

ღვიძლის ფუნქცია ნორმაშია

საშუალო ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითება (Child–Pugh A)

მნიშვნელოვანი ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითება (Child–Pugh B)

ძალიან მძიმე ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითება (Child–Pugh C)

თირკმლის და გულის გადანერგვა

დღეში 2-ჯერ 0.75 მგ

დღეში 2-ჯერ 0.5 მგ

დღეში 2-ჯერ 0.5 მგ

დღეში 2-ჯერ 0.25 მგ

ღვიძლის გადანერგვა

დღეში 2-ჯერ 1 მგ

დღეში 2-ჯერ 0.75 მგ

დღეში 2-ჯერ 0.5 მგ

დღეში 2-ჯერ 0.5 მგ

თერაპიული დონის მონიტორინგი:

ამ პრეპარატს აქვს ვიწრო თერაპიული სპექტრი, რის გამოც შესაძლოა საჭირო გახდეს დოზის კორექტირება თერაპიული ეფექტის შენარჩუნების მიზნით. ევეროლიმუსის მუდმივი თერაპიული დონე საჭიროებს რეგულარულ მონიტორინგს. დაშვების ეფექტურობა და უსაფრთხოება დაფუძნებულია მონაცემებზე, რომ მინიმალური კონცენტრაცია (trough concentration) 3.0 ნგ/მლ-ზე დაბლა იწვევს თირკმლის, გულის ან ღვიძლის უარყოფის დაბალ რისკს.

მიღების შემდეგ მაქსიმალური კონცენტრაცია და AUC-ის ზედა ზღვარი 12 ნგ/მლ-ზე ზემოთ არ შესწავლილა. ევეროლიმუსის პლაზმური დონე განისაზღვრება ქრომატოგრაფიული მეთოდით. მედიკამენტი მეტაბოლიზდება ღვიძლში CYP3A4 სისტემით, შესაბამისად მასთან ერთად მიღებულმა ძლიერმა CYP3A ინჰიბიტორებმა ან ინდუქტორებმა შეიძლება შეცვალონ ევეროლიმუსის დონე.

ამიტომ, ევეროლიმუსის თერაპიული მონიტორინგი საჭიროა მკურნალობის ადრეულ ეტაპზევე და დოზის კორექტირება საჭიროა ინდივიდუალურად, პირველი 4–5 დღის შემდეგ მინიმალური კონცენტრაციის (trough concentration) შესაბამისად.

იმუნოსუპრესიული პრეპარატების მიღებისას, ევეროლიმუსის დოზის კორექტირება შესაძლოა საჭირო გახდეს — მაგალითად, ციკლოსპორინის კონცენტრაციის შემცირებისას (50 ნგ/მლ-ზე ნაკლები), შესაძლოა საჭირო გახდეს ევეროლიმუსის დოზის შემცირება. თერაპიული მონიტორინგის გარეშე დოზის განსაზღვრა არ არის რეკომენდებული.

დოზის კორექტირებისას უნდა გაეთვალისწინოს პაციენტის ზოგადი მდგომარეობა, გვერდითი მოვლენების რისკი და კლინიკური ლაბორატორიული შედეგები.

თირკმლის გადანერგვისას ციკლოსპორინის რეკომენდებული მიზნობრივი კონცენტრაცია: ეს პრეპარატი არ უნდა გამოიყენოთ სრული დოზით (full dose) ციკლოსპორინთან კომბინაციაში.

ამ მედიკამენტმა თირკმლის ფუნქცია გააუმჯობესა იმ პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს იგი ციკლოსპორინის შემცირებული დოზის პარალელურად.

ასევე არ უნდა იქნეს გამოყენებული ხანგრძლივად ციკლოსპორინთან ერთად.

კვლევის შედეგები მიუთითებს(A2309), რომ თირკმლის გადანერგვის პაციენტებში, ევეროლიმუსის შთანთქმა იწყება დაუყოვნებლივ, როდესაც ციკლოსპორინის კონცენტრაცია დაბალია რეკომენდებულ მინიმუმამდე.

(თირკმლის გადანერგვისას რეკომენდებული ციკლოსპორინის მიზნობრივი მინიმალური დონე)

ციკლოსპორინის მიზნობრივი მინიმალური კონცენტრაცია C₀ (ng/ml)

1 თვე

2–3 თვე

4–5 თვე

6–12 თვე

ამ პრეპარატთან ერთად მიღებისას

100–200

75–150

50–100

25–50

ციკლოსპორინის დოზის შემცირებამდე, სტაბილურ მდგომარეობაში უნდა დადასტურდეს, რომ ევეროლიმუსის მინიმალური კონცენტრაცია სისხლში არის ≥3 ნგ/მლ. თირკმლის გადანერგვის პაციენტებში, 12 თვის შემდეგ, 25–50 ნგ/მლ-ის ციკლოსპორინის მინიმალური დონესთან ერთად ამ პრეპარატის გამოყენების მონაცემები შეზღუდულია.

გულის გადანერგვისას ციკლოსპორინის დოზის რეკომენდებული გამოყენება:

თირკმლის ფუნქციის გასაუმჯობესებლად და არსებული ფუნქციის შესანარჩუნებლად, გულის გადანერგვის პაციენტებში ციკლოსპორინის დოზა უნდა შემცირდეს. თუ თირკმლის დაზიანება პროგრესირებს ან გაანგარიშებული კრეატინინის კლირენსი (creatinine clearance) <60 მლ/წთ-ია, დოზა უნდა კორექტირდეს. გულის გადანერგვის პაციენტებში შესაძლებელია ციკლოსპორინის დოზის შემცირება ან ალტერნატიული იმუნოსუპრესიული პროტოკოლის გამოყენება. კლინიკურ კვლევაში, დაახლოებით 3.0 მგ/დღე დოზით მკურნალობისას პაციენტებმა, რომლებიც იღებდნენ 1.5 მგ/დღე დოზას, 3, 6, 9, 12, 18 და 24 თვეში აჩვენეს, რომ კრეატინინის კლირენსი მცირდებოდა, თუმცა მნიშვნელოვნად არ იზრდებოდა შრატში კრეატინინის დონე.

ეს პრეპარატი უნდა იქნას გამოყენებული იმ პაციენტებში, რომელთაც რეგულარულად და ობიექტურად უკეთდებათ თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი. გულის გადანერგვის პაციენტებში, ამ პრეპარატის მიღების შესახებ მონაცემები, როდესაც ციკლოსპორინის მინიმალური კონცენტრაცია პირველი 3 თვის განმავლობაში 175 ნგ/მლ-ზე ნაკლებია, 6 თვის შემდეგ 135 ნგ/მლ-ზე ნაკლები და 6 თვის შემდეგ 100 ნგ/მლ-ზე ნაკლებია, შეზღუდულია. ციკლოსპორინის დოზის შემცირებამდე უნდა დადასტურდეს, რომ ევეროლიმუსის მინიმალური კონცენტრაცია მთლიან სისხლში ≥ 3 ნგ/მლ-ია სტაბილურ მდგომარეობაში.

ღვიძლის გადანერგვისას ტაკროლიმუსის დოზის რეკომენდებული გამოყენება:

ღვიძლის გადანერგვის პაციენტებში, ტაკროლიმუსთან დაკავშირებული ღვიძლის ტოქსიკურობის შესამცირებლად საჭიროა ტაკროლიმუსის დოზის შემცირება. ამ პრეპარატით მკურნალობა უნდა დაიწყოს მას შემდეგ, რაც ტაკროლიმუსის მინიმალური დონე სისხლში გახდება 3–5 ნგ/მლ.

ამ პრეპარატის ტაკროლიმუსთან ერთდროული გამოყენება დასაშვებია მხოლოდ ტაკროლიმუსის შემცირებულ დოზებთან და არა სრულ დოზასთან.

ყურადღება: თირკმლის დაზიანების, შეშუპების ან სხვა გვერდითი მოვლენების შემთხვევაში, კლინიკურმა კვლევამ აჩვენა, რომ სერიოზული გვერდითი მოვლენების სიხშირე ევეროლიმუსით მკურნალობის დროს უფრო მაღალი იყო პლაცებოსთან შედარებით. მიუხედავად იმისა, რომ ეფექტურობა მსგავსი იყო, გვერდითი ეფექტების მაღალი სიხშირე შეიძლება მიუთითებდეს იმაზე, რომ გარკვეულ შემთხვევებში არ არის რეკომენდებული ევეროლიმუსის გამოყენება საკმარისი უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის მონაცემების არარსებობის გამო.

[განსაკუთრებული გაფრთხილებები]

• გაფრთხილება
• იმუნოსუპრესანტების მართვა: კალცინეურინის ინჰიბიტორ (ციკლოსპორინი ან ტაკროლიმუსი) პრეპარატებთან ერთად ამ პრეპარატის კომბინირებულ გამოყენებასთან დაკავშირებული მონაცემები შეზღუდულია. როდესაც კალცინეურინის ინჰიბიტორით მკურნალობა შეწყდა და შედარება განხორციელდა იმ პაციენტებთან, რომლებიც განაგრძობდნენ მიღებას, დაკვირვებული იყო სერიოზული გვერდითი რეაქციების სიხშირის მატება. კლინიკურ კვლევებში პრეპარატი კომბინირებულად გამოიყენებოდა კალცინეურინის ინჰიბიტორთან (ციკლოსპორინი ან ტაკროლიმუსი), ბასილიქსიმაბთან და კორტიკოსტეროიდებთან ერთად. ზემოაღნიშნულის გარდა სხვა იმუნოსუპრესანტებთან კომბინაციის შესახებ კვლევები არ ჩატარებულა. ასევე, ამპრეპარატის გამოყენება მაღალი დოზით იმუნოსუპრესიული პრეპარატების მიმღებ პაციენტებში საკმარისად არ არის შესწავლილი.
• ანტითიმოციტური იმუნოგლობულინის გამოყენების შემთხვევაში სიფრთხილე:

კურდღლის ანტითიმოციტური იმუნოგლობულინისა და ამ პრეპარატის/ციკლოსპორინის/კორტიკოსტეროიდის ერთდროული გამოყენებისას საჭიროა სიფრთხილე. გულის დაავადებების მქონე პაციენტებზე ჩატარებული კვლევის ფარგლებში, რეკომენდებულ თერაპიულ დონეზე კურდღლის ანტითიმოციტური იმუნოგლობულინის, ამ პრეპარატისა და კორტიკოსტეროიდის ერთდროულად გამოყენებისას, პაციენტების ნაწილში მკურნალობიდან რამდენიმე დღეში განვითარდა გულის უკმარისობა ან გულის პომპის (ventricular assistance device) საჭიროება.

(გულის ტრანსპლანტის პაციენტებთან შედარებით) ამ პრეპარატის მიღებისას ამ პაციენტებს უფრო მაღალი სიკვდილიანობა აღენიშნებოდათ.

ამიტომ მიიჩნევა, რომ ძლიერ იმუნოსუპრესიულ რეჟიმს შეუძლია გამოიწვიოს ზემოხსენებული შედეგები. ასევე იყვნენ პაციენტები, რომლებიც მკურნალობის პერიოდში მოულოდნელად გარდაიცვალნენ.

• სერიოზული ოპორტუნისტული ინფექციები:

ამ პრეპარატს იმუნოსუპრესანტებთან ერთად მიმღებ პაციენტებში იზრდება ინფექციების, განსაკუთრებით კი ოპორტუნისტული პათოგენების (ბაქტერიების, ვირუსების, სოკოებისა და პარაზიტების) მიერ გამოწვეული ინფექციების რისკი, და დაფიქსირებულია ლეტალური შემთხვევები. იმუნოსუპრესიული პაციენტებში შესაძლოა განვითარდეს თირკმლის ტრანსპლანტის მოშლა, რაც დაკავშირებულია BK ვირუსთან ასოცირებულ ნეფროპათიასთან ან JC ვირუსთან ასოცირებულ პროგრესირებად მულტიფოკალურ ლეიკოენცეფალოპათიასთან (PML), აგრეთვე პოლიომავირუსით გამოწვეულ ინფექციებთან. ამგვარი ინფექციები ზოგადად დაკავშირებულია იმუნოსუპრესიის საერთო დონესთან და ნევროლოგიური სიმპტომების განვითარება შეიძლება მიუთითებდეს იმუნოსუპრესიის შემცირების აუცილებლობაზე.

ამ პრეპარატის კლინიკურ კვლევებში, ოპორტუნისტული ინფექციების მომატებული რისკის მქონე პაციენტებში, განსაკუთრებით ტრანსპლანტაციის შემდეგ, რეკომენდებული იყო ანტიბიოტიკების გამოყენება Pneumocystis jirovecii [carinii] პნევმონიის და ციტომეგალოვირუსის (Cytomegalovirus – CMV)პროფილაქტიკისთვის.

• CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორები:

ცენტრალური ნერვული სისტემის ურთიერთქმედება მედიკამენტთან:

თერაპიულმა სარგებელმა არ უნდა დაჩრდილოს რისკი. ძლიერი CYP3A4 ინჰიბიტორების (მაგალითად, კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ტელითრომიცინი, რიტონავირი) და ინჰიბიტორების (მაგალითად, რიფამპინი, რიფაბუტინი) ერთდროული გამოყენება არ არის რეკომენდებული.

CYP3A4 ინჰიბიტორები გავლენას ახდენენ პრეპარატის მეტაბოლიზმზე და, შესაბამისად, სისხლში პრეპარატის კონცენტრაციაზე.

ამიტომ, ერთდროული გამოყენებისას საჭიროა ევევეროლიმუსის მინიმალური კონცენტრაციის მონიტორინგი.

• ლიმფომა და სხვა სიმსივნეები:

იმუნოსუპრესიული თერაპიის მიმღებ პაციენტებში აღინიშნება ლიმფომის და სხვა ავთვისებიანი სიმსივნეების განვითარების მომატებული რისკი. ეს მიიჩნევა იმუნური სისტემის კიბოს საწინააღმდეგო იმუნიტეტის დათრგუნვის შედეგად. ამ პრეპარატით მკურნალობისას პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ რეგულარული მონიტორინგი კანის სიმსივნეებზე. ასევე რეკომენდებულია მზის და ულტრაიისფერი სხივების ზემოქმედების მინიმიზაცია და მზისგან დამცავი კრემების გამოყენება.

• ანგიოედემა (სისხლძარღვოვანი შეშუპება):

აღნიშნულია ანგიოედემის შემთხვევები, განსაკუთრებით იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ACE ინჰიბიტორებთან ერთად.

• ევევეროლიმუსისა და კალცინეურინ ინჰიბიტორების მიერ გამოწვეული თირკმლის დისფუნქცია: თირკმლისა და გულის ტრანსპლანტის პაციენტებში, ევევეროლიმუსის სტანდარტული დოზით ციკლოსპორინთან კომბინაცია ზრდის თირკმლის დაზიანების რისკს. რისკის შემცირების მიზნით, საჭიროა ციკლოსპორინის დოზის შემცირება. სისხლის კრეატინინის დონის მატებისას საჭიროა იმუნოსუპრესიული თერაპიის კორექცია, განსაკუთრებით — ციკლოსპორინის დოზის.

ღვიძლის ტრანსპლანტის კლინიკურ კვლევებში, შემცირებული დოზის ტაკროლიმუსთან კომბინაცია არ ამძიმებდა თირკმლის ფუნქციას.

ყველა პაციენტს უნდა ჩაუტარდეს რეგულარული თირკმლის ფუნქციის მონიტორინგი. განსაკუთრებული სიფრთხილე უნდა გამოიჩინოს იმ პაციენტებმა, რომლებიც იღებენ თირკმლისთვის ტოქსიკურ პრეპარატებს ან ალკოჰოლს.

• პროტეინურია (შარდში ცილის გამოყოფა):

გრძელვადიანად კალცინეურინ ინჰიბიტორებთან ერთად ამ პრეპარატის გამოყენება ზრდის პროტეინურიის რისკს.

როდესაც პროტეინურია უმნიშვნელოა, მკურნალობა შეიძლება გაგრძელდეს, მაგრამ მძიმე შემთხვევაში საჭიროა პრეპარატის შეწყვეტა.

შეწყვეტის შემდეგ და კალცინეურინ ინჰიბიტორის კვლავმიღებისას 7 პაციენტიდან 4-ში მდგომარეობა გაუმჯობესდა.

კალცინეურინ ინჰიბიტორიდან ევევეროლიმუსზე გადართვის უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის დადასტურებული.

მკურნალობის დროს საჭიროა შარდში ცილის რეგულარული მონიტორინგი.

• თირკმლის ვენური თრომბოზი:

თირკმლის არტერიასა და ვენაში თრომბოზის შემთხვევები — რომლებიც თირკმლის დაკარგვას იწვევს — ყველაზე ხშირად ფიქსირდება ტრანსპლანტის შემდეგ 30 დღეში.

• ჭრილობის შეხორცების გართულებები:

როგორც სხვა mTOR ინჰიბიტორების შემთხვევაში, ამ პრეპარატმაც შეიძლება გაზარდოს პოსტოპერაციული გართულებების რისკი: ჭრილობის ინფექცია, გაწყვეტა, ინციზიური ჰერნია, სერომა (სითხის დაგროვება) და შეხორცების დაყოვნება. განსაკუთრებით გავრცელებულია ჭარბწონიან პაციენტებში. პერიკარდიუმის განშრევებაც და ჰერნიაც ღვიძლის ტრანსპლანტის მქონე პაციენტებში დაფიქსირდა.

• თრომბული მიკროანგიოპათია:

ევევეროლიმუსისა და კალცინეურინ ინჰიბიტორების კომბინაციამ შესაძლოა გაზარდოს სისხლძარღვოვანი კომპლიკაციები, როგორიცაა თრომბოციტოპენია, ჰემოლიზი და თირკმლის უკმარისობა. სისხლის წნევის, თირკმლის ფუნქციისა და ლაბორატორიული პარამეტრების მონიტორინგი აუცილებელია.

• შემდეგ პაციენტებში არ უნდა დაინიშნოს პრეპარატი.
• პაციენტები, რომლებსაც აქვთ ალერგია ევეროლიმუსზე, სიროლიმუსზე (sirolimus) ან პრეპარატის სხვა კომპონენტებზე. 2) პაციენტები, რომლებსაც აქვთ იშვიათი მემკვიდრეობითი დარღვევები, როგორიცაა გალაქტოზის აუტანლობა (galactose intolerance), Lapp ლაქტაზის დეფიციტი (Lapp lactase deficiency) ან გლუკოზა-გალაქტოზის შეწოვის დარღვევა (glucose-galactose malabsorption). 3. არასასურველი რეაქციები: ევეროლიმუსის და ციკლოსპორინის კომბინაციით მკურნალობისას თირკმლის ტრანსპლანტის პაციენტებში (n=2,497) ჩატარდა 5 ძირითადი კლინიკური კვლევა, ხოლო გულის ტრანსპლანტის პაციენტებში (n=1,531) – 3 ძირითადი კვლევა. ღვიძლის ტრანსპლანტის პაციენტებში ჩატარდა ერთი ძირითადი კვლევა 719 პაციენტზე. გაგრძელებული დაკვირვების ჩათვლით (მათ შორის 36 თვემდე), საერთო უსაფრთხოების პროფილი არ განსხვავდებოდა წინა მონაცემებისგან. არასასურველი რეაქციების სიხშირე შესაძლოა დამოკიდებული იყოს იმუნოსუპრესიის ხარისხსა და ხანგრძლივობაზე. ეფევეროლიმუსის სტანდარტული დოზით გამოყენებისას ციკლოსპორინთან ერთად, თირკმლის ფუნქციის (სისხლის კრეატინინის დონე) დაქვეითება დაფიქსირდა ცალკეულ პაციენტებში, თუმცა საშუალო დონე ნაკლებად გაიზარდა იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მიკრემულსიური ფორმის ციკლოსპორინს პლაცებოსთან ერთად. ევეროლიმუსის შემცირებული დოზით გამოყენებისას, გარდა სისხლის კრეატინინის მატებისა, თირკმლის ფუნქციის გაუარესება ნაკლებად შეინიშნებოდა.

ზემოთ ხსენებულ 3 კვლევაში არასასურველი რეაქციების პროფილი შეესაბამებოდა იმ მონაცემებს, რაც დაფიქსირდა სხვა კომბინირებული იმუნოსუპრესიული თერაპიისას. თუმცა, მთლიანობაში, არასასურველი რეაქციების სიხშირე და სიმძიმე დაკავშირებული იყო ციკლოსპორინის დოზასთან. კლების პირობებში არასასურველი მოვლენები უფრო იშვიათად ფიქსირდებოდა. საერთო ჯამში, იმუნოსუპრესიული თერაპიით მკურნალობამ 1 წლის განმავლობაში 3,256 პაციენტში გამოიწვია შემდეგი შედეგები: ავთვისებიანი სიმსივნეები 3.1%-ში; ლიმფომა ან პოსტტრანსპლანტაციური ლიმფოპროლიფერაციული დარღვევები 0.6%-ში; ლეტალური შემთხვევები 1.0%-ში. ეს მონაცემები მოიცავს ყველა პაციენტს, რომლებიც იღებდნენ ევეროლიმუსს კალცინეურინის ინჰიბიტორებთან (CNI) და კორტიკოსტეროიდებთან ერთად. ქვემოთ წარმოდგენილი არასასურველი რეაქციები დაფიქსირდა როგორც კლინიკურ კვლევებში, ასევე ფარმაკომგონორირების პერიოდში და შეიძლება არ იყოს ყველა მათგანი მიზეზობრივად დაკავშირებული პრეპარატთან. ყველა რეაქცია კლასიფიცირებულია MedDRA სისტემის მიხედვით და მოცემულია ორგანოს სისტემის კლასების მიხედვით, თანმიმდევრობით — სიხშირიდან გამომდინარე, სადაც პირველ რიგში მითითებულია ყველაზე გავრცელებული რეაქციები. ასევე, თითოეულ რეაქციას მიესადაგება შემდეგი სიხშირის კატეგორიები (CIOMS III): ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100 და <1/10), იშვიათად ხშირი (≥1/1,000 და <1/100), იშვიათი (≥1/10,000 და <1/1,000), ძალიან იშვიათი (<1/10,000).

• არასასურველი რეაქციების გამოჩენის სიხშირე კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული პაციენტების პროპორციის მიხედვით.

ეფექტურობასთან დაკავშირებული, კლინიკური კვლევის (მე-3 ფაზა) გამოცდილება

თირკმლის ტრანსპლანტაცია (კვლევა A2309)

გულის ტრანსპლანტაცია (კვლევა A2310)

ღვიძლის ტრანსპლანტაცია (კვლევა H2304)

გვერდითი მოვლენა

სიხშირის ხარისხი

EVR9 1.5mg N=274 (100%)

MPA9 regimen N=273 (100%)

EVR 1.5mg N=279 (100%)

MPA regimen N=268 (100%)

EVR + red TAC⁹ N=245 (100%)

TAC⁹ control N=241 (100%)

ინფექცია და ინვაზია

ინფექცია (ბაქტერია, სოკო, ვირუსი)

ძალიან ხშირი

173 (63.1)

190 (69.6)

174 (62.4)

161 (60.1)

124 (50.6)

104 (43.2)

ქვედა სასუნთქი გზების და ფილტვის ინფექცია (პნევმონია ჩათვლით)

ძალიან ხშირი¹

20 (7.3)

15 (5.5)

36 (12.9)

32 (11.9)

14 (5.7)

14 (5.8)

ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია

ძალიან ხშირი

68 (24.8)

76 (27.8)

51 (18.3)

63 (23.5)

38 (15.5)

32 (13.3)

შარდსასქესო გზების ინფექცია

ძალიან ხშირი²

68 (24.8)

66 (24.2)

22 (7.9)

22 (8.2)

21 (8.6)

11 (4.6)

სისხლის მოწამვლა

ხშირი

10 (3.6)

9 (3.3)

17 (6.1)

7 (2.6)

11 (4.5)

8 (3.3)

ჭრილობის ინფექცია

ხშირი

6 (2.2)

4 (1.5)

1 (0.4)

0

8 (3.3)

0

ავთვისებიანი ან არასპეციფიური კეთილთვისებიანი ნეოპლაზმები (შეიცავს ცისტებს და პოლიპებს)

ავთვისებიანი ან არასპეციფიური სიმსივნე

ხშირი

4 (1.5)

7 (2.6)

12 (4.3)

8 (3.0)

5 (2.0)

11 (4.6)

ავთვისებიანი ან არასპეციფიური კანის ნეოპლაზმები

ხშირი

3 (1.1)

6 (2.2)

5 (1.8)

2 (0.7)

0

3 (1.2)

ლიმფომა / გადანერგვის შემდგომი ლიმფოპროლიფერაციული დარღვევა (PTLD)

არ არის ხშირი

0

0

0

1 (0.4)

2 (0.8)

0

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები

ანემია / ერითროციტების შემცირება

ძალიან ხშირი

72 (26.3)

71 (26.0)

117 (41.9)

88 (32.8)

23 (9.4)

22 (9.1)

ლეიკოპენია

ძალიან ხშირი

15 (5.5)

44 (16.1)

44 (15.8)

94 (35.1)

35 (14.3)

17 (7.1)

თრომბოციტოპენია

ძალიან ხშირი

8 (2.9)

6 (2.2)

31 (11.1)

29 (10.8)

14 (5.7)

5 (2.1)

ნეიტროპენია

ხშირი

2 (0.7)

4 (1.5)

0

0

9 (3.7)

2 (0.8)

თრომბოტიკური მიკრანგიოპათია (მათ შორის თრომბოციტოპენიურ პურპურასა და ჰემოლიზურ ურემიულ სინდრომს)

ხშირი

4 (1.5)

0

3 (1.1)

0

0

0

ენდოკრინული დარღვევები

მამაკაცის ჰიპოგონადიზმი (ტესტოსტერონის დაქვეითება, LH და FSH-ის მომატება)

არ არის ხშირი

0

2 (1.1)

0

0

1 (0.6)

0

მეტაბოლური და ნუტრიციული დარღვევები

ჰიპერლიპიდემია (ქოლესტერინი და ტრიგლიცერიდები)

ძალიან ხშირი

143 (52.2)

105 (38.5)

83 (29.7)

60 (22.4)

58 (23.7)

23 (9.5)

შაქრიანი დიაბეტის ახალი განვითარება

ძალიან ხშირი

58 (21.2)

68 (24.9)

53 (19.0)

52 (19.4)

28 (11.4)

29 (12.0)

ჰიპოკალცემია

ძალიან ხშირი

33 (12.0)

32 (11.7)

36 (12.9)

32 (11.9)

7 (2.9)

5 (2.1)

ფსიქიკური დარღვევები

უძილობა

ძალიან ხშირი

47 (17.2)

43 (15.8)

75 (26.9)

54 (20.1)

14 (5.7)

19 (7.9)

შფოთვა

ძალიან ხშირი

26 (9.5)

19 (7.0)

42 (15.1)

32 (11.9)

11 (4.5)

4 (1.7)

ნერვული სისტემის დარღვევები

თავის ტკივილი

ძალიან ხშირი

49 (17.9)

40 (14.7)

78 (28.0)

63 (23.5)

47 (19.2)

46 (19.1)

გულის დარღვევები

პერიკარდიული ეფუზია

ძალიან ხშირი³

1 (0.4)

1 (0.4)

111 (39.8)

74 (27.6)

1 (0.4)

2 (0.8)

ტაქიკარდია

ხშირი

14 (5.1)

8 (2.9)

18 (6.5)

19 (7.1)

5 (2.0)

8 (3.3)

სისხლძარღვოვანი დარღვევები

ჰიპერტენზია

ძალიან ხშირი

89 (32.5)

89 (32.6)

129 (46.2)

127 (47.4)

44 (18.0)

38 (15.8)

ვენური თრომბოზი

ძალიან ხშირი

15 (5.5)

8 (2.9)

34 (12.2)

22 (8.2)

9 (3.7)

3 (1.2)

სისხლდენა

ხშირი

6 (2.2)

3 (1.1)

15 (5.4)

7 (2.6)

5 (2.0)

1 (0.4)

ლიმფორეა

ხშირი⁴

21 (7.7)

16 (5.9)

12 (4.3)

6 (2.2)

0

1 (0.4)

თირკმლის გადანერგვის შემდეგ ქსოვილის სისხლჩაქცევა

ხშირი

6 (2.2)

3 (1.1)

–

–

–

–

სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები

პლევრის გამონადენი

ძალიან ხშირი¹

8 (2.9)

5 (1.8)

71 (25.4)

58 (21.6)

11 (4.5)

11 (4.6)

ხველა

ძალიან ხშირი¹

20 (7.3)

30 (11.0)

57 (20.4)

42 (15.7)

15 (6.1)

15 (6.2)

სუნთქვის უკმარისობა

ძალიან ხშირი¹

20 (7.3)

24 (8.8)

47 (16.8)

43 (16.0)

15 (6.1)

12 (5.0)

ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება

არ არის ხშირი⁵

2 (0.7)

2 (0.7)

7 (2.5)

2 (0.7)

1 (0.4)

1 (0.4)

კუჭ-ნაწლავის დარღვევები

ფაღარათი

ძალიან ხშირი

51 (18.6)

54 (19.8)

51 (18.3)

63 (23.5)

47 (19.2)

50 (20.7)

გულისრევა

ძალიან ხშირი

81 (29.6)

86 (31.5)

58 (20.8)

71 (26.5)

33 (13.5)

28 (11.6)

ღებინება

ძალიან ხშირი

40 (14.6)

60 (22.0)

29 (10.4)

42 (15.7)

14 (5.7)

18 (7.5)

მუცლის ტკივილი

ძალიან ხშირი

50 (18.2)

67 (24.5)

32 (11.5)

38 (14.2)

45 (18.4)

35 (14.5)

პირის ღრუს ტკივილი

ხშირი

14 (5.1)

10 (3.7)

17 (6.1)

10 (3.7)

13 (5.3)

5 (2.1)

ყლაპვის გაძნელება

ხშირი

1 (0.4)

1 (0.4)

4 (1.4)

0

2 (0.8)

2 (0.8)

გასტრიტი /წყლულები

ხშირი

24 (8.8)

7 (2.6)

23 (8.2)

13 (4.9)

23 (9.4)

3 (1.2)

ჰეპატობილიარული დარღვევები

არაინფექციური ჰეპატიტი

არ არის ხშირი

1 (0.4)

1 (0.4)

1 (0.4)

1 (0.4)

5 (2.0)

5 (2.1)

ყვითელა

არ არის ხშირი

0

0

1 (0.4)

2 (0.7)

2 (0.8)

5 (2.1)

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები

გამონაყარი

ხშირი

26 (9.5)

23 (8.4)

21 (7.5)

28 (10.4)

4 (1.6)

0

კაპილარების შეშუპება

ხშირი⁶

11 (4.0)

10 (3.7)

14 (5.0)

7 (2.6)

3 (1.2)

3 (1.2)

გამონაყარი

ხშირი

13 (4.7)

17 (6.2)

15 (5.4)

17 (6.3)

9 (3.7)

9 (3.7)

კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები

კუნთების ტკივილი

ხშირი

15 (5.5)

10 (3.7)

20 (7.2)

18 (6.7)

7 (2.9)

4 (1.7)

სახსრების ტკივილი

ხშირი

25 (9.1)

26 (9.5)

17 (6.1)

23 (8.6)

17 (6.9)

18 (7.5)

თირკმლის და შარდსასქესო სისტემის დარღვევები

პროტეინურია

ხშირი²

25 (9.1)

20 (7.3)

9 (3.2)

4 (1.5)

7 (2.9)

2 (0.8)

შარდსასქესო სისტემის დარღვევა

ხშირი⁷

15 (5.5)

13 (4.8)

2 (0.7)

1 (0.4)

0

0

რეპროდუქციული და სარძევე ჯირკვლის დარღვევები

ერექციული დისფუნქცია

ხშირი

10 (5.7)

5 (2.7)

15 (6.7)

7 (3.2)

3 (1.7)

5 (2.8)

სისტემური დარღვევები და სხეულის ზოგადი რეაქციები

ტკივილი

ძალიან ხშირი

27 (9.9)

27 (9.9)

43 (15.4)

33 (12.3)

8 (3.3)

10 (4.1)

ცხელება

ძალიან ხშირი

51 (18.6)

41 (15.0)

46 (16.9)

40 (14.9)

32 (13.1)

25 (10.4)

პერიფერიული შეშუპება

ძალიან ხშირი

123 (44.9)

108 (39.6)

124 (44.4)

103 (38.4)

43 (17.6)

26 (10.8)

შეხორცების შეფერხება

ძალიან ხშირი

89 (32.5)

77 (28.2)

55 (19.7)

52 (19.4)

27 (11.0)

19 (7.9)

ხორცმეტა/შრამის გამოჩენა

ხშირი

5 (1.8)

3 (1.1)

9 (3.2)

4 (1.5)

17 (6.9)

13 (5.4)

ლაბორატორიული მაჩვენებლების გადახრა

ღვიძლის ფერმენტების გადახრა

ხშირი⁸

6 (2.2)

12 (4.4)

6 (2.2)

5 (1.9)

16 (6.5)

24 (10.0)

თირკმლისა და ღვიძლის გადანერგვის პაციენტებში ხშირად გამოვლენილია.

გულისა და ღვიძლის გადანერგვის პაციენტებში ხშირად გამოვლენილია.

გულის გადანერგვის პაციენტების შემთხვევაში

თირკმლისა და გულის გადანერგვის პაციენტების შემთხვევაში

ინტერსტიციულ ფილტვის დაავადებაზე (ILD) SMQ-ის საფუძველზე ჩატარებული კვლევა ზემოთ მოცემულ ცხრილში ნაჩვენები ILD სიხშირის მონაცემებს ასახავს კლინიკურ კვლევებში. ასეთი ფართო მასშტაბის კვლევა ასევე მოიცავდა ისეთ მტკიცებულებებს, რომლებიც დაკავშირებული სიმპტომებიდან გამომდინარე ინფექციით გამოწვეულ შემთხვევებს ეხება. ცხრილში მოცემული სიხშირის შეფასება ეფუძნება არსებული მტკიცებულებების განხილვას.

ACE ინჰიბიტორების მიღებისას ეს შემთხვევები ძირითადად გამოვლინდა.

თირკმლის გადანერგვის პაციენტების შემთხვევაში

ცხრილში მოცემული AST, ALT, GGT მატება დადგენილია პროტეინური დონეების კვლევისა და სისხლის ანალიზის შედეგების საფუძველზე, რაც მიღებულია სხვადასხვა კვლევებიდან.

EVR: Everolimus (ევეროლიმუსი), MPA: Sodium Mycophenolate (მიკოფენოლატის ნატრიუმი), TAC: Tacrolimus (ტაკროლიმუსი) — აღნიშნული სამკურნალო საშუალებები გამოყენებულია თირკმლის გადანერგვის პაციენტებზე ჩატარებულ ორ ფაზა 3 კლინიკურ კვლევაში [B201 (N=588), B251 (N=583)], სადაც არასერიოზული არასასურველი რეაქციების (nonfatal serious adverse event) რაოდენობა ევეროლიმუსის 1.5მგ, 3მგ ჯგუფებში იყო დოზის შესაბამისად მაღალი, ვიდრე კონტროლ ჯგუფებში. ევეროლიმუსის 1.5მგ და 3მგ მიღებისას გამოვლენილი გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირი იყო მიკოფენოლატის მოფეტილის (MMF) ჯგუფთან შედარებით. – გვერდითი მოვლენები, რომლებიც გამოვლენილია პოსტ-მარკეტინგული მოხსენებების საფუძველზე: შემდეგი გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა სპონტანური მოხსენებებისა და ლიტერატურულ წყაროებზე დაყრდნობით, რომლებიც გამოვლინდა მედიკამენტის ბაზარზე მოხვედრის შემდეგ. ეს გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა შემთხვევების ზომის არაკონტროლირებადობის გამო და შეუძლებელია სიხშირის განსაზღვრა, რის გამოც ისინი კლასიფიცირებულია როგორც "უცნობი სიხშირის" კატეგორია. შემდეგ ცხრილში აღნიშნული გვერდითი მოვლენები დალაგებულია MedDRA სისტემური ორგანოების კლასის თანახმად, კლების თანმიმდევრობით მათი სიხშირის მიხედვით.

სისხლძარღვოვანი დარღვევა

ლეიკოციტების დესტრუქციული ვასკულიტი

სუნთქვის, გულმკერდისა და მედისტინუმის დარღვევა

ფერმენტული ალვეოლიტი

კანისა და ქვემდებარე ქსოვილების დარღვევა

ერითემატოზული გამონაყარი

რეპროდუქციული და სარძევე ჯირკვლის დარღვევები

სათესლე ჯირკვლის შეშუპება

კორეაში ხელახალი გამოკვლევის მიზნით 425 სუბიექტზე 9 წლის განმავლობაში ჩატარებულ ადგილობრივ პოსტმარკეტინგულ კვლევაში, გვერდითი მოვლენების სიხშირე 37.41%-ს (159/425 სუბიექტი, სულ 390 შემთხვევა) შეადგენდა, მიზეზობრიობის მიუხედავად. სერიოზული გვერდითი მოვლენების სიხშირე 10.82% (46/425 პაციენტი, სულ 67 შემთხვევა) იყო მიზეზობრივი კავშირის მიუხედავად, მათ შორის სისხლში კრეატინინის მომატება 1.65% (7/425 პაციენტი, 7 შემთხვევა), ტრანსპლანტის უარყოფა 1.41% (6/425 პაციენტი, 6 შემთხვევა), პნევმონია 0.94% (4/425 პაციენტი, 4 შემთხვევა), საშარდე გზების ინფექცია 0.71% (3/425 პაციენტი, 4 შემთხვევა), ლიმფადენიტი 0.71% (3/425 პაციენტი, 3 შემთხვევა), მწვავე პიელონეფრიტი 0.47% (2/425 პაციენტი, 4 შემთხვევა), დიარეა, გასტროენტერიტი და გრიპი თითოეული 0.47% (2/425 პაციენტი, 2 შემთხვევა), ბრონქოპნევმონია, ტრანსპლანტის დაკარგვა და ა.შ. 0.24% (1/425 პაციენტი, 2 შემთხვევა), ინფექციური კოლიტი, სუბარაქნოიდული სისხლჩაქცევა, ოსტეონეკროზი, კრუნჩხვები, სასუნთქი გზების ინფექცია, თავის ტვინის ინფარქტი, ბარძაყის ყელის მოტეხილობა, პალპიტაცია. თავის ტკივილი, ცხელება, ანემია, ზედა კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა, თირკმლის მილაკების დისფუნქცია, თირკმლის ნეკროზი, კომპრესიული მოტეხილობა, გასტრიტი, ფარინგიტი, ნახშირჟანგით მოწამვლა, სერომა, სისხლდენა, სისხლდენის დროის გახანგრძლივება, Clostridium difficile-ს ენტერიტი, ალვეოლური სტაფილოკოკური პნევმონია, სტაფილოკოკური ჭრილობის ინფექცია, ოლიგურია, ქვედა კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა, ანალური აბსცესი, ლარინგიტი, ასპირაციული პნევმონია დაფიქსირდა თითოეულ შემთხვევაში 0.24%-ში (1/425 ადამიანი, სულ 1 შემთხვევა). მათ შორის, სერიოზული გვერდითი მოვლენები, რომელთა გამორიცხვაც ამ პრეპარატთან მიზეზობრივ კავშირში არ შეიძლება, დაფიქსირდა შემთხვევათა 3.29%-ში (14/425 პაციენტი, სულ 16 შემთხვევა), მათ შორის ტრანსპლანტატის უარყოფა 0.94%-ში (4/425 პაციენტი, 4 შემთხვევა), ლიმფოციტოზი 0.71%-ში (3/425 პაციენტი, 3 შემთხვევა), პნევმონია 0.47%-ში (2/425 პაციენტი, 2 შემთხვევა), ინფექციური კოლიტი, მწვავე პიელონეფრიტი, გასტროენტერიტი, გრიპი, ანალური აბსცესი, თირკმლის ნეკროზი და სისხლში კრეატინინის მომატება 0.24%-ში (1/425 პაციენტი, სულ 1 შემთხვევა). მოულოდნელი გვერდითი მოვლენების სიხშირე შეადგენდა 18.12%-ს (77/425 ადამიანი, სულ 134 შემთხვევა) მიზეზობრივი კავშირის მიუხედავად, მათ შორის ყაბზობა 1.41% (6/425 ადამიანი, 6 შემთხვევა), ქავილი და დისპეფსია თითოეული 1.18% (5/425 ადამიანი, 5 შემთხვევა), ოსტეოპოროზი თითოეული 0.94% (4/425 ადამიანი, 4 შემთხვევა), მწვავე პიელონეფრიტი 0.71% (3/425 ადამიანი, 5 შემთხვევა), ოსტეოპენია, თავბრუსხვევა 0.71% (3/425 ადამიანი, 3 შემთხვევა), ტკივილი გულმკერდის არეში, ინფექციური კოლიტი, სტომატიტი, ჭინჭრის ციება, პერიფერიული არტერიული ოკლუზიური დაავადება, კიდურების ტკივილი, მენორაგია, გასტროენტერიტი, კანკალი, სურდო, სისხლში პარათირეოიდული ჰორმონის მომატება თითოეული 0.47% (2/425 ადამიანი, 2 შემთხვევა), დისკომფორტი გულმკერდის არეში, ღვიძლის სტეატოზი. პარესთეზია, ჰიპოესთეზია და სუბარაქნოიდული სისხლჩაქცევა დაფიქსირდა 0.24%-ში (1/425 პაციენტი, თითო შემთხვევა (თითო შემთხვევა). აქედან, მოულოდნელი გვერდითი მოვლენები, რომელთა გამორიცხვაც ამ პრეპარატთან მიზეზობრივ კავშირში არ შეიძლებოდა, დაფიქსირდა შემთხვევათა 3.76%-ში (16/425 პაციენტი, სულ 19 შემთხვევა), მათ შორის მწვავე პიელონეფრიტი 0.47%-ში (2/425 პაციენტი, 2 შემთხვევა), ქავილი, ინფექციური კოლიტი, ყურის ინფექცია, კუნთების კალციფიკაცია, კუნთების სისუსტე, სტომატიტი, ჭინჭრის ციება, ფოლიკულიტი, ცისტიტი, პოლიურია, უსიამოვნო სუნი პირის ღრუდან, თირკმლის ნეკროზი, თავბრუსხვევა, გასტროენტერიტი, სისტემური წითელი მგლურა, ფურუნკულები და ანალური აბსცესი 0.24%-ში (1/425 პაციენტი, 1 შემთხვევა). ※ ხელახალი გამოკვლევის შემდეგ გვერდითი მოვლენების ანალიზი და შეფასება ამ პრეპარატის გვერდითი მოვლენების შესახებ ანგარიშის მონაცემების და სპონტანური გვერდითი მოვლენების შესახებ ანგარიშის მონაცემების ხელახალი გამოკვლევის დროს შიდა ბაზარზე გასაყიდად დამტკიცებული ყველა პრეპარატისთვის მოხსენებული გვერდითი მოვლენების შესახებ ანგარიშის მონაცემებთან ინტეგრირების შედეგად, ახლად გამოვლენილი გვერდითი მოვლენები, რომლებიც სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად უფრო ხშირად იყო მოხსენებული ამ პრეპარატისთვის, ვიდრე ყველა სხვა პრეპარატისთვის, შემდეგია. თუმცა, ეს შედეგი არ ნიშნავს, რომ დადასტურებულია მიზეზობრივი კავშირი შესაბამის ინგრედიენტსა და შემდეგ გვერდით მოვლენებს შორის. • კუნთოვანი სისტემა: ოსტეოპოროზი • საჭმლის მომნელებელი სისტემა: გასტროენტერიტი, კოლიტი • შარდსასქესო სისტემა: პიელონეფრიტი, ჰიდრონეფროზი. 4. ზოგადი სიფრთხილის ზომები 1) ღვიძლის დისფუნქცია: ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია სისხლში ევეროლიმუსის მინიმალური კონცენტრაციის (C0) მკაცრი მონიტორინგი და ევეროლიმუსის დოზის კორექტირება. 2) ჰიპერლიპიდემია: ორგანოების გადანერგვის მქონე პაციენტებში ამ პრეპარატის ციკლოსპორინთან ან მიკროემულსიურ ფორმულირებებში ტაკროლიმუსთან ერთად მიღება დაკავშირებულია შრატის ქოლესტერინის და ტრიგლიცერიდების მატებასთან, რაც შეიძლება მკურნალობას საჭიროებდეს. ამ პრეპარატის მიმღებ პაციენტებში უნდა მოხდეს ჰიპერლიპიდემიის მონიტორინგი და, საჭიროების შემთხვევაში, ლიპიდების დამწევი მედიკამენტების და შესაბამისი დიეტური კორექტირების ჩატარება. დადგენილი ჰიპერლიპიდემიის მქონე პაციენტებში, მკურნალობის რისკები და სარგებელი უნდა იქნას გათვალისწინებული იმუნოსუპრესიული თერაპიის დაწყებამდე, ამ პრეპარატის ჩათვლით. ანალოგიურად, მძიმე რეფრაქტერული ჰიპერლიპიდემიის მქონე პაციენტებში, ამ პრეპარატით მკურნალობის გაგრძელების რისკები/სარგებელი უნდა გადაიხედოს. პაციენტები, რომლებიც იღებენ ამ პრეპარატს HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებთან და/ან ფიბრატებთან ერთად, უნდა იმყოფებოდნენ მონიტორინგის ქვეშ რაბდომიოლიზის და სხვა გვერდითი რეაქციების განვითარების შესაძლებლობის გამო, რომლებიც ჩამოთვლილია ამ პრეპარატების დანიშვნის ინსტრუქციაში. 3) ახლად დაწყებული შაქრიანი დიაბეტი: როგორც ჩანს, ეს პრეპარატი ზრდის ახლად დაწყებული შაქრიანი დიაბეტის განვითარების რისკს ტრანსპლანტაციის შემდეგ. ამ პრეპარატით ნამკურნალებ პაციენტებში სისხლში შაქრის დონე უნდა იყოს ყურადღებით მონიტორინგებული. 4) მამაკაცის უნაყოფობა: შექცევადი აზოოსპერმია და ოლიგოსპერმია mTOR ინჰიბიტორებით ნამკურნალებ პაციენტებში არსებობს ლიტერატურული ცნობები. პრეკლინიკური ტოქსიკურობის მონაცემები აჩვენებს, რომ ამ პრეპარატს შეუძლია სპერმის გამომუშავების შემცირება, ამიტომ მამაკაცის უნაყოფობა უნდა განიხილებოდეს, როგორც პოტენციური რისკი ამ პრეპარატის გაგრძელების შემთხვევაში. 5) ანემია: ამ პრეპარატის (ევეროლიმუსი 1.5 მგ/დღეში, 3 მგ/დღეში) ტრანსპლანტის მქონე პაციენტებისთვის ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში, ჰემოგლობინისა და ჰემატოკრიტის დონეები მნიშვნელოვნად შემცირდა ამ პრეპარატის მიმღებ ჯგუფში აზათიოპრინის მიმღებ ჯგუფთან შედარებით, ხოლო ანემიის შემთხვევები უფრო მაღალი იყო, ვიდრე საკონტროლო ჯგუფში ყველა დოზის მიღებისას. 6) ორ კლინიკურ კვლევაში, რომლებშიც შედარებული იყო ეს პრეპარატი (ევეროლიმუსი 1.5 მგ/დღეში, 3 მგ/დღეში) ციკლოსპორინთან და კორტიკოსტეროიდებთან თირკმლის ტრანსპლანტაციის ტოქსიკურობის მქონე პაციენტებში და მიკოფენოლატ მოფეტილთან (MMF), როგორც საკონტროლო ჯგუფში, შრატის კრეატინინის დონე მნიშვნელოვნად გაიზარდა 3.0 მგ/დღეში ჯგუფში მიღებიდან 3 თვის შემდეგ, ხოლო 1.5 მგ/დღეში ჯგუფში მიღებიდან 6 თვის შემდეგ საკონტროლო პრეპარატთან (მიკოფენოლატ მოფეტილი) შედარებით, რაც დოზასთან იყო დაკავშირებული. გულის გადანერგვის მქონე პაციენტებში ამ პრეპარატის (ევეროლიმუსი 1.5 მგ/დღეში, 3 მგ/დღეში) ციკლოსპორინთან და კორტიკოსტეროიდებთან შედარების კლინიკურ კვლევაში, შრატის კრეატინინის დონე მნიშვნელოვნად გაიზარდა 3.0 მგ/დღეში ჯგუფში მიღებიდან 1 თვის შემდეგ, ხოლო 1.5 მგ/დღეში ჯგუფში მიღებიდან 3 თვის შემდეგ აზათიოპრინის ჯგუფთან შედარებით 3, 6, 9, 18 და 24 თვის შემდეგ. 7) თირკმლის გადანერგვის პაციენტებში ამ პრეპარატის (ევეროლიმუსი 1.5 მგ/დღეში, 3 მგ/დღეში) გამოყენებით ჩატარდა ორი კლინიკური კვლევა [კვლევა B201 (N=588); კვლევა B251 (N=583)], როგორც მიკოფენოლატ მოფეტილის (MMF) კონტროლის საშუალება. ორ კლინიკურ კვლევაში, ტრანსპლანტაციიდან 6 თვის შემდეგ ეფექტურობის წარუმატებლობის მაჩვენებელი (ბიოფსიით დადასტურებული მწვავე მოცილება, ტრანსპლანტის დაკარგვა და სიკვდილი, ტრანსპლანტის დაკარგვა, სიკვდილი და შემდგომი დანაკარგი) პრეპარატის მიღების ჯგუფში (ევეროლიმუსი 1.5 მგ/დღეში, 3 მგ/დღეში) შედარებადი იყო საკონტროლო პრეპარატის (მიკოფენოლატ მოფეტილი, MMF) ჯგუფთან, ხოლო 12 თვის შემდეგ გაზომილი ტრანსპლანტის დაკარგვის, სიკვდილიანობის და შემდგომი დანაკარგის მაჩვენებლები 3.0 მგ/დღეში მიღების ჯგუფში შედარებადი იყო საკონტროლო პრეპარატის (MMF) ჯგუფთან, მაგრამ ერთ კლინიკურ კვლევაში (კვლევა B251), 1.5 მგ/დღეში მიღების ჯგუფში 12 თვის შემდეგ გაზომილი ტრანსპლანტის დაკარგვის, სიკვდილიანობის და შემდგომი დანაკარგის მაჩვენებლები მნიშვნელოვნად მაღალი იყო საკონტროლო პრეპარატის ჯგუფთან შედარებით. თირკმლის ტრანსპლანტაციის მქონე პაციენტებში 3.0 მგ/დღეში ევეროლიმუსის ეფექტურობის უპირატესობა 1.5 მგ/დღეში დოზასთან შედარებით დადგენილი არ არის და პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ 3.0 მგ/დღეში ევეროლიმუსს, ჰქონდათ უარესი ტოლერანტობა, ვიდრე მათ, ვინც იღებდა 1.5 მგ/დღეში და MMF-ს, ხოლო სიკვდილიანობის მაჩვენებელი უფრო მაღალი იყო ამ პრეპარატის მიმღებ ჯგუფში (1.5 მგ/დღეში, 3 მგ/დღეში), ვიდრე იმ ჯგუფში, რომელიც იღებდა MMF-ს ტრანსპლანტაციიდან 6 თვის შემდეგ [კვლევა B201: 9 შემთხვევა (4.6%), 7 შემთხვევა (3.5%) და 3 შემთხვევა (1.5%) შესაბამისად, 1.5 მგ/დღეში ევეროლიმუსის, 3 მგ/დღეში და MMF ჯგუფებში; კვლევა B205: 5 შემთხვევა (2.6%), 6 შემთხვევა (3.1%) და 2 შემთხვევა (1.0%) შესაბამისად, 1.5 მგ/დღეში, 3 მგ/დღეში და MMF ჯგუფებში]. 8) გულის გადანერგვის მქონე პაციენტებში აზათიოპრინით (AZA) კონტროლის სახით ჩატარებულმა ამ პრეპარატის (ევეროლიმუსი 1.5 მგ/დღეში, 3 მგ/დღეში) კლინიკურმა კვლევამ (n=634) აჩვენა, რომ პრეპარატის ჯგუფი (ევეროლიმუსი 1.5 მგ/დღეში, 3 მგ/დღეში) აღემატებოდა საკონტროლო ჯგუფს (AZA) პირველადი ეფექტურობის შეფასების ცვლადებში [ტრანსპლანტაციიდან 6 თვის შემდეგ ბიოფსიით დადასტურებული 3A ან უფრო მაღალი ხარისხის მწვავე მოცილება, ჰემოდინამიკურ დარღვევასთან დაკავშირებული მწვავე მოცილება, ტრანსპლანტის დაკარგვა, სიკვდილი და შემდგომი დაკვირვების დაკარგვა]. თუმცა, ეფექტურობის შეფასების ცვლადებმა, რომლებიც არ წარმოადგენდნენ 3A ან უფრო მაღალი ხარისხის მწვავე მოცილების ეფექტს, ტრანსპლანტაციიდან 6 თვის შემდეგ ბიოფსიით დადასტურებული [ჰემოდინამიკურ დარღვევასთან დაკავშირებული მწვავე მოცილება, ტრანსპლანტატის დაკარგვა, სიკვდილი და შემდგომი დაკვირვების დაკარგვა], არ აჩვენა განსხვავება საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით. გულის გადანერგვის მქონე პაციენტებში 3.0 მგ/დღეში დოზის ჯგუფში ეფექტურობის უპირატესობა იყო 1.5 მგ/დღეში ევეროლიმუსის ჯგუფთან შედარებით, თუმცა, პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ 3.0 მგ/დღეში ევეროლიმუსს, ჰქონდათ უარესი ტოლერანტობა, ვიდრე მათ, ვინც იღებდა 1.5 მგ/დღეში და აზათიოპრინს, და ჯგუფებს შორის დაფიქსირდა მსგავსი სიკვდილიანობის მაჩვენებლები [13 შემთხვევა (6.2%), 14 შემთხვევა (6.6%) და 12 შემთხვევა (5.6%) 1.5 მგ/დღეში ევეროლიმუსის, 3 მგ/დღეში და AZA ჯგუფებში, შესაბამისად]. არალეტალური სერიოზული გვერდითი რეაქციების შემთხვევები დოზა-დამოკიდებული იყო 3 მგ/დღეში ჯგუფში. 9) გავლენა ავტომობილის მართვასა და მექანიზმებთან მუშაობაზე- არ ჩატარებულა კვლევები მანქანის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზემოქმედების შესახებ. 5. ურთიერთქმედება: ევეროლიმუსი მეტაბოლიზდება ძირითადად CYP3A4-ით ღვიძლში და გარკვეულწილად ნაწლავის კედელში და წარმოადგენს მრავალწამლისმიერი გამოდევნის ტუმბოს P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატს. ამიტომ, სისტემურად შეწოვილი ევეროლიმუსის შეწოვასა და შემდგომ ელიმინაციაზე შესაძლოა გავლენა იქონიოს CYP3A4-ზე და/ან P-გლიკოპროტეინზე მოქმედმა პრეპარატებმა. 1) პრეპარატები, რომელთა ერთდროული მიღება არ არის რეკომენდებული დაკვირვებული ურთიერთქმედებების გამო ა. რიფამპიცინი (CYP3A4 ინჰიბიტორი): როდესაც ეს პრეპარატი ჯანმრთელ სუბიექტებში რიფამპიცინის მრავალჯერადი დოზის წინასწარი მიღების შემდეგ ერთხელ იქნა მიღებული, ევეროლიმუსის კლირენსი დაახლოებით 3-ჯერ გაიზარდა, ხოლო Cmax და AUC შემცირდა შესაბამისად 58%-ით და 63%-ით. რიფამპიცინთან ერთად მიღება არ არის რეკომენდებული. ბ. კეტოკონაზოლი (CYP3A4 ინჰიბიტორი): როდესაც ეს პრეპარატი ჯანმრთელ სუბიექტებში კეტოკონაზოლის მრავალჯერადი დოზის წინასწარი მიღების შემდეგ ერთხელ იქნა მიღებული, ევეროლიმუსის Cmax გაიზარდა 3.9-ჯერ, ხოლო AUC გაიზარდა 15-ჯერ. 2) პრეპარატები, რომელთა ერთდროული მიღება არ არის რეკომენდებული მოსალოდნელი ურთიერთქმედებების გამო ა. CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორები და ინდუქტორები: ძლიერ CYP3A4 ინჰიბიტორებთან და/ან ინდუქტორებთან ერთად მიღება არ არის რეკომენდებული. (მაგ. იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, კლარითრომიცინი, ტელითრომიცინი, რიტონავირი და/ან რიფამპიცინი, რიფაბუტინი) 3) შემდეგი პრეპარატების ურთიერთქმედება დაფიქსირდა და მათი გამოყენებისას გათვალისწინებაა საჭირო: ა. ურთიერთქმედება, რომელიც გავლენას ახდენს ამ პრეპარატის გამოყენებაზე - ციკლოსპორინი (CYP3A4/PgP ინჰიბიტორი): ევეროლიმუსის ბიოშეღწევადობა მნიშვნელოვნად გაიზარდა ციკლოსპორინთან ერთად მიღებისას. ჯანმრთელ სუბიექტებში ერთჯერადი დოზის კვლევაში, ციკლოსპორინის მიკროემულსიამ გაზარდა ევეროლიმუსის AUC 168%-ით (46-365%) და Cmax 82%-ით (25-158%) ევეროლიმუსის მონოთერაპიასთან შედარებით. ციკლოსპორინის დოზის შეცვლის შემთხვევაში შეიძლება საჭირო გახდეს ევეროლიმუსის დოზის კორექტირება. - ერითრომიცინი (CYP3A4 ინჰიბიტორი): როდესაც ეს პრეპარატი ჯანმრთელ სუბიექტებში ერითრომიცინის მრავალჯერადი დოზების წინასწარი მიღების შემდეგ ერთჯერადი დოზით იქნა მიღებული, ევეროლიმუსის Cmax გაიზარდა 2-ჯერ და AUC გაიზარდა 4.4-ჯერ. - ვერაპამილი (CYP3A4 ინჰიბიტორი): როდესაც ეს პრეპარატი ჯანმრთელ სუბიექტებში ვერაპამილის მრავალჯერადი დოზების წინასწარი მიღების შემდეგ ერთჯერადი დოზით იქნა მიღებული, ევეროლიმუსის Cmax გაიზარდა 2.3-ჯერ და AUC გაიზარდა 3.5-ჯერ. B. ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებზე - ატორვასტატინი (CYP3A4 სუბსტრატი) და პრავასტატინი (PgP სუბსტრატი): როდესაც ამ პრეპარატის ერთჯერადი დოზა ჯანმრთელ სუბიექტებში იქნა მიღებული ატორვასტატინთან ან პრავასტატინთან ერთად, პლაზმაში HMG-CoA რედუქტაზას საერთო ბიოაქტიურობამ, ასევე ატორვასტატინის, პრავასტატინის და ევეროლიმუსის ფარმაკოკინეტიკამ, კლინიკურად მნიშვნელოვან ხარისხზე გავლენა არ მოახდინა. თუმცა, ამ შედეგების ექსტრაპოლირება შეუძლებელია HMG-CoA რედუქტაზას სხვა ინჰიბიტორებზე. პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მონიტორინგის ქვეშ რაბდომიოლიზის და HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების განყოფილებაში ჩამოთვლილი სხვა გვერდითი რეაქციების გამოვლენის თვალსაზრისით. - მიდაზოლამი (CYP3A4A სუბსტრატი): წამლის ურთიერთქმედების კვლევაში, 23 ჯანმრთელ სუბიექტს პირველ ციკლში მიეცა მიდაზოლამის 4 მგ ერთჯერადი დოზა. მეორე ციკლში, იმავე სუბიექტებს ეძლეოდათ ევეროლიმუსი 10 მგ დღეში ერთხელ 5 დღის განმავლობაში და 4 მგ მიდაზოლამი ერთჯერადი დოზის სახით ევეროლიმუსის ბოლო დოზასთან ერთად. ამ დროს, მიდაზოლამის პიკური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) გაიზარდა 1.25-ჯერ (90% CI, 1.14-1.37) და AUC გაიზარდა 1.30-ჯერ (90% CI, 1.22-1.39). მიდაზოლამის პლაზმური ნახევარგამოყოფის პერიოდი უცვლელი დარჩა. ამ კვლევამ აჩვენა, რომ ევეროლიმუსი არის CYP3A4-ის სუსტი ინჰიბიტორი. 4) შემდეგი პრეპარატები, სავარაუდოდ, ურთიერთქმედებენ და მათი გამოყენება უნდა იქნას გათვალისწინებული. ა. ამ პრეპარატის გამოყენებაზე მოქმედი ურთიერთქმედებები

• საშუალო სიძლიერის CYP3A4 ინდუქტორები: CYP3A4 ინდუქტორებს შეუძლიათ ევეროლიმუსის მეტაბოლიზმის გაზრდა და მისი სისხლში კონცენტრაციის შემცირება (მაგ., კრაზანა (Hypericum perforatum), კრუნჩხვის საწინააღმდეგო საშუალებები (მაგ., კარბამაზეპინი), ფენობარბიტალი, ფენიტოინი, აივ ინფექციის საწინააღმდეგო პრეპარატები (მაგ., ეფავირენცი, ნევირაპინი)).
• საშუალო სიძლიერის CYP3A4 ინჰიბიტორები: საშუალო სიძლიერის CYP3A4 და PgP ინჰიბიტორებს შეუძლიათ ევეროლიმუსის სისხლში კონცენტრაციის გაზრდა (მაგ., სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატები: ფლუკონაზოლი, კალციუმის არხების ბლოკატორები: ნიკარდიპინი, დილტიაზემი, პროტეაზას ინჰიბიტორები: ნელფინავირი, ინდინავირი, ამპრენავირი). - PgP ინჰიბიტორები:

P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორებმა შეიძლება გაზარდონ ევეროლიმუსის შეწოვა ენტეროციტებიდან და გაზარდონ ევეროლიმუსის პლაზმური კონცენტრაცია. - CYP3A4 და CYP2D6 სუბსტრატები: ინ ვიტრო, ევეროლიმუსი წარმოადგენს CYP3A4 და CYP2D6 ინჰიბიტორების კონკურენტულ ინჰიბიტორს, რაც პოტენციურად ზრდის ამ ფერმენტების მიერ გამოდევნილი პრეპარატის კონცენტრაციას. ამიტომ, სიფრთხილეა საჭირო ევეროლიმუსის CYP3A4 და CYP2D6 სუბსტრატებთან ერთად მიღებისას, რომლებსაც აქვთ ვიწრო თერაპიული ინდექსი. ყველა in vivo ურთიერთქმედების კვლევა ჩატარდა ციკლოსპორინთან ერთად მიღების გარეშე.

• გრეიფრუტის და გრეიფრუტის წვენის მიღებას თავი უნდა აარიდოთ, რადგან ისინი გავლენას ახდენენ ციტოქრომ P450-ის და PgP-ს აქტივობაზე.
• ვაქცინის იმუნოსუპრესანტებმა შეიძლება გავლენა მოახდინონ ვაქცინაზე პასუხზე და ამ პრეპარატით მკურნალობის დროს გამოყენებული ვაქცინების ეფექტურობა შეიძლება ჩვეულებრივზე დაბალი იყოს.

ცოცხალი ვაქცინების გამოყენებას თავი უნდა აარიდოთ.

• ორსული ქალების, მეძუძური ქალების, რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალების და მამაკაცების მიერ მიღება:
• ორსული ქალები: არ არსებობს საკმარისი მონაცემები ამ პრეპარატის ორსულ ქალებში გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა, მათ შორის ემბრიოტოქსიკურობა/ნაყოფის ტოქსიკურობა, მაგრამ ადამიანებისთვის პოტენციური რისკი უცნობია. ეს პრეპარატი არ უნდა დაენიშნოს ორსულ ქალებს, თუ ნაყოფისთვის პოტენციური სარგებელი არ აღემატება ნაყოფისთვის პოტენციურ რისკს. 2) მეძუძური ქალები: უცნობია, გამოიყოფა თუ არა ევეროლიმუსი ადამიანის რძეში. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში, ევეროლიმუსი და/ან მისი მეტაბოლიტები ადვილად გამოიყოფა მეძუძური ვირთხების რძეში. ამიტომ, ამ პრეპარატის მიმღებმა ქალებმა არ უნდა კვებონ ძუძუთი. 3) რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები და მამაკაცები: რეკომენდებულია მაღალეფექტური კონტრაცეფციის გამოყენება ამ პრეპარატის მიღების დროს და მისი მიღების შეწყვეტიდან 8 კვირის განმავლობაში. ლიტერატურაში არსებობს ცნობები შექცევადი აზოოსპერმიის და ოლიგოსპერმიის შესახებ mTOR ინჰიბიტორებით ნამკურნალებ პაციენტებში.
• დოზის გადაჭარბება

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში, ევეროლიმუსმა აჩვენა მწვავე ტოქსიკურობის დაბალი პოტენციალი. თაგვებში ან ვირთხებში 2000 მგ/კგ ერთჯერადი პერორალური დოზის (ზღვრული ტესტი) მიღების შემდეგ სიკვდილიანობა ან მძიმე ტოქსიკურობა არ დაფიქსირებულა. ადამიანებში დოზის გადაჭარბების გამოცდილება ძალიან შეზღუდულია, მაგრამ იყო შემთხვევა, როდესაც 2 წლის ბავშვმა შემთხვევით მიიღო 1.5 მგ ევეროლიმუსი, გვერდითი მოვლენები არ დაფიქსირებულა. ტრანსპლანტაციის მქონე პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებოდათ მისაღები მწვავე ტოლერანტობა, შესთავაზეს 25 მგ-მდე ერთჯერადი დოზები. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში თავდაპირველად უნდა იქნას გამოყენებული ზოგადი დამხმარე თერაპია.

• გამოყენების სიფრთხილის ზომები:

ეს პრეპარატი უნდა იქნას მიღებული მთლიანად და არ უნდა დაიმსხვრეს მიღებამდე. 9. ინფორმაცია ბიოექვივალენტურობის კვლევების შესახებ

ა. 2x2 ჯვარედინი კვლევის დროს, ჯანმრთელ ზრდასრულებს პერორალურად ერთჯერადი დოზის სახით უზმოზე მიეცათ 1 ტაბლეტი სატესტო პრეპარატის, სერტირობელ-ის ტაბლეტი 1.0 მგ (ევეროლიმუსი) (Chong Kun Dang Co., Ltd.) და საკონტროლო პრეპარატის, სერტიკან-ის ტაბლეტი 1.0 მგ (ევეროლიმუსი) (Novartis Korea Co., Ltd.). სისხლში ევეროლიმუსის დონე გაიზომა 40 სუბიექტის სისხლში. როდესაც შედარებითი შეფასების პუნქტები (AUCt, Cmax) ლოგ-ტრანსფორმირებული და სტატისტიკურად დამუშავდა, საშუალო სხვაობის 90%-იანი სანდოობის ინტერვალი იყო log 0.8-დან log 1.25-მდე, რაც ადასტურებს, რომ ისინი ბიოლოგიურად ექვივალენტური იყო.

დაყოფა

შედარებითი შეფასების პარამეტრი

საკონტროლო შეფასების პარამეტრი

A U C 0 - 1 6 8 h r (ng·hr/mL) (ng·hr/mL)

Cmax(ng/mL)

Tmax(hr)

t1/2(hr)

შესადარებელი პრეპარატი

სერტიკანი 1.0მგ (ევეროლიმუსი) (Novartis Korea)

• 12±29.13
• 280±3.162
• 75(0.33-1.50)
• 27±10.07

სატესტო პრეპარატი

სერტირობელი ტაბლეტი 1.0 mg ((Chong Kun Dang Co., Ltd.)

• 15±39.51
• 694±4.178
• 75(0.33-1.50)
• 33±27.08

90%-იანი სანდოობის ინტერვალი* (სტანდარტული: log0.8∼log1.25)

l o g 0 . 9 9 7 2 ~ 1.2203

l o g 0 . 9 3 6 2 ~ 1.1249

(AUCt, Cmax, t1/2; საშუალო ± სტანდარტული გადახრა, Tmax; მედიანა (დიაპაზონი), n = 40) AUCt: სისხლში კონცენტრაცია-დროის მრუდის ქვეშ არსებული ფართობი მიღების დროიდან სისხლში კონცენტრაციის საბოლოო რაოდენობრივი განსაზღვრის დრომდე t Cmax: სისხლში პიკური კონცენტრაცია Tmax: სისხლში პიკური კონცენტრაციის მიღწევის დრო t1/2

: ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი * შედარებითი შეფასების პუნქტის მნიშვნელობების ლოგარითმული საშუალოს სხვაობის 90%-იანი სანდოობის ინტერვალი. B. ფარმაცევტული ეკვივალენტურობის ტესტის სტანდარტების მე-7 მუხლის მე-2 პუნქტის შესაბამისად, სატესტო პრეპარატმა სერტირობელმა 0.75 მგ, 0.5 მგ და 0.25 მგ (ევეროლიმუსი) (Chong Kun Dang Co., Ltd.) წარმოადგინა შედარებითი გახსნის ტესტის მონაცემები საცნობარო პრეპარატ სერტირობელი 1.0 მგ (ევეროლიმუსი) (Chong Kun Dang Co., Ltd.)-თან და გახსნის პროფილები ექვივალენტური იყო საცნობარო პრეპარატის პროფილებისა. შესაბამისად, ბიოექვივალენტობა დადასტურდა შესაბამისი მონაცემებით.

[გაფრთხილება] 1. გახსნის შემდეგ, ფრთხილად იყავით, რომ არ აურიოთ ან არ შეურიოთ სხვა პროდუქტებს. 2. პროდუქტის გახსნის ან დამუშავებისას ფრთხილად იყავით, რომ არ დააზიანოთ შესაფუთი მასალა (კონტეინერი, კოლოფი).

[შენახვის მეთოდი] შეინახეთ მჭიდროდ დახურულ კონტეინერში, 30°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე, სინათლისა და ტენიანობისგან მოშორებით.

[შეფუთვის ერთეული] 60 ტაბლეტი (10 ტაბლეტი / ბლისტერი X 6)

არ გამოიყენოთ პროდუქტები, რომელთა ვარგისიანობის ვადა გასულია, ან შეძენის დროს გაუარესდა, გაფუჭდა ან დაზიანებულია და გაცვალეთ ისინი შეძენის ადგილზე. მედიკამენტები უნდა შეინახოთ ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას. KGMP-ის (ფარმაცევტული საშუალებების კარგი წარმოების პრაქტიკა) კვალიფიციური დაწესებულებების პროდუქტები Ⓡ=რეგისტრირებული სავაჭრო ნიშანი I04

[ლოგო][ჩონგ-გუნ-დანგი]

[ლოგო][მომხმარებელზე ორიენტირებული სამართლიანი ვაჭრობის კომისია]

797-48 Manghyang-ro, Seonggeo-eup, Seobuk-gu, Cheonan-si, Chungcheongnam-do

ცხელი ხაზი: 080-6776-080(უფასო ზარი)

ამ თანდართული დოკუმენტში (2024.10.22) შეტანილი ნებისმიერი ცვლილების შემოწმება შესაძლებელია ჩონგ კუნ დანგის ინტერნეტ გვერდის (www.ckdpharm.com) ან მომხმარებელთა კონსულტაციის ცხელი ხაზის (080-6776-080) მეშვეობით.

გაცემის წესი - ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.