ლოპიგროლი

სამკურნალო საშუალების

სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქცია

ლოპიგროლი

სამკურნალო საშუალების დასახელება

ლოპიგროლი, Lopigrol

საერთაშორისო არაპატენტირებული დასახელება

კლოპიდოგრელი

შემადგენლობა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი შეიცავს:

მოქმედი ნივთიერება: კლოპიდოგრელი (კლოპიდოგრელის ბისულფატის ფორმით) 75 მგ.

დამხმარე ნივთიერებები: ჰიდროქსიპროპილცელულოზა, მანიტოლი 400, მიკროკრისტალური ცელულოზა, მაკროგოლი 6000, ჰიდროგენიზებული აბუსალათინის ზეთი.

გარსის შემცველობა: ოპადრი® II ვარდისფერი 85F240091 (ნაწილობრივ ჰიდროლიზებული პოლივინილის სპირტი, ტიტანის დიოქსიდი, პოლიეთილენგლიკოლი, ტალკი, რკინის წითელი ოქსიდი).

წამლის ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

აღწერა: მრგვალი, ორმხრივ ამოზნექილი, ღია ვარდისფერი ფერის აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

გამოყენების ჩვენებები

პრეპარატი განკუთვნილია მხოლოდ მოზრდილ პაციენტებში გამოსაყენებლად.

ათეროთრომბული გართულებების მეორადი პროფილაქტიკა:

მიოკარდიუმის ინფარქტის (რამდენიმე დღიდან 35 დღემდე ხანდაზმულობის ვადით), იშემიური ინსულტის (7 დღიდან 6 თვემდე ხანდაზმულობის ვადით) ან დიაგნოსტირებული პერიფერიული არტერიული დაავადების მქონე პაციენტებში;

მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებში:

მწვავე კორონარული სინდრომი ST-სეგმენტის ამაღლების გარეშე (არასტაბილური სტენოკარდია ან არა-Q-ტალღოვანი მიოკარდიუმის ინფარქტი), მათ შორის პაციენტები, რომლებსაც ჩაუტარდათ სტენტირება, კანქვეშა კორონარული ჩარევის შემდეგ, აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) კომბინაციაში.

ST-სეგმენტის ამაღლებით მიმდინარე მწვავე მიოკარდიუმის ინფარქტი, აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში, პაციენტებში, რომლებმაც გადაიტანეს კანქვეშა კორონარული ჩარევა (პაციენტების ჩათვლით, რომლებმაც გადაიტანეს სტენტირება) ან პაციენტებში, რომლებიც გადიან მედიკამენტურ მურნალობას და შესაძლოა დაენიშნონ თრომბოლიზური/ფიბრინოლიზური თერაპია.

გარდამავალი იშემიური შეტევა (გიშ), იშემიური ინსულტი (აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში)

გარდამავალი იშემიური შეტევის მქონე პაციენტებში ინსულტის საშუალო ან მაღალი რისკით (შეფასება ქულით, შკალის მიხედვით ABCD2≥4) ან პაციენტებში მსუბუქი ხარისხის იშემიური ინსულტით (შეფასება ქულით, შკალის მიხედვით NIHSS≤ 3) გარდამავალი იშემიური შეტევიდან ან იშემიური ინსულტიდან 24 საათის განმავლობაში.

ათეროთრომბული და თრომბოემბოლიური გართულებების პროფილაქტიკა, ინსულტის ჩათვლით წინაგულების ფიბრილაციის დროს.

წინაგულების ფიბრილაციისა და სისხლდენის განვითარების დაბალი რისკის მქონე პაციენტებში, რომელთაც აქვთ სისხლძარღვოვანი გართულებების სულ მცირე ერთი რისკ-ფაქტორი და აქვთ K ვიტამინის ანტაგონისტების გამოყენების უკუჩვენებები, კლოპიდოგრელი ინიშნება აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში.

დაწვრილებით ინფორმაციისათვის იხ. პარაგრაფი „ფარმაკოდინამიკური თავისებურებები“.

მიღების წესი და დოზები

დოზირება

მოზრდილები და ხანდაზმული ასაკის პაციენტები

კლოპიდოგრელის მიღება უნდა მოხდეს 75 მგ დოზით დღე-ღამეში ერთხელ.

კლოპიდოგრელი 300 მგ დოზით გამოიყენება დარტყმითი დოზის სახით.

მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტები:

მწვავე კორონარული სინდრომი ST-სეგმენტის ამაღლების გარეშე (არასტაბილური სტენოკარდია ან არა-Q-ტალღოვანი მიოკარდიუმის ინფარქტი) - მკურნალობა უნდა დაიწყოს კლოპიდოგრელის ერთჯერადი დარტყმითი დოზით 300 მგ ან 600 მგ (სამკურნალო საშუალების 600 მგ დარტყმითი დოზით გამოყენება შესაძლებელია 75 წლამდე ასაკის პაციენტებში, რომლებსაც დაგეგმილი აქვთ კანქვეშა კორონარული ჩარევა). შემდგომში, თერაპია უნდა გაგრძელდეს ხანგრძლივი ვადით პრეპარატის 75 მგ დოზით დღეში ერთხელ (აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში 75-325 მგ დოზით დღე-ღამეში). არ არის რეკომენდებული აცეტილსალიცილის მჟავას 100 მგ-ზე მეტი დოზით გამოყენება, რადგან ამ შემთხვევაში იზრდება სისხლდენის განვითარების რისკი. მკურნალობის ოპტიმალური ხანგრძლივობა ოფიციალურად დადგენილი არ არის. კლინიკური კვლევების მონაცემები აჩვენებს, რომ ასეთი თერაპიული სქემის გამოყენება ეფექტურია 12 თვის განმავლობაში, ხოლო მაქსიმალური დადებითი ეფექტი დაახლოებით 3 თვის შემდეგ აღინიშნება.

ST-სეგმენტის ამაღლებით მიმდინარე მწვავე მიოკარდიუმის ინფარქტი: პაციენტებისთვის, რომლებიც გადიან მედიკამენტოზურ თერაპიას და რომლებშიც ნაჩვენებია თრომბოლიზური/ფიბრინოლიზური თერაპია, კლოპიდოგრელის გამოყენება უნდა მოხდეს დღეში ერთხელ 75 მგ დოზით, მკურნალობის 300 მგ დარტყმითი დოზით დაწყების შემდეგ აცეტილსალიცილის მჟავასთან და თრომბოლიზურ საშუალებებთან ერთად ან მის გარეშე. 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში პრეპარატით მკურნალობა უნდა დაიწყოს დარტყმითი დოზის გარეშე.

კომბინირებული თერაპია უნდა დაიწყოს სიმპტომების გამოვლენისთანავე რაც შეიძლება მალე და გაგრძელდეს მინიმუმ ოთხი კვირის განმავლობაში. კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის მჟავას კომბინაციის ოთხ კვირაზე მეტი ხნის განმავლობაში გამოყენების სარგებელი შესწავლილი არ არის.

ჩვენება კანქვეშა კორონარული ჩარევის დროს:

პაციენტებში, რომლებმაც გადაიტანეს პირველადი კანქვეშა კორონარული ჩარევა და პაციენტებში, რომლებმაც გადაიტანეს კანქვეშა კორონარული ჩარევა ფიბრინოლიზური თერაპიის მიღებიდან 24 საათზე მეტი ხნის შემდეგ, კლოპიდოგრელით მკურნალობა უნდა დაიწყოს 600 მგ დარტყმითი დოზით. 75 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში 600 მგ დარტყმითი დოზა უნდა დაინიშნოს სიფრთხილით.

პაციენტებში, რომლებმაც გადაიტანეს კანქვეშა კორონარული ჩარევა ფიბრინოლიზური თერაპიის მიღებიდან 24 საათის განმავლობაში, კლოპიდოგრელი უნდა დაინიშნოს 300 მგ დარტყმითი დოზით.

კლოპიდოგრელით მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს 75 მგ დოზით დღეში ერთხელ, აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად 75-100 მგ დოზით დღე-ღამეში. კომბინირებული თერაპია უნდა დაიწყოს რაც შეიძლება მალე სიმპტომების გამოვლენისთანავე და გაგრძელდეს 12 თვემდე.

პაციენტები გარდამავალი იშემიური შეტევით ან იშემიური ინსულტით

პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ გარდამავალი იშემიური შეტევა ინსულტის განვითარების საშუალო ან მაღალი რისკით (შეფასება ქულით, შკალის მიხედვით ABCD2≥4) ან პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მსუბუქი ხარისხის იშემიური ინსულტი (შეფასება ქულით, შკალის მიხედვით NIHSS≤3), მკურნალობა უნდა დაიწყოს კლოპიდოგრელის ერთჯერადი 300 მგ დარტყმითი დოზით, შემდგომში, თერაპია უნდა გაგრძელდეს პრეპარატის გამოყენებით 75 მგ დოზით დღე-ღამეში ერთხელ (აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში 75-100 მგ დღე-ღამეში).

კლოპიდოგრელით და აცეტილსალიცილის მჟავით მკურნალობა უნდა დაიწყოს გარდამავალი იშემიური შეტევის ან იშემიური ინსულტის გადატანიდან 24 საათის განმავლობაში და გაგრძელდეს 21 დღის განმავლობაში, რასაც მოჰყვება გადასვლა ერთ ანტიაგრეგანტულ პრეპარატით თერაპიაზე.

პაციენტები წინაგულების ფიბრილაციით:

კლოპიდოგრელი გამოიყენება დღე-ღამეში ერთხელ 75 მგ დოზით აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში (75-100 მგ დღე-ღამეში).

მორიგი დოზის გამოტოვება:

თუ მორიგი დოზის მიღების გამოტოვებიდან 12 საათზე ნაკლები გავიდა, პაციენტმა პრეპარატის გამოტოვებული დოზა უნდა მიიღოს დაუყოვნებლივ, ხოლო შემდეგი დოზა ჩვეულებრივ დროს, მკურნალობის სქემის მიხედვით;

თუ მორიგი დოზის მიღების გამოტოვებიდან 12 საათზე მეტი გავიდა, პაციენტმა პრეპარატის შემდეგი დოზა უნდა მიიღოს მკურნალობის სქემის მიხედვით, მისი გაორმაგების გარეშე.

პაციენტთა განსაკუთრებული ჯგუფები

ხანდაზმული ასაკის პაციენტები

მწვავე კორონარული სინდრომი ST-სეგმენტის ამაღლების გარეშე (არასტაბილური სტენოკარდია ან არა-Q-ტალღოვანი მიოკარდიუმის ინფარქტი): თუ დაგეგმილია კანქვეშა კორონარული ჩარევა, შესაძლებელია 600 მგ დარტყმითი დოზის განხილვა 75 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებში.

ST-სეგმენტის ამაღლებით მიმდინარე მწვავე მიოკარდიუმის ინფარქტი:

• პაციენტები, რომლებიც გადიან მედიკამენტოზურ მკურნალობას და რომლებშიც ნაჩვენებია თრომბოლიზური/ფიბრინოლიზური თერაპია: 75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში კლოპიდოგრელის მიღება უნდა დაიწყოს დარტყმითი დოზის გარეშე.
• პაციენტები, რომლებმაც გადაიტანეს პირველადი კანქვეშა კორონარული ჩარევა და პაციენტები, რომლებმაც გადაიტანეს კანქვეშა კორონარული ჩარევა ფიბრინოლიზური თერაპიის მიღებიდან 24 საათზე მეტი ხნის შემდეგ: 75 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში 600 მგ დარტყმითი დოზა უნდა დაინიშნოს სიფრთხილით.

ბავშვები

კლოპიდოგრელი არ უნდა იქნას გამოყენებული ბავშვებში, რადგან მისი ეფექტურობა პაციენტთა ამ კატეგორიაში დადგენილი არ არის.

პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დარღვევით

კლოპიდოგრელის გამოყენების კლინიკური გამოცდილება თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში შეზღუდულია.

პაციენტები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით

კლოპიდოგრელის გამოყენების კლინიკური გამოცდილება პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის ზომიერად გამოხატული დარღვევით, რომლებსაც შეიძლება ჰქონდეთ ჰემორაგიული დიათეზი, შეზღუდულია.

მიღების წესი

ტაბლეტები მიიღება პერორალურად, საკვების მიღების მიუხედავად.

უკუჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა მოქმედი ნივთიერების ან პრეპარატის ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ;

ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევის დროს;

მწვავე პათოლოგიური სისხლდენა, მაგალითად, კუჭის ან თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლულოვანი დაავადების ან ქალასშიდა სისხლჩაქცევის შემთხვევაში.

განსაკუთრებული გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

სისხლდენა და ჰემატოლოგიური დარღვევები

სისხლდენისა და სისხლის სისტემის მხრივ გვერდითი მოვლენების რისკის გათვალისწინებით, თუ კლოპიდოგრელით მკურნალობის დროს გამოვლინდება კლინიკური სიმპტომები, რომლებიც მიუთითებს სისხლდენის განვითარებაზე, აუცილებელია დაუყოვნებლივ ჩატარდეს სისხლის საერთო ანალიზი და/ან სხვა შესაბამისი კვლევები. ისევე, როგორც სხვა ანტითრობოციტული საშუალებების შემთხვევაში, კლოპიდოგრელი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული იმ პაციენტებში, რომლებსაც შეიძლება ჰქონდეთ სისხლდენის მომატებული რისკი ტრავმის, ქირურგიული ჩარევის ან სხვა პათოლოგიური მდგომარეობის გამო და ასევე, პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ აცეტილსალიცილის მჟავით, ჰეპარინით, გლიკოპროტეინი IIb/Illa-ის ინჰიბიტორებით, არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით (აასს), მათ შორის ციკლოოქსიგენაზას მე-2 ტიპის (ცოგ-2-ის) ინჰიბიტორებით, სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიური ინჰიბიტორებით (სუსი) ან CYP2C19-ის ძლიერმოქმედი ინდუქტორებით ან სხვა სამკურნალო საშუალებებით, რომელთა მიღება უკავშირდება სისხლდენის გამოვლენის რისკს, მაგალითად, პენტოქსიფილინი.

სისხლდენის მომატებული რისკის გამო, სამმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია (კლოპიდოგრელი + აცეტილსალიცილის მჟავა + დიპირიდამოლი) არ არის რეკომენდებული ინსულტის მეორადი პროფილაქტიკისთვის იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მწვავე არაკარდიოემბოლიური იშემიური ინსულტი ან გარდამავალი იშემიური შეტევა. აუცილებელია პაციენტების საგულდაგულო კონტროლი სისხლდენის ნიშნებზე, მათ შორის ფარული სისხლდენის გამოვლენაზე, განსაკუთრებით მკურნალობის პირველი კვირების განმავლობაში და/ან ინვაზიური კარდიოქირურგიული პროცედურების ან ქირურგიული ჩარევების შემდეგ. არ არის რეკომენდებული კლოპიდოგრელის გამოყენება პერორალურ ანტიკოაგულანტებთან ერთად, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის გაძლიერება.

დაგეგმილი ქირურგიული ჩარევის ჩატარების შემთხვევაში, როდესაც ანტიაგრეგანტული ეფექტი დროებით არასასურველია, კლოპიდოგრელის მიღება უნდა შეწყდეს ოპერაციამდე 7 დღით ადრე. პაციენტებმა უნდა აცნობონ მკურნალ ექიმს და სტომატოლოგს, რომ ისინი იღებენ კლოპიდოგრელს, ნებისმიერი ქირურგიული ჩარევის დაგეგმვისას ან ნებისმიერი პირველად დანიშნული სამკურნალო საშუალების მიღებამდე. კლოპიდოგრელი ზრდის სისხლდენის ხანგრძლივობას და სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ დაავადებები, რომლებიც ხელს უწყობენ სისხლდენის განვითარებას (განსაკუთრებით კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ და თვალშიდა სისხლდენები).

პაციენტებმა უნდა იცოდნენ, რომ კლოპიდოგრელის გამოყენებისას შეიძლება სისხლდენის შეჩერებას დასჭირდეს ჩვეულებრივზე მეტი დრო (მარტო ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად) და მკურნალ ექიმს უნდა აცნობონ უჩვეულო სისხლდენის ყველა შემთხვევის შესახებ (ლოკალიზაციის ან ხანგრძლივობის შესახებ).

75 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში, რომელთაც აქვთ მწვავე კორონარული სინდრომი ST სეგმენტის ამაღლების გარეშე, სისხლდენის განვითარების მომატებული რისკის გამო, კლოპიდოგრელის დარტყმითი დოზის (600 მგ) გამოყენება არ არის რეკომენდებული.

იმის გათვალისწინებით, რომ კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია 75 წლის და უფროსი ასაკის პაციენტებში, რომელთაც გადატანილი აქვთ ST-სეგმენტის ამაღლებით მიმდინარე მიოკარდიუმის ინფარქტი კანქვეშა კორონარული ჩარევის შემდეგ და აქვთ სისხლდენის მომატებული რისკი, კლოპიდოგრელის 600 მგ დარტყმითი დოზის გამოყენება უნდა განიხილოს მხოლოდ ექიმის მიერ პაციენტის სისხლდენის რისკის ინდივიდუალური შეფასების შემდეგ.

თრომბოზული თრომბოციტოპენიური პურპურა (TTP)

ძალიან იშვიათად კლოპიდოგრელის გამოყენების შემდეგ, ზოგჯერ კი მისი ხანმოკლე მიღების შემთხვევაშიც, აღინიშნებოდა თრომბოზული თრომბოციტოპენიური პურპურის განვითარების შემთხვევები, რომლებიც ხასიათდება თრომბოციტოპენიით და მიკროანგიოპათიური ჰემოლიზური ანემიით და თან ახლავს ნევროლოგიური სიმპტომები, თირკმლის ფუნქციის დარღვევა და ცხელება. თრომბოზული თრომბოციტოპენიური პურპურა წარმოადგენს სიცოცხლისთვის პოტენციურად საშიშ მდგომარეობას და საჭიროებს გადაუდებელ მკურნალობას, მათ შორის პლაზმაფერეზს.

შეძენილი ჰემოფილია

კლოპიდოგრელის მიღებისას აღინიშნა შეძენილი ჰემოფილიის შემთხვევები. თუ დადასტურებულია იზოლირებული აქტივირებული პარციალური თრომბოპლასტინის დროის (APTT) გახანგრძლივება სისხლდენის განვითარებით ან მის გარეშე, მხედველობაშია მისაღები შეძენილი ჰემოფილიის განვითარების რისკი. დადასტურებული შეძენილი ჰემოფილიის დიაგნოზის მქონე პაციენტების მკურნალობა და მეთვალყურეობა უნდა განხორციელდეს შესაბამისი სპეციალისტების მიერ, ამასთან კლოპიდოგრელის გამოყენება უნდა შეწყდეს.

ბოლო პერიოდში გადატანილი იშემიური ინსულტი თერაპიის დაწყება

მსუბუქი ხარისხის მწვავე იშემიური ინსულტის ან გარდამავალი იშემიური შეტევის განვითარების საშუალო ან მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში კომბინირებული ანტიაგრეგანტული თერაპია (კლოპიდოგრელი და აცეტილსალიცილის მჟავა) უნდა დაიწყოს არაუგვიანეს 24 საათისა იშემიური ინსულტის ან გარდამავალი იშემიური შეტევის განვითარებიდან.

არ არსებობს მონაცემები სარგებელი/რისკის თანაფარდობის შესახებ მოკლევადიანი კომბინირებული ანტიაგრეგანტული თერაპიის (კლოპიდოგრელი და აცეტილსალიცილის მჟავა) გამოყენებისას იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მსუბუქი ხარისხის მწვავე იშემიური ინსულტის ან გარდამავალი იშემიური შეტევის განვითარების საშუალო ან მაღალი რისკი და რომელთა ანამნეზში აღინიშნება ქალაშიდა (არატრავმული) სისხლჩაქცევა.

საშუალო და მძიმე ხარისხის იშემიური ინსულტის მქონე პაციენტებში ინსულტის განვითარებიდან პირველი 7 დღის განმავლობაში კლოპიდოგრელით მონოთერაპიის დაწყება არ არის რეკომენდებული.

პაციენტები საშუალო და მძიმე ხარისხის იშემიური ინსულტით (შეფასება ქულით, შკალის მიხედვით NIHSS>4)

კომბინირებული ანტიაგრეგანტული თერაპიის ჩატარება (კლოპიდოგრელი და აცეტილსალიცილის მჟავა) არ არის რეკომენდებული, რადგან შესაბამისი მონაცემები არ არსებობს.

პაციენტები, რომლებმაც ახლახან გადაიტანეს მსუბუქი ხარისხის იშემიური ინსულტი ან გარდამავალი იშემიური შეტევა ინსულტის განვითარების საშუალო ან მაღალი რისკით და რომლებსაც სჭირდებათ ინტერვენციული თერაპია

არ არსებობს მონაცემები კომბინირებული ანტიაგრეგანტული თერაპიის (კლოპიდოგრელი და აცეტილსალიცილის მჟავა) ეფექტურობის შესახებ იმ პაციენტებში, რომლებშიც ნაჩვენებია კაროტიდული ენდარტერექტომია ან ინტრავასკულური თრომბექტომია, ან იმ პაციენტებში, რომლებთანაც დაგეგმილია თრომბოლიზისი ან ანტიკოაგულანტებით მკურნალობა. ამგვარ შემთხვევებში კომბინირებული ანტიაგრეგანტული თერაპია (კლოპიდოგრელი და აცეტილსალიცილის მჟავა) არ არის რეკომენდებული.

P450 ციტოქრომის სისტემის CYP2C19 იზოფერმენტი

ფარმაკოგენეტიკა: პაციენტებში, რომელთაც აქვთ CYP2C19-ის დაქვეითებული მეტაბოლური აქტივობა, კლოპიდოგრელის რეკომენდებული დოზებით მიღებისას წარმოიქმნება მისი აქტიური მეტაბოლიტის ნაკლები რაოდენობა, რის შედეგადაც მცირდება მისი ზემოქმედება თრომბოციტების ფუნქციაზე. არსებობს ტესტები, რომლებიც განსაზღვრავს პაციენტის CYP2C19-ის გენოტიპს.

ვინაიდან კლოპიდოგრელის გარდაქმნა აქტიურ მეტაბოლიტად ნაწილობრივ CYP2C19-ით არის განპირობებული, ამ იზოფერმენტის მაინჰიბირებელ სამკურნალო საშუალებებთან ერთდროული გამოყენებისას შესაძლებელია კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის დონის დაქვეითება. მსგავსი ურთიერთქმედების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. სიფრთხილის მიზნით, თავიდან უნდა იქნას აცილებული კლოპიდოგრელის და CYP2C19-ის ძლიერი ან ზომიერი ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება.

მოსალოდნელია, რომ სამკურნალო საშუალებების გამოყენება, რომლებიც აინდუცირებს CYP2C19-ის აქტივობას, გამოიწვევს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის დონის ზრდას და სისხლდენის რისკის მომატებას. სიფრთხილის მიზნით, არ არის რეკომენდებული CYP2C19-ის ძლიერი ინდუქტორების ერთდროული გამოყენება.

CYP2C8-ის სუბსტრატები

საჭიროა სიფრთხილის დაცვა, როდესაც გამოიყენება კლოპიდოგრელის და იმ სამკურნალო საშუალებების კომბინაციები, რომლებიც წარმოადგენენ CYP2C8-ის სუბსტრატებს.

ჯვარედინი ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები თიენოპირიდინებზე

გასათვალისწინებელია აქვთ თუ არა პაციენტებს ანამნეზში თიენოპირიდინების (როგორიცაა კლოპიდოგრელი, ტიკლოპიდინი, პრასუგრელი) მიმართ ჰიპერმგრძნობელობა, რადგან დაფიქსირებულია ჯვარედინი ჰიპერმგრძნობელობა თიენოპირიდინებზე. თიენოპირიდინებმა შეიძლება გამოიწვიოს როგორც მსუბუქი, ასევე მძიმე ალერგიული რეაქციები, როგორიცაა: გამონაყარი, ანგიონევროზული შეშუპება ან ჰემატოლოგიური რეაქციები, მათ შორის: თრომბოციტოპენია და ნეიტროპენია. პაციენტებს, რომლებსაც წარსულში ჰქონდათ ალერგიული და/ან ჰემატოლოგიური რეაქცია თიენოპირიდინების ჯგუფის ერთ-ერთ პრეპარატზე, შეიძლება ჰქონდეთ სხვა თიენოპირიდინებზე იგივე ან სხვა ტიპის რეაქციების განვითარების მომატებული რისკი. პაციენტები, რომელთაც ანამნეზში აღინიშნებოდათ ალერგიული რეაქციები თიენოპირიდინებზე, უნდა იმყოფებოდნენ საგულდაგულო მეთვალყურეობის ქვეშ ჰიპერმგრძნობელობის ნიშნების გამოვლენის მიზნით.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

კლოპიდოგრელის მიღების კლინიკური გამოცდილება თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში შეზღუდულია. ამიტომ ასეთ პაციენტებში ლოპიგროლი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა

პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი ხარისხის დარღვევა და შესაძლებელია ჰემორაგიული დიათეზის განვითარება, ლოპიგროლი რთხილით უნდა იქნას გამოყენებული, რადგან კლოპიდოგრელის გამოყენების კლინიკური გამოცდილება ამ კატეგორიის პაციენტებში შეზღუდულია.

დამხმარე ნივთიერებები

ლოპიგროლი შეიცავს აბუსალათინის ზეთს, რომელმაც შეიძლება გამოიწვიოს კუჭის აშლილობა და დიარეა.

შეუთავსებლობა არ გამოიყენება.

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

სამკურნალო საშუალებები, რომელთა მიღება უკავშირდება სისხლდენის რისკს

შესაძლო ადიტიური ეფექტის გამო იზრდება სისხლდენის განვითარების რისკი, ამიტომ მსგავსი სამკურნალო საშუალებებისა და ლოპიგროლის ერთდროული გამოყენება საჭიროებს სიფრთხილეს.

პერორალური ანტიკოაგულანტები

კლოპიდოგრელის და პერორალური ანტიკოაგულანტების ერთდროული გამოყენება რეკომენდებული არ არის, რადგან ამან შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის ინტენსივობა. მიუხედავად იმისა, რომ დღე-ღამეში 75 მგ კლოპიდოგრელის მიღებამ არ შეცვალა S-ვარფარინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები და საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა (INR) პაციენტებში, რომლებიც ხანგრძლივად მკურნალობენ ვარფარინით, კლოპიდოგრელისა და ვარფარინის ერთდროულად მიღება ზრდის სისხლდენის რისკს, რადგან მათ ერთმანეთისგან დამოუკიდებელი ზემოქმედება აქვთ ჰემოსტაზზე.

გლიკოპროტეინი IIb/IIIa-ის ანტაგონისტები

კლოპიდოგრელი სიფრთხილით უნდა იქნას გლიკოპროტეინი IIb/IIIa-ის ანტაგონისტებთან ერთად.

აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA)

აცეტილსალიცილის მჟავა არ ახდენს გავლენას კლოპიდოგრელით განპირობებული ადენოზინდიფოსფატით-ინდუცირებული თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირების პროცესზე, ამასთანავე კლოპიდოგრელი აძლიერებს აცეტილსალიცილის მჟავას ეფექტს კოლაგენით ინდუცირებული თრომბოციტების აგრეგაციაზე. კლოპიდოგრელის გამოყენებით გამოწვეული სისხლდენის ხანგრძლივობა მნიშვნელოვნად არ გაზრდილა 500 მგ დოზით აცეტილსალიცილის მჟავას დღე-ღამეში ორჯერ მიღებისას. თუმცა კლოპიდოგრელსა და აცეტილსალიცილის მჟავას შორის შესაძლებელია ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება, რაც შეიძლება ზრდიდეს სისხლდენის რისკს, ამიტომ მათი კომბინირებული გამოყენებისას საჭიროა სიფრთხილე. ამასთან, არსებობს მონაცემები, რომ კლინიკურ პრაქტიკაში კლოპიდოგრელი გამოიყენებოდა აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ერთი წლის განმავლობაში.

ჰეპარინი

ჯანმრთელი სუბიექტების მონაწილეობით ჩატარებული კლინიკური კვლევის დროს, კლოპიდოგრელი არ ახდენდა გავლენას ჰეპარინის მიერ სისხლის შედედების ეფექტზე და ჰეპარინის დოზის კორექცია საჭირო არ იყო. ამასთან, ჰეპარინი არ ახდენდა გავლენას კლოპიდოგრელით განპირობებული თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირების პროცესზე. თუმცა, კლოპიდოგრელსა და ჰეპარინს შორის შესაძლებელია ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება, რამაც შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის რისკი, ამიტომ მათი კომბინირებული გამოყენებისას საჭიროა სიფრთხილე.

თრომბოლიზური საშუალებები (თრომბოლიტიკები)

კლოპიდოგრელის, ფიბრინის სპეციფიკური ან ფიბრინის არასპეციფიკური თრომბოლიზური საშუალებებისა და ჰეპარინის ერთდროული მიღების უსაფრთხოება შეფასებულია მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის მქონე პაციენტებში. ამასთან, კლინიკურად მნიშვნელოვანი სისხლდენის სიხშირე მსგავსი იყო იმ შემთხვევისა, როდესაც თრომბოლიტიკები და ჰეპარინი მიიღებოდა აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად.

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (აასს)

ჯანმრთელი მოხალისეების მონაწილეობით ჩატარებულ კლინიკურ კვლევაში კლოპიდოგრელისა და ნაპროქსენის ერთდროული გამოყენებისას აღინიშნებოდა ფარული კუჭ-ნაწლავური სისხლდენების რაოდენობის ზრდა. თუმცა, ამჟამად უცნობია, იზრდება თუ არა კუჭ-ნაწლავური სისხლდენის რისკი კლოპიდოგრელის და არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (აასს) ჯგუფის სხვა სამკურნალო საშუალებების ერთად მიღებისას, რადგან შესაბამისი კვლევები არ ჩატარებულა. ამასთან დაკავშირებით, კლოპიდოგრელის და აასს-ის, მათ შორის ცოგ-2-ის ინჰიბიტორების კომბინირებული გამოყენებისას საჭიროა სიფრთხილე.

სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიური ინჰიბიტორები (სუსი):

ვინაიდან სეროტონინის უკუმიტაცების სელექტიური ინჰიბიტორები გავლენას ახდენს თრომბოციტების აქტივაციის პროცესზე და ზრდის სისხლდენის რისკს, ამიტომ, მათი და კლოპიდოგრელის ერთდროული მიღებისას საჭიროა სიფრთხილე.

მიღება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად

CYP2C19-ის ინდუქტორები

ვინაიდან, კლოპიდოგრელი მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე მეტაბოლიზდება ნაწილობრივ CYP2C19-ით, მოსალოდნელია, რომ იმ სამკურნალო საშუალებების გამოყენება, რომლებიც აინდუცირებენ ამ ფერმენტის აქტივობას, იწვევენ კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის დონის მომატებას.

რიფამპიცინი არის CYP2C19-ის ძლიერი ინდუქტორი და იწვევს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის დონის მომატებას და თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირების გაძლიერებას. სიფრთხილის მიზნით, CYP2C19-ის ძლიერი ინდუქტორების ერთდროული მიღება რეკომენდებული არ არის.

CYP2C19-ის ინჰიბიტორები

ვინაიდან, კლოპიდოგრელი მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე ნაწილობრივ მეტაბოლიზდება CYP2C19-ის მოქმედებით, მოსალოდნელია იმ სამკურნალო საშუალებების გამოყენება, რომლებიც აინჰიბირებს ამ ფერმენტის აქტივობას, გამოიწვევს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის დონის შემცირებას. ამ ურთიერთქმედების კლინიკური მნიშვნელობა ცნობილი არ არის. სიფრთხილის მიზნით, CYP2C19-ის ძლიერი და ზომიერი ინჰიბიტორების ერთდროული მიღება რეკომენდებული არ არის.

სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც არიან CYP2C19-ის ძლიერი ან ზომიერი ინჰიბიტორები, მოიცავს, მაგალითად, ომეპრაზოლს და ესომეპრაზოლს, ფლუვოქსამინს, ფლუოქსეტინს, მოკლობემიდს, ვორიკონაზოლს, ფლუკონაზოლს, ტიკლოპიდინს, კარბამაზეპინს და ეფავირენცს.

პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები

ომეპრაზოლი 80 მგ დღე-ღამეში ერთხელ დოზით კლოპიდოგრელთან ერთად ან პრეპარატების 12-საათიანი ინტერვალით მიღებისას, ამცირებს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის კონცენტრაციას სისხლის პლაზმაში 45%-ით (დარტყმითი დოზა) და 40%-ით (შემანარჩუნებელი დოზა). ამასთან, დაფიქსირდა თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირების ხარისხის შემცირება 39%-ით (დარტყმითი დოზა) და 21%-ით (შემანარჩუნებელი დოზა). სავარაუდოა, რომ ეზომეპრაზოლს აქვს კლოპიდოგრელის მსგავსი ტიპის ურთიერთქმედება.

არსებობს ურთიერთგამომრიცხავი მონაცემები ზემოთ აღწერილი ფარმაკოკინეტიკური/ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედების კლინიკური მნიშვნელობის შესახებ მძიმე გულ-სისხლძარღვთა გართულებების განვითარებასთან მიმართებაში.

სიფრთხილის მიზნით, კლოპიდოგრელი არ უნდა იქნას გამოყენებული ომეპრაზოლთან ან ეზომეპრაზოლთან კომბინაციაში.

პანტოპრაზოლთან ან ლანსოპრაზოლთან ერთად მიღებისას დაფიქსირდა კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის პლაზმური კონცენტრაციის ნაკლებად გამოხატული შემცირება. პანტოპრაზოლის 80 მგ დღე-ღამური დოზა ამცირებს მის კონცენტრაციას 20%-ით (დარტყმითი დოზა) და 14%-ით (შემანარჩუნებელი დოზა), ხოლო თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირების ხარისხი მცირდება შესაბამისად 15%-ით და 11%-ით. ეს მონაცემები ადასტურებს კლოპიდოგრელისა და პანტოპრაზოლის კომბინირებულ გამოყენების შესაძლებლობას.

არ არსებობს მტკიცებულება, რომ სხვა სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც ამცირებენ კუჭის მჟავას გამომუშავებას, როგორიცაა H2-ბლოკატორები ან ანტაციდები, ზეგავლენას ახდენენ კლოპიდოგრელის ანტითრომბოციტულ აქტივობაზე.

გაძლიერებული ანტირეტროვირუსული თერაპია (ART)

აივ-ით ინფიცირებული პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობენ გაძლიერებული ანტირეტროვირუსული თერაპიით, აქვთ სისხლძარღვთა დაავადებების განვითარების მაღალი რისკი.

აივ-ით ინფიცირებულ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რიტონავირით ან კობიცისტატით გაძლიერებული ART-ით, დაფიქსირდა თრომბოციტების აგრეგაციის დათრგუნვის მნიშვნელოვანი შემცირება. თუმცა, ამ შედეგების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. მიღებულია სპონტანური შეტყობინებები აივ-ინფიცირებული პაციენტების შესახებ, რომლებიც იღებდნენ რიტონავირით გაძლიერებულ ანტირეტროვირუსულ თერაპიას (ART), რომელთაც კლოპიდოგრელის დარტყმითი დოზის გამოყენებისას აღენიშნებოდათ განმეორებითი ოკლუზიის შემთხვევები ენდოვასკულარული რეკანალიზაციის შემდეგ ან გადატანილი თრომბოზული მოვლენების ფონზე. კლოპიდოგრელის მოქმედება და თრომბოციტების ინჰიბირების მაჩვენებლის საშუალო დონე შეიძლება შემცირდეს რიტონავირთან ერთდროული გამოყენებისას. ზემოაღნიშნულიდან გამომდინარე, თავიდან უნდა იქნას აცილებული კლოპიდოგრელის ერთდროული დანიშვნა გაძლიერებულ ანტირეტროვირუსულ თერაპიასთან.

სხვა სამკურნალო საშუალებები

კლოპიდოგრელით და სხვა სამკურნალო საშუალებებით ჩატარებულია მთელი რიგი კლინიკური კვლევები, პოტენციური ფარმაკოდინამიკური და ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედების შესასწავლად. კლოპიდოგრელის ატენოლოლთან, ნიფედიპინთან ან ორივესთან სამკურნალო საშუალებებთან ერთდროულად მიღებისას კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა. კლოპიდოგრელის ფარმაკოდინამიკა მნიშვნელოვნად არ შეიცვალა ფენობარბიტალის ან ესტროგენის ერთდროულად მიღებისას.

კლოპიდოგრელს გავლენა არ მოუხდენია დიგოქსინისა და თეოფილინის ფარმაკოკინეტიკურ პარამეტრებზე. კლოპიდოგრელის შეწოვის ხარისხი არ შეცვლილა ანტაციდებთან ერთად მიღებისას.

კლინიკური კვლევის შედეგები მიუთითებს, რომ ფენიტოინისა და ტოლბუტამიდის, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP2C9-ით, კლოპიდოგრელთან ერთად გამოყენება უსაფრთხოა.

სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც CYP2C8-ის სუბსტრატებია კლოპიდოგრელი ზრდიდა რეპაგლინიდის კონცენტრაციას ჯანმრთელ მოხალისეების სისხლის პლაზმაში. In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ ეს დაკავშირებულია CYP2C8-ის ინჰიბირებასთან კლოპიდოგრელის მეტაბოლიტის მიერ, რომელიც კონიუგირებულია გლუკურონის მჟავით. პლაზმაში კონცენტრაციის ზრდის რისკის გამო, კლოპიდოგრელისა და იმ სამკურნალო საშუალებების ერთდროული გამოყენებისას, რომელთა ელიმინაცია ძირითადად დამოკიდებულია მეტაბოლიზმზე CYP2C8-ის მონაწილეობით (მაგალითად, რეპაგლინიდი, პაკლიტაქსელი), საჭიროა სიფრთხილე.

ზემოაღნიშნულის გარდა, სხვა კვლევები არ ჩატარებულა, რომელიც შეისწავლიდა ურთიერთქმედებას კლოპიდოგრელსა და იმ პრეპარატებს შორის, რომლებიც ხშირად გამოიყენება ათეროთრომბოზული დაავადებების მქონე პაციენტებში. თუმცა კლინიკურ კვლევებში ჩართულ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს სხვა პრეპარატებთან ერთად, მათ შორის დიურეზულ საშუალებებთან, ბეტა-ბლოკატორებთან, ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორებთან, კალციუმის ანტაგონისტებთან, ჰიპოლიპიდემიურ პრეპარატებთან, ანტიანგინალურ პრეპარატებთან, ჰიპოგლიკემიურ პრეპარატებთან, (ინსულინის ჩათვლით), ანტიეპილეფსიური პრეპარატებთან და გლიკოპროტეინი IIb/Illa-ის ანტაგონისტებთან ერთად, არ აღინიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი წამლისმიერი არასასურველი ურთიერთქმედებები.

როგორც სხვა პერორალური P2Y12-ის ინჰიბიტორების შემთხვევაში, ოპიოიდური აგონისტების ერთდროულმა მიღებამ შესაძლოა შეანელოს ან შეამციროს კლოპიდოგრელის შეწოვა, სავარაუდოდ კუჭის დაცლის შენელების გამო. კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებში, რომლებსაც სჭირდებათ მორფინის ან სხვა ოპიოიდური აგონისტების ერთდროული მიღება, უნდა განიხილებოდეს პარენტერალური ანტითრომბოციტული საშუალების გამოყენება.

როზუვასტატინი დადგენილია, რომ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს 300 მგ დოზით, როზუვასტატინის სისტემური ზემოქმედება (კონცენტრაცია-დროის მრუდის ქვეშ არსებული ფართობი (AUC)) იზრდებოდა 2-ჯერ, ხოლო მაქსიმალური კონცენტრაცია (Cmax) — 1.3-ჯერ. კლოპიდოგრელის 75 მგ დოზით მრავალჯერადი გამოყენებისას AUC იზრდებოდა 1.4-ჯერ, ხოლო Cmax არ იცვლებოდა.

ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ლოპიგროლის გამოყენება ორსულობის პერიოდში არ არის რეკომენდებული, რადგან კლოპიდოგრელის გამოყენების კლინიკური გამოცდილება ორსულობის პერიოდში არ არსებობს. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში არ გამოვლენილა კლოპიდოგრელის პირდაპირი ან ირიბი უარყოფითი გავლენა ორსულობაზე, ემბრიონის/ნაყოფის განვითარებაზე, მშობიარობაზე ან პოსტნატალურ განვითარებაზე.

ლაქტაცია

უცნობია, გამოიყოფა თუ არა კლოპიდოგრელი ადამიანის რძეში. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში გამოვლინდა, რომ კლოპიდოგრელი გამოიყოფა დედის რძეში. ამიტომ, ლოპიგროლით მკურნალობის პერიოდში ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.

ფერტილობა

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში დადგენილია, რომ კლოპიდოგრელი არ ახდენს გავლენას ფერტილობაზე.

გავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

კლოპიდოგრელი გავლენას არ ახდენს ან აქვს უმნიშვნელო გავლენა სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე.

გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოების პროფილის მოკლე აღწერა

კლოპიდოგრელის უსაფრთხოება შეფასდა 44000-ზე მეტ პაციენტში, რომლებმაც მონაწილეობა მიიღეს კლინიკურ კვლევებში, მათ შორის იყო 12000 პაციენტი, რომლებიც მკურნალობდნენ 1 წლის ან მეტი ხნის განმავლობაში. CAPRIE-ის კვლევაში, კლოპიდოგრელის მოქმედება დოზით 75 მგ დღე-ღამეში შედარდა აცეტილსალიცილის მჟავას მოქმედებას დოზით 325 მგ დღე-ღამეში განურჩევლად ასაკისა, სქესისა და რასისა. CAPRIE-ის, CURE-ის, CLARITY-ის, COMMIT-ის და ACTIVE-A-ის კვლევებში დაფიქსირებული კლინიკურად მნიშვნელოვანი გვერდითი მოვლენები აღწერილია ქვემოთ. კლინიკური კვლევების მონაცემების გარდა, გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა სპონტანურადაც.

სისხლდენა იყო ყველაზე გავრცელებული რეაქცია, რომელიც აღინიშნა როგორც კლინიკურ კვლევებში, ასევე პოსტ-მარკეტინგულ პერიოდში, სადაც იგი ძირითადად გამოვლინდა მკურნალობის პირველი თვის განმავლობაში.

CAPRIE-ის კვლევის დროს, პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ან კლოპიდოგრელს ან აცეტილსალიცილის მჟავას, სისხლდენის განვითარების სიხშირე იყო 9.3%. მძიმე რეაქციების განვითარების სიხშირე მსგავსი იყო კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის მჟავისთვის.

CURE-ის კვლევაში არ გამოვლენილა სერიოზული სისხლდენის სიხშირის მომატება კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის მჟავას მიღებისას აორტა-კორონარული შუნტირების ოპერაციიდან შვიდი დღის განმავლობაში იმ პაციენტებში, რომლებმაც შეწყვიტეს თერაპია ქირურგიულ ჩარევამდე მინიმუმ ხუთი დღით ადრე. პაციენტებში, რომლებმაც გააგრძელეს მკურნალობა აორტა-კორონარული შუნტირების ოპერაციიდან ხუთი დღის განმავლობაში, სიხშირე შეადგინა 9.6%-ს კლოპიდოგრელის აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიღებისას და 6.3%-ს პლაცებოს აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიღებისას.

CLARITY-ის კვლევაში აღინიშნა სისხლდენის საერთო სიხშირის მომატება კლოპიდოგრელის აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიმღებ ჯგუფში, პლაცებოს აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიმღებ ჯგუფთან შედარებით. მძიმე სისხლდენის სიხშირე ორივე ჯგუფს შორის მსგავსი იყო. მაჩვენებლები მსგავსი იყო პაციენტების ქვეჯგუფებში, რომლებიც დაყოფილი იყო კვლევის დაწყების საბაზისო მაჩვენებლების მიხედვით, ასევე მკურნალობის ტიპის მიხედვით - ფიბრინოლიზური საშუალებების ან ჰეპარინის გამოყენებით.

COMMIT-ის კვლევის დროს, არაცერებერული მასიური სისხლდენის ან ცერებრალური სისხლდენის საერთო სიხშირე იყო დაბალი და მსგავსი ორივე ჯგუფში.

ACTIVE-A-ის კვლევაში მასიური სისხლდენის განვითარების სიხშირე უფრო მაღალი იყო კლოპიდოგრელის აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიმღებ ჯგუფში, ვიდრე პლაცებოს აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიმღებ ჯგუფში (6.7% და 4.3%). ორივე ჯგუფში მასიური სისხლდენა ყველაზე ხშირად აღინიშნებოდა თავის ქალის გარეთ (5.3% კლოპიდოგრელის აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიმღებ ჯგუფში; 3.5% პლაცებოს აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად ჯგუფში), ყველაზე ხშირად სისხლდენები აღინიშნა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ორგანოებში (3.5% და 1.8%). ქალასშიდა სისხლდენის შემთხვევები მეტი იყო კლოპიდოგრელის აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიმღებ ჯგუფში, ვიდრე პლაცებოს აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიმღებ ჯგუფში (1.4% და 0.8%, შესაბამისად). ჯგუფებს შორის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები არ დაფიქსირებულა ლეტალური გამოსავლის მქონე სისხლდენის (1.1% კლოპიდოგრელის აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიმღებ ჯგუფში და 0.7% პლაცებოს აცეტილსალიცილის მჟავასთან ერთად მიმღებ ჯგუფში) და ჰემორაგიული ინსულტის (შესაბამისად, 0.8% და 0.6%) შემთხვევების მხრივ.

TARDIS კვლევაში მონაწილე იმ პაციენტებში, რომლებმაც ახლახანს გადაიტანეს იშემიური ინსულტი და იღებდნენ ინტენსიურ სამმაგ ანტითრომბოციტულ თერაპიას (აცეტილსალიცილის მჟავა + კლოპიდოგრელი + დიპირიდამოლი), აღინიშნებოდა სისხლდენების უფრო მაღალი სიხშირე და უფრო მძიმე ხარისხის სისხლდენები, ვიდრე კლოპიდოგრელით მონოთერაპიის ან აცეტილსალიცილის მჟავასთან და დიპირიდამოლთან კომბინაციის შემთხვევაში (კორექტირებული საერთო შანსების შეფარდება (OR) 2.54, 95%-იანი სანდოობის ინტერვალი (სი) 2.05–3.16, p < 0.0001).

გვერდითი მოვლენები, რომელთა შესახებ ინფორმაცია მიღებულია სხვადასხვა წყაროდან (კლინიკური და პოსტმარკეტინგული კვლევები), ქვემოთ ჩამოთვლილია MedDRA-ს სისტემურ-ორგანული კლასების მიხედვით. გვერდითი მოვლენების სიხშირის პარამეტრები განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥ 1/10); ხშირი (≥ 1/100, მაგრამ < 1/10); არახშირი (≥ 1/1000, მაგრამ < 1/100); იშვიათი (≥ 1/10000, მაგრამ < 1/1000); ძალიან იშვიათი (< 1/10000); სიხშირე უცნობია (არსებული მონაცემებით შეფასება შეუძლებელია). თითოეული სიხშირის ჯგუფის ფარგლებში გვერდითი მოვლენები წარმოდგენილია მათი სიმძიმის კლებადობის მიხედვით.

სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ: არახშირი - თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია, ეოზინოფილია; იშვიათი - ნეიტროპენია, მათ შორის მწვავე ნეიტროპენია; ძალიან იშვიათი - თრომბოზული თრომბოციტოპენიური პურპურა (TTP), აპლასტიური ანემია, პანციტოპენია, აგრანულოციტოზი, მძიმე თრომბოციტოპენია, შეძენილი ჰემოფილია A, გრანულოციტოპენია, ანემია.

გულის მხრივ: სიხშირე უცნობი - კოუნისის სინდრომი (ვაზოსპასტიკური ალერგიული სტენოკარდია/ ალერგიული მიოკარდიუმის ინფარქტი), კლოპიდოგრელის მიღებით გამოწვეული ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის კონტექსტში.

იმუნური სისტემის მხრივ: სიხშირე უცნობი - შრატისმიერი დაავადება, ანაფილაქტოიდური რეაქციები, ჯვარედინი ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები თიენოპირიდინების (როგორიცაა ტიკლოპიდინი, პრასუგრელი) მიმართ; აუტოიმუნური ინსულინის სინდრომი (აის), რასაც შეიძლება თან ახლდეს მძიმე ჰიპოგლიკემია, განსაკუთრებით პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ DRA4 ალელები (ძირითადად იაპონელებში გვხვდება) HLA სისტემის (ადამიანის ლეიკოციტების ანტიგენების სისტემა) მიხედვით.

ფსიქიკური დარღვევები: ძალიან იშვიათი - ჰალუცინაციები, ცნობიერების არევა.

ნერვული სისტემის მხრივ: არახშირი - ქალასშიდა სისხლდენა (დაფიქსირდა რამდენიმე შემთხვევა ლეტალური შედეგით), თავის ტკივილი, პარესთეზია, თავბრუსხვევა; ძალიან იშვიათი - გემოს დარღვევა, აგევზია.

მხედველობის ორგანოების მხრივ: არახშირი - სისხლჩაქცევა თვალში (კონიუნქტივაში, თვალის კაკალში, ბადურაში).

სმენის ორგანოების მხრივ და ლაბირინთული დარღვევები: იშვიათი - ვერტიგო.

სისხლძარღვების მხრივ: ხშირი - ჰემატომა; ძალიან იშვიათი - ძლიერი სისხლდენა, სისხლდენა ქირურგიული ჭრილობიდან, ვასკულიტი, არტერიული ჰიპოტენზია.

სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის ორგანოების და შუასაყრის მხრივ: ხშირი - ცხვირიდან სისხლდენა; ძალიან იშვიათი - სისხლდენა სასუნთქი გზებიდან (სისხლის ამოხველება, ფილტვისმიერი სისხლდენა), ბრონქოსპაზმი, ინტერსტიციული პნევმონიტი, ეოზინოფილური პნევმონია.

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ: ხშირი - სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, დიარეა, მუცლის ტკივილი, დისპეფსია; არახშირი - კუჭის და თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლული, გასტრიტი, ღებინება, გულისრევა, ყაბზობა, მეტეორიზმი; იშვიათი - რეტროპერიტონეალური სისხლდენა; ძალიან იშვიათი - კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან და რეტროპერიტონეალური ლეტალური სისხლდენა, პანკრეატიტი, კოლიტი (წყლულოვანი და ლიმფოციტური კოლიტის ჩათვლით), სტომატიტი.

ღვიძლის და ნაღვლის გამომყოფი გზების მხრივ: ძალიან იშვიათი - ღვიძლის მწვავე უკმარისობა, ჰეპატიტი, ღვიძლის ფუნქციური სინჯების პათოლოგიური შედეგები.

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ: ხშირი - სისხლჩაქცევები; არახშირი - გამონაყარი, ქავილი, სისხლჩაქცევა კანში (პურპურა); ძალიან იშვიათი - ბულოზური დერმატიტი (ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი, მულტიფორმული ერითემა, მწვავე გენერალიზებული ეგზანთემატოზური პუსტულოზი), ანგიონევროზული შეშუპება, წამლისმიერი ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომი, წამლისმიერი რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS), ერითემატოზული ან ექსფოლიატიური გამონაყარი, ჭინჭრის ციება, ეგზემა, წითელი ბრტყელი ლიქენი.

სასქესო ორგანოების და სარძევე ჯირკვლების მხრივ: იშვიათი - გინეკომასტია.

ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ: ძალიან იშვიათი - სისხლჩაქცევა კუნთებში, ძვლებსა და სახსრებში (ჰემართროზი), ართრიტი, ართრალგია, მიალგია.

თირკმლის და შარდის გამომყოფი გზების მხრივ: არახშირი - ჰემატურია; ძალიან იშვიათი - გლომერულონეფრიტი, პლაზმური კრეატინინის დონის მომატება.

საერთო დარღვევები და დარღვევები შეყვანის ადგილას: ხშირი - სისხლდენა ინექციის ადგილას; ძალიან იშვიათი - ცხელება.

ზეგავლენა ლაბორატორიული და ინსტრუმენტული კვლევის შედეგებზე: არახშირი - სისხლდენის დროის გახანგრძლივება, ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება, თრომბოციტების რაოდენობის შემცირება.

შეტყობინება საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ

სამკურნალო საშუალების რეგისტრაციის შემდეგ მნიშვნელოვანია სავარაუდო გვერდითი მოვლენების შესახებ შეტყობინება. თუ პაციენტს სამკურნალო საშუალებაზე სერიოზული გვერდითი მოვლენა განუვითარდება ან ახალი გვერდითი რეაქცია აღინიშნა, რომელიც ამ პარაგრაფში არ არის აღწერილი, გთხოვთ, ამის შესახებ შეატყობინოთ ეროვნული ფარმაკოზედამხედველობის სისტემის შესაბამისად.

დოზის გადაჭარბება

კლოპიდოგრელით დოზის გადაჭარბებამ შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის დროის გახანგრძლივება, რასაც თან სდევს გართულებები, სისხლდენის სახით. სისხლდენის შემთხვევაში, საჭიროა შესაბამისი მკურნალობის დანიშვნა. კლოპიდოგრელის ფარმაკოლოგიური მოქმედების ანტიდოტი ცნობილი არ არის. თუ აუცილებელია სისხლდენის დროის სწრაფი კორექცია, რეკომენდებულია თრომბოციტული მასის გადასხმა.

ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები

ფარმაკოდინამიკური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: სისხლის სისტემასა და სისხლმბად ორგანოებზე მოქმედი საშუალებები. ანტითრობოციტული საშუალებები. თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები, ჰეპარინის გარდა. ათქ კოდი: B01AC04.

მოქმედების მექანიზმი

კლოპიდოგრელი არის პროწამალი და მისი ერთ-ერთი აქტიური მეტაბოლიტი არის თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორი. აქტიური მეტაბოლიტი წარმოიქმნება კლოპიდოგრელის ბიოგარდაქმნის შედეგად ციტოქრომი P450-ის სისტემის ფერმენტების მონაწილეობით. იგი სელექციურად აფერხებს ადენოზინდიფოსფატის (ადფ) შეკავშირებას თრომბოციტების რეცეპტორებთან (P2Y12) და, შესაბამისად, თრგუნავს შემდგომ ადფ-ით განპირობებულ გლიკოპროტეინი IIb/IIIa-ის კომპლექსის აქტივაციას და თრომბოციტების აგრეგაციას. P2Y12-ის რეცეპტორების შეუქცევადი ბლოკადის გამო, თრომბოციტები კარგავენ ფუნქციას მათი სიცოცხლის დარჩენილი პერიოდის განმავლობაში (დაახლოებით 7–10 დღე), ხოლო თრომბოციტების ნორმალური ფუნქციის აღდგენა ხდება მათი განახლების სიჩქარის შესაბამისად. ასევე, თრომბოციტების აქტივაციის გაძლიერების პროცესის დათრგუნვის გამო, რომელიც გამოწვეულია გამოყოფილი ადფ-ით, ხდება თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბირება იმ შემთხვევებშიც, როდესაც ის გამოწვეულია ადფ-ისგან განსხვავებული აგონისტებით.

რადგან აქტიური მეტაბოლიტი წარმოიქმნება ციტოქრომი P450-ის სისტემის ფერმენტებით, რომლებსაც აქვთ გენეტიკური პოლიმორფიზმი ან შეუძლიათ ინჰიბირება სხვა სამკურნალო საშუალებებით, ყველა პაციენტში არ აღინიშნება თრომბოციტების აგრეგაციის ადეკვატური ინჰიბირება.

ფარმაკოდინამიკური მოქმედება

კლოპიდოგრელის 75 მგ დღიური დოზით მიღებისას უკვე პირველი დღიდან აღინიშნება ადფ-ით განპირობებული თრომბოციტების აგრეგაციის პროცესის მნიშვნელოვანი ინჰიბირება, წონასწორობის მდგომარეობა მიიღწევა 3–7 დღის განმავლობაში. წონასწორობის მდგომარეობაში თრომბოციტების აგრეგაცია საშუალოდ 40–60%-ით მცირდება კლოპიდოგრელის 75 მგ დღე-ღამური დოზის გამოყენებისას. კლოპიდოგრელის მიღების შეწყვეტის შემდეგ, საშუალოდ 5 დღის განმავლობაში სისხლდენის ხანგრძლივობისა და თრომბოციტების აგრეგაციის მაჩვენებლები თანდათან უბრუნდება საწყის დონეს.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

კლოპიდოგრელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შეისწავლებოდა შვიდ ორმაგ-ბრმა კვლევაში, რომელიც მოიცავდა 100000 პაციენტზე მეტს: CAPRIE-ის კვლევა - კლოპიდოგრელი ედრებოდა აცეტილსალიცილის მჟავას და CURE-ის, CLARITY-ის, COMMIT-ის, CHANCE-ის, POINT-ის და ACTIVE-A-ის კვლევები, სადაც კლოპიდოგრელი ედრებოდა პლაცებოს; ორივე სამკურნალო საშუალების მიღება ხდებოდა აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში და სხვა სტანდარტულ მკურნალობასთან ერთად.

ბოლო პერიოდში გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტი, ბოლო პერიოდში გადატანილი ინსულტი ან დიაგნოსტირებული პერიფერიული არტერიის დაავადება

CAPRIE-ის კვლევაში მონაწილეობა მიიღო 19185 პაციენტმა არტერიის თრომბოზით, რომლებმაც ბოლო პერიოდში გადაიტანეს მიოკარდიუმის ინფარქტი (<35 დღე), ბოლო პერიოდში გადაიტანეს იშემიური ინსულტი (7 დღიდან 6 თვემდე) ან დიაგნოსტირებული ჰქონდათ პერიფერიული არტერიის დაავადება. პაციენტები რანდომიზირდნენ კლოპიდოგრელის 75 მგ/დღე-ღამეში ან აცეტილსალიცილის მჟავის 325 მგ/დღე-ღამეში მიმღებ ჯგუფებად და მათზე დაკვირვება ხდებოდა 1-დან 3 წლამდე. მიოკარდიუმის ინფარქტის ქვეჯგუფში პაციენტთა უმეტესობა იღებდა აცეტილსალიცილის მჟავას მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის შემდეგ პირველი რამდენიმე დღის განმავლობაში.

კლოპიდოგრელმა მნიშვნელოვნად შეამცირა ახალი იშემიური მოვლენების სიხშირე (კომბინირებული საბოლოო წერტილი - მიოკარდიუმის ინფარქტი, იშემიური ინსულტი და სისხლძარღვოვანი დაავადებით გამოწვეული სიკვდილი) აცეტილსალიცილის მჟავასთან შედარებით. ყველა რანდომიზირებული პაციენტის ანალიზში აღინიშნა 939 შემთხვევა კლოპიდოგრელის ჯგუფში და 1020 შემთხვევა აცეტილსალიცილის მჟავას ჯგუფში (ფარდობითი რისკის შემცირება (ფრშ) 8.7%, (95% ნდობის ინტერვალი (ნი): 0.2 – 16.4) p = 0.045), რაც შეესაბამება ყოველ 1000 პაციენტზე, რომელიც 2 წლის განმავლობაში მკურნალობდა, 10 (ნი: 0–20) დამატებით პაციენტებს, რომლებშიც მოხდა ახალი იშემიური მოვლენის პროფილაქტიკა. მთლიანი სიკვდილიანობის, როგორც მეორადი საბოლოო წერტილის, ანალიზმა არ აჩვენა მნიშვნელოვანი განსხვავებები კლოპიდოგრელსა (5.8%) და აცეტილსალიცილის მჟავას (6.0%) შორის.

შესაბამისი დაავადებების (მიოკარდიუმის ინფარქტი, იშემიური ინსულტი და პერიფერიული არტერიის დაავადება) მიხედვით ქვეჯგუფების ანალიზმა აჩვენა, რომ ყველაზე დიდი ეფექტი (p=0.003-ზე სტატისტიკური მნიშვნელობის მიღწევა) დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც ჩართეს პერიფერიული არტერიის დაავადების გამო (განსაკუთრებით მათში, ვისაც მიოკარდიუმის ინფარქტი ჰქონდა გადატანილი) (ფრშ = 23.7%; ნი: 8.9-36.2), ხოლო უფრო მცირე ეფექტი (რომელიც მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა აცეტილსალიცილის მჟავას ეფექტისგან) დაფიქსირდა ინსულტის მქონე პაციენტებში (ფრშ = 7.3%; ნი: -5.7-დან 18.7-მდე (p = 0.258)). იმ პაციენტებში, რომლებიც კვლევაში ჩაერთვნენ მხოლოდ ბოლო დროს გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტის გამო, კლოპიდოგრელის ეფექტურობა სხვადასხვა მაჩვენებლების მიხედვით ნაკლები იყო, თუმცა იგი სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა აცეტილსალიცილის მჟავის ეფექტისგან (ფრშ = -4%; ნი: -22.5-დან 11.7-მდე (p = 0.639)). გარდა ამისა, სხვადასხვა ასაკობრივი ქვეჯგუფების ანალიზმა აჩვენა, რომ კლოპიდოგრელის დადებითი ეფექტი 75 წელზე მეტი ასაკის პაციენტებში ნაკლები იყო, ვიდრე 75 წლის და ნაკლები ასაკის პაციენტებში.

ვინაიდან CAPRIE–ის კვლევის მტკიცებულებითი ბაზა არ იყო საკმარისი ცალკეული ქვეჯგუფებისთვის ეფექტურობის შესაფასებლად, გაურკვეველი რჩება, ნამდვილად არსებობს თუ არა განსხვავებები ფრშ-ში სხვადასხვა დაავადების მქონე პაციენტებს შორის, თუ ეს განსხვავება შემთხვევითია.

მწვავე კორონარული სინდრომი

CURE-ის კვლევაში მონაწილეობა მიიღო 12562 პაციენტმა, რომლებსაც ჰქონდათ მწვავე კორონარული სინდრომი ST-სეგმენტის ამაღლების გარეშე (არასტაბილური სტენოკარდია ან არა Q-ტალღოვანი მიოკარდიუმის ინფარქტი), რომლებსაც ბოლო 24 საათის განმავლობაში აღენიშნებოდათ ტკივილის შეტევა გულმკერდის არეში ან იშემიის სიმპტომები. პაციენტებს ჰქონოდათ ცვლილებები ელექტროკარდიოგრამაზე (ეკგ-ზე), რაც ადასტურებდა ახალ იშემიას, ან გულის ფერმენტების ან ტროპონინ I-ის ან T-ს აქტივობის მატება ნორმის ზედა ზღვარზე მინიმუმ ორჯერ მეტი. პაციენტები რანდომიზირდნენ კლოპიდოგრელის (300 მგ დარტყმითი დოზა, რომელსაც მოჰყვებოდა 75 მგ დღე-ღამური დოზა, N = 6259) ან პლაცებოს (N = 6303) მიმღებ ჯგუფებად; ორივე მათგანის კომბინირება ხდებოდა აცეტილსალიცილის მჟავასთან (75-325 მგ დღე-ღამეში ერთხელ) და სხვა სტანდარტულ თერაპიებთან ერთად. მკურნალობის ხანგრძლივობა იყო ერთ წლამდე. CURE-ის კვლევის დროს, 823 პაციენტმა (6.6%) ასევე მიიღო თანმხლები თერაპია გლიკოპროტეინული IIb/IIIa რეცეპტორების ანტაგონისტით. ჰეპარინი მიიღეს პაციენტების 90%-ზე მეტმა. ასეთმა თანმხლებმა თერაპიამ სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად არ იმოქმედა სისხლდენის სიხშირეზე კლოპიდოგრელთან და პლაცებოსთან შედარებით.

პაციენტთა რაოდენობა, რომლებმაც მიაღწიეს პირველად საბოლოო წერტილის (გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით გამოწვეული სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი ან ინსულტი) შეადგენდა 582-ს (9.3%) კლოპიდოგრელის ჯგუფში და 719-ს (11.4%) პლაცებოს ჯგუფში. კლოპიდოგრელის ჯგუფისთვის ფარდობითი რისკის შემცირება იყო: 20% (95% ნი: 10% - 28%; p = 0.00009) (17% კონსერვატიული მკურნალობის შემთხვევაში, 29%, როდესაც მათ გაუკეთდათ კანქვეშა ტრანსლუმინალური კორონარული ანგიოპლასტიკა სტენტის ჩადგმით ან მის გარეშე, და 10%, როდესაც მათ გაუკეთდათ აორტოკორონარული შუნტირება). მკურნალობა ახდენდა ახალი მოვლენების პროფილაქტიკას გულ-სისხლძარღვთა მხრივ (პირველადი საბოლოო წერტილი) ფარდობითი რისკის შემცირებით: 22% (ნი: 8.6, 33.4), 32% (ნი: 12.8, 46.4), 4% (ნი: -26.9, 26.7), 6% (ნი: -33.5, 34.3) და 14% (ნი: -31.6, 44.2) შესაბამისად, კვლევის ინტერვალებით: 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 და 9-12 თვეები, შესაბამისად. ამრიგად, მკურნალობის 3 თვეზე მეტი ხნის განმავლობაში კლოპიდოგრელს + აცეტისალიცილის მჟავას ჯგუფში დაფიქსირებული სარგებელი აღარ გაზრდილა, მაშინ როცა სისხლდენის გამოვლენის რისკი შენარჩუნდა.

კლოპიდოგრელის გამოყენება CURE–ის კვლევაში ამცირებდა თრომბოლიზური თერაპიის (ფრშ = 43.3%; ნი: 24.3%, 57.5%) და გლიკოპროტეინული IIb/IIIa რეცეპტორების ინჰიბიტორების (ფრშ = 18.2%; ნი: 6.5%, 28.3%) საჭიროებას.

პაციენტთა რაოდენობა, რომლებმაც მიაღწიეს კომბინირებულ პირველად საბოლოო წერტილს (გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით გამოწვეული სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი ან რეფრაქტერული იშემია), კლოპიდოგრელის ჯგუფში იყო 1035 (16.5%), ხოლო პლაცებოს ჯგუფში - 1187 (18.8%), ფარდობითი რისკის შემცირება კლოპიდოგრელის ჯგუფისთვის იყო 14% (95% ნი: 6%-21%, p = 0.0005). ასეთი ეფექტი ძირითადად განპირობებული იყო მიოკარდიუმის ინფარქტის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირების მაჩვენებლით (287 (4.6%) კლოპიდოგრელის ჯგუფში და 363 (5.8%) პლაცებო ჯგუფში). არასტაბილური სტენოკარდიის დროს ხელახალი ჰოსპიტალიზაციის მაჩვენებელში ცვლილება არ დაფიქსირებულა.

სხვადასხვა მახასიათებლების მქონე პაციენტთა ჯგუფებში მიღებული შედეგები (მაგ. არასტაბილური სტენოკარდია ან არა Q-ტალღოვანი მიოკარდიუმის ინფარქტი, დაბალი ან მაღალი რისკის დონე, შაქრიანი დიაბეტი, რევასკულარიზაციის საჭიროება, ასაკი, სქესი და ა.შ.) თანხვედრაში იყო პირველადი ანალიზის შედეგებთან. კერძოდ, 2172 პაციენტის (CURE-ის მთლიანი პოპულაციის 17%) დამატებითმა ანალიზმა, რომლებსაც ჩაუყენდათ სტენტი (Stent-CURE), აჩვენა მნიშვნელოვანი ფარდობითი რისკის შემცირება (26.2%) კლოპიდოგრელით მკურნალობისას პლაცებოსთან შედარებით, რაც მიუთითებს კლოპიდოგრელის სასარგებლოდ პირველადი საბოლოო წერტილის (გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით გამოწვეული სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი) განვითარების პრევენციაში. ასევე, აჩვენა მნიშვნელოვანი ფარდობითი რისკის შემცირება (23.9%) მეორადი კომბინირებული პირველადი საბოლოო წერტილისთვის (გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით გამოწვეული სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი ან რეფრაქტერული იშემია). უფრო მეტიც, კლოპიდოგრელის უსაფრთხოების პროფილი პაციენტების ამ ქვეჯგუფში არ იწვევდა რაიმე განსაკუთრებულ შენიშვნას. ამრიგად, პაციენტთა ჯგუფის დამატებითი ანალიზის შედეგები შეესაბამება მთელი კვლევის შედეგებს.

კლოპიდოგრელის დადებითი ეფექტი დაფიქსირდა მიუხედავად იმისა, იღებდნენ თუ არა პაციენტები სხვა გულ-სისხლძარღვთა პრეპარატებს გადაუდებელი ან ხანგრძლივი მკურნალობის ფარგლებში (როგორიცაა ჰეპარინი/დაბალი მოლეკულური წონის მქონე ჰეპარინი, გლიკოპროტეინული IIb/IIIa რეცეპტორების ინჰიბიტორები, ლიპიდების შემამცირებელი სამკურნალო საშუალებები, β-ადრენორეცეპტორების ბლოკატორები და ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორები). კლოპიდოგრელის ეფექტურობა არ იყო დამოკიდებული აცეტილსალიცილის მჟავის დოზაზე (75–325 მგ დღე-ღამეში ერთხელ).

ST-სეგმენტის ამაღლებით მიმდინარე მიოკარდიუმის ინფარქტი

პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ ST-სეგმენტის (STEMI) ამაღლებით მიმდინარე მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი, კლოპიდოგრელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა შეფასდა 2 რანდომიზებულ, პლაცებო-კონტროლირებად, ორმაგ-ბრმა კვლევაში: CLARITY, CLARITY-ის კვლევის პროსპექტიული ქვეჯგუფის ანალიზი (CLARITY PCI) და COMMIT.

CLARITY-ის კვლევაში მონაწილეობდა 3491 პაციენტი, რომლებსაც ბოლო 12 საათის განმავლობაში აღენიშნათ ST-სეგმენტის ამაღლებით მიმდინარე მიოკარდიუმის ინფარქტი და დაენიშნათ თრომბოლიზური თერაპია. პაციენტებმა მიიღეს კლოპიდოგრელი (300 მგ დარტყმითი დოზა, რასაც მოჰყვა 75 მგ დღე-ღამეში, n = 1,752) ან პლაცებო (n = 1,739) ორივე კომბინაციაში აცეტილსალიცილის მჟვასთან (150 –325 მგ, დარტყმითი დოზა, რასაც მოჰყვა 75–162 მგ-ის მიღება დღე-ღამეში), ფიბრინოლიზურ საშუალებასთან და ჰეპარინთან - აუცილებლობის შემთხვევაში. პაციენტებს აკვირდებოდნენ 30 დღის განმავლობაში. პირველადი კომბინირებული საბოლოო წერტილი იყო: ინფარქტ-დამოკიდებული არტერიის ოკლუზია, რომელიც კლინიკიდან გაწერამდე ანგიოგრამაზე გამოვლინდა, სიკვდილი ან მიოკარდიუმის ინფარქტის რეციდივი კორონარული ანგიოგრაფიის ჩატარებამდე. პაციენტებში, რომლებსაც არ ჩაუტარდათ ანგიოგრაფია, პირველადი საბოლოო წერტილი იყო სიკვდილი ან მიოკარდიუმის ინფარქტის რეციდივი 8 დღის განმავლობაში ან საავადმყოფოდან გაწერამდე. ამ კვლევაში მონაწილე პაციენტებს შორის 19.7% ქალი იყო, ხოლო 29.2% პაციენტი იყო 65 წლის და უფროსი ასაკის. საერთო ჯამში, პაციენტთა 99.7% იღებდა ფიბრინოლიტურ პრეპარატებს (ფიბრინ- სპეციფიკური: 68.7%, არაფიბრინ-სპეციფიკური: 31.1%), 89.5% - ჰეპარინს, 78.7% β-ადრენერგული რეცეპტორების ბლოკატორებს, 54.7% - ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორებს და 63% - სტატინები.

პირველად საბოლოო წერტილს კლოპიდოგრელის მიმღებ ჯგუფში მიაღწია პაციენტების 15%-მა, ხოლო პლაცებოს მიმღებ ჯგუფში 21.7%-მა. ამგვარად, მისი აბსოლუტური შემცირება შეადგენდა 6.7%-ს კლოპიდოგრელის სასარგებლოდ 36%-იანი უპირატესობით (95% ნი: 24.47%; p <0.001), რაც ძირითადად უკავშირდება ინფარქტთან დაკავშირებული ოკლუზირებული არტერიების შემთხვევების შემცირებას. ეს უპირატესობა ერთნაირი იყო ყველა წინასწარ განსაზღვრულ პაციენტთა ქვეჯგუფში, ასაკის, სქესის, ინფარქტის ლოკალიზაციის და გამოყენებული ფიბრინოლიზური საშუალების ან ჰეპარინის ტიპის ჩათვლით.

CLARITY PCI-ის ქვეჯგუფის ანალიზი მოიცავდა 1863 STEMI-ის მქონე პაციენტს, რომლებმაც გადატანილი ჰქონდათ კანქვეშა კორონარული ჩარევა. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელის დარტყმით დოზას 300 მგ-ს (n=933), დაფიქსირდა გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით გამოწვეული სიკვდილის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის სიხშირის მნიშვნელოვანი შემცირება კანქვეშა კორონარული ჩარევის შემდეგ, პლაცებოსთან შედარებით (n = 930) (3.6% ჯგუფში, რომელიც წინასწარ მკურნალობდა კლოპიდოგრელით და 6.2% პლაცებოს ჯგუფში; შანსების შეფარდება (OR): 0.54; 95% ნი: 0.35–0.85; p = 0.008). კლოპიდოგრელის 300 მგ დარტყმითი დოზის მიმღებ პაციენტებში მნიშვნელოვნად შემცირდა გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით გამოწვეული სიკვდილის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის სიხშირე კანქვეშა კორონარული ჩარევის შემდეგ 30 დღის განმავლობაში, პლაცებოსთან შედარებით (7.5% ჯგუფში, რომელიც წინასწარ მკურნალობდა კლოპიდოგრელით და 12.0% პლაცებოს ჯგუფში; შანსების შეფარდება (OR): 0.59; 95% ნი: 0.43–0.81; p = 0.001).

თუმცა, ეს კომბინირებული საბოლოო წერტილი CLARITY-ის კვლევის მთელ პოპულაციაში შეფასებისას, არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი, როგორც მეორადი საბოლოო წერტილი. მნიშვნელოვანი განსხვავებები მასიური ან უმნიშვნელო სისხლდენების სიხშირის მხრივ, არ დაფისირებულა არც ერთ სამკურნალო ჯგუფში (2.0% ჯგუფში, რომელიც წინასწარ მკურნალობდა კლოპიდოგრელით და 1.9% პლაცებოს ჯგუფში; p > 0.99). ამ კვლევის შედეგები მიუთითებს STEMI-ის დროს კლოპიდოგრელის დარტყმითი დოზის ადრეული დანიშვნის საჭიროებაზე და კლოპიდოგრელით წინასწარი მკურნალობის სტრატეგიის სარგებლიანობაზე პაციენტებში, რომლებმაც გადაიტანეს კანქვეშა კორონარული ჩარევა.

COMMIT–ის ორფაქტორიან კვლევაში მონაწილეობა მიიღო 45852 პაციენტმა, რომლებსაც 24 საათის განმავლობაში გამოუვლინდათ სიმპტომები, რომელიც ეჭვს იწვევდა მიოკარდიუმის ინფარქტზე, რაც დასტურდება ეკგ-ის მაჩვენებლების ნორმიდან გადახრებით (მაგალითად, ST სეგმენტის ამაღლება ან ST-სეგმენტის დათრგუნვა ან მარცხენა ჰისის კონის ფეხების ბლოკადა).

პაციენტებმა მიიღეს კლოპიდოგრელი (75 მგ დღე-ღამეში, n=22961) ან პლაცებო (n=22998) აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში (162 მგ დღე-ღამეში) 28 დღის განმავლობაში ან სტაციონარიდან გაწერამდე. კომბინირებული პირველადი საბოლოო წერტილები იყო: ნებისმიერი მიზეზით გამოწვეული ლეტალური შედეგი და მიოკარდიუმის ინფარქტის პირველი რეციდივი, ინსულტი ან სიკვდილი. პაციენტთა ჯგუფში შედიოდა 27.8% ქალი, 58.4% პაციენტი ≥60 წლის ასაკში (26%≥70 წლის) და 54.5% პაციენტი, რომელიც იღებდა ფიბრინოლიზურ პრეპარატებს.

კლოპიდოგრელმა სტატისიკურად მნიშვნელოვნად 7%-ით (p=0.029) შეამცირა ნებისმიერი მიზეზით გამოწვეული სიკვდილანობის შეფარდებითი რისკი და 9%-ით (p=0.002) ინფარქტის რეციდივის, ინსულტისა ან სიკვდილიანობის კომბინირებული შეფარდებითი რისკი, ამასთან შეფარდებითი და აბსოლუტური შემცირება შეადგენდა 0.5%-ს და 0.9%-ს, შესაბამისად. ასეთი ეფექტი დაფიქსირდა სხვადასხვა ასაკისა და სქესის პაციენტებში, ფიბრინოლიზური საშუალებების მიღების მიუხედავად, და დაფიქსირდა პირველი 24 საათის განმავლობაში.

კლოპიდოგრელის დარტყმითი დოზა 600 მგ პაციენტებში მწვავე კორონარული სინდრომით, რომლებმაც გადაიტანეს კანქვეშა კორონარული ჩარევა

CURRENT-OASIS-7 (კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის ჟავის ოპტიმალური დოზის გამოყენება რეციდივების სიხშირის შესამცირებლად)

რანდომიზებულ ფაქტორულ კვლევაში მონაწილეობდა 25086 პაციენტი მწვავე კორონარული სინდრომით, რომელთაც ჰქონდათ ადრეული კანქვეშა კორონარული ჩარევის ჩატარების ჩვენება. პაციენტები შემთხვევითობის პრინციპით განაწილდნენ: ორმაგ დოზის მიმღებ (600 მგ პირველ დღეს, შემდეგ 150 მგ 2–7 დღეებში, შემდეგ 75 მგ დღე-ღამეში), ან სტანდარტული დოზის (300 მგ პირველ დღეს, შემდეგ 75 მგ დღეში) მიმღებ ჯგუფებად, ასევე მაღალი დოზის მიმღებ (300–325 მგ დღე-ღამეში) ან დაბალი დოზის (75–100 მგ დღე-ღამეში) მიმღებ ჯგუფებად. კვლევაში ჩართულ 24835 მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტს ჩაუტარდა კორონარული ანგიოგრაფია, ხოლო 17263 პაციენტმა გადაიტანა კანქვეშა კორონარული ჩარევა. ამ 17263 პაციენტში, რომელმაც გადაიტანა კანქვეშა კორონარული ჩარევა, კლოპიდოგრელის ორმაგი დოზა ამცირებდა პირველადი საბოლოო წერტილის მიღწევის სიხშირეს (3.9% შედარებით 4.5%-თან; კორექტირებული რისკის შეფარდება (რშ) = 0.86; 95% ნი: 0.74–0.99; p = 0.039) და მნიშვნელოვნად ამცირებდა სტენტის თრომბოზს (1.6% შედარებით 2.3%-თან; რისკის შეფარდება: 0.68; 95% ნი: 0.55–0.85; p = 0.001). მასიური სისხლდენები უფრო ხშირად აღინიშნებოდა ორმაგი დოზის გამოყენებისას, ვიდრე კლოპიდოგრელის სტანდარტული დოზის შემთხვევაში (1.6% შედარებით 1.1%-თან; რშ = 1.41; 95% ნი: 1.09–1.83; p = 0.009). ამ კვლევაში კლოპიდოგრელის 600 მგ დარტყმითი დოზა ეფექტური იყო როგორც ≥75 წლის, ასევე 75 წელზე ნაკლები ასაკის პაციენტებში.

ARMYDA-6 MI (ანტითრომბოციტული თერაპია მიოკარდიუმის დაზიანების შემცირებისთვის ანგიოპლასტიკის დროს — მიოკარდიუმის ინფარქტი)

რანდომიზებულ, პროსპექტიულ, საერთაშორისო მრავალცენტრულ კვლევაში შეფასდა კლოპიდოგრელის 600 მგ დარტყმითი დოზის წინასწარი დანიშვნა 300 მგ დარტყმით დოზასთან შედარებით STEMI-ის დროს გადაუდებელი კანქვეშა კორონარული ჩარევის პირობებში. პაციენტები იღებდნენ კლოპიდოგრელს 600 მგ დარტყმითი დოზით (n = 103) ან კლოპიდოგრელს 300 მგ დარტყმითი დოზით (n = 98) კანქვეშა კორონარული ჩარევამდე, რის შემდეგაც კანქვეშა კორონარული ჩარევის მეორე დღიდან ენიშნებოდათ 75 მგ დღე-ღამეში ერთხელ, მაქსიმუმ 1 წლის განმავლობაში. პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელის 600 მგ დარტყმით დოზას, ინფარქტის არე მნიშვნელოვნად უფრო მცირე იყო, ვიდრე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ 300 მგ დარტყმით დოზას. კანქვეშა კორონარული ჩარევის შემდეგ, 600 მგ დარტყმითი დოზის ჯგუფში დაფიქსირდა < 3 ხარისხის მიოკარდიუმის ინფარქტის დროს თრომბოლიზისის უფრო დაბალი სიხშირე (5.8% შედარებით 16.3%-თან, p = 0.031), გაწერის დროს მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (მპგფ) გაუმჯობესება (52.1 ± 9.5% შედარებით 48.8 ± 11.3%-თან, p = 0.026) დხოლო 30-დღიანი სერიოზული გვერდითი მოვლენები გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ აღინიშნებოდა უფრო იშვიადად (5.8% შედარებით 15%-თან, p = 0.049). სისხლდენების სიხშირის ან პრეპარატის შეყვანის ადგილიზე გართულებების ზრდა არ დაფიქსირებულა (30-ე დღის მეორადი საბოლოო წერტილები).

HORIZONS-AMI (რევასკულარიზაციისა და სტენტირების შედეგების ჰარმონიზაცია მწვავე მიოკარდიუმის ინფარქტის დროს)

ეს რეტროსპექტული კვლევა ჩატარდა იმის შესაფასებლად, უზრუნველყოფს თუ არა კლოპიდოგრელის 600 მგ დარტყმითი დოზა თრომბოციტების აქტივაციის უფრო სწრაფ და გამოხატულ ინჰიბირებას. ანალიზის დროს შეისწავლებოდა 600 მგ დარტყმითი დოზის გავლენა 300 მგ-თან შედარებით ძირითადი კვლევის 3311 პაციენტში (n = 1153; 300 მგ დარტყმითი დოზის ჯგუფი; n = 2158; 600 მგ დარტყმითი დოზის ჯგუფი) 30-დღიან კლინიკურ შედეგებზე გულის კათეტერიზაციამდე, რასაც მოჰყვებოდა 75 მგ დღე-ღამეში გაწერიდან ≥ 6 თვის განმავლობაში. შედეგებმა აჩვენა სიკვდილიანობის (1.9% შედარებით 3.1%-სთან, p = 0.03), განმეორებითი ინფარქტის (1.3% შედარებით 2.3%--სთან, p = 0.02) და დადასტურებული ან სავარაუდო სტენტის თრომბოზის (1.7% შედარებით 2.8%-სთან, p = 0.04) მნიშვნელოვნად დაბალი 30-დღიანი, არაკორექტირებული სიხშირე 600 მგ დარტყმითი დოზის მიღებისას, სისხლდენის უფრო მაღალი სიხშირის გარეშე. მულტიპარამეტრული ანალიზის ჩატარებისას, 600 მგ დარტყმითი დოზა იყო 30-დღიანი გულ-სისხლძარღვთა მხრივ ძირითადი გვერდითი მოვლენების დაბალი სიხშირის დამოუკიდებელი პროგნოზული ფაქტორი (რშ: 0.72 (95% ნი: 0.53–0.98), p = 0.04). მასიური სისხლდენის (რომელიც არ არის დაკავშირებული აორტაკორონარულ შუნტირებასთან) სიხშირე 600 მგ დარტყმითი დოზის ჯგუფში შეადგენდა 6.1%-ს, ხოლო 300 მგ დარტყმითი დოზის ჯგუფში - 9.4%-ს (p = 0.0005). უმნიშვნელო სისხლდენის სიხშირე 600 მგ დარტყმითი დოზის ჯგუფში შეადგენდა 11.3%-ს, ხოლო 300 მგ დარტყმითი დოზის ჯგუფში -13.8%-ს (p = 0.03).

ხანგრძლივი (12 თვე) მკურნალობა კლოპიდოგრელით STEMI-ის მქონე პაციენტებში კანქვეშა კორონარული ჩარევის შემდეგ

CREDO (კლოპიდოგრელი გვერდითი მოვლენების სიხშირის შემცირებისთვის დაკვირვების პერიოდში)

ეს რანდომიზებული, ორმაგი-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებადი კვლევა ჩატარდა ამერიკის შეერთებულ შტატებსა და კანადაში, რათა შეფასებულიყო კლოპიდოგრელით ხანგრძლივი (12 თვე) მკურნალობის სარგებელი კანქვეშა კორონარული ჩარევის შემდეგ. ამის შემდეგ, ორივე ჯგუფში 28-ე დღემდე ყველა პაციენტმა მიიღო კლოპიდოგრელი 75 მგ დოზით დღე-ღამეში. 29-ე დღიდან მე-12 თვემდე, კლოპიდოგრელის ჯგუფის პაციენტებმა მიიღეს კლოპიდოგრელი 75 მგ დოზით დღე-ღამეში, ხოლო საკონტროლო ჯგუფის პაციენტებმა - პლაცებო. ორივე ჯგუფი მთლიანი კვლევის განმავლობაში იღებდა აცეტილსალიცილის მჟავას (81-დან 325 მგ-მდე დღე-ღამეში). 1 წლის შემდეგ, კლოპიდოგრელის მიღებამ მნიშვნელოვნად შეამცირა სიკვდილიანობის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის კომბინირებული რისკი (შეფარდებითი შემცირება 26.9%, 95% ნი: 3.9%–44.4%; p = 0.02; აბსოლუტური შემცირება 3%-ით) პლაცებოსთან შედარებით. 1 წლის შემდეგ არ დაფიქსირებულა მასიური სისხლდენის (8.8% კლოპიდოგრელის ჯგუფში და 6.7% პლაცებოს ჯგუფში, p = 0.07) ან უმნიშვნელო სისხლდენის (5.3% კლოპიდოგრელის გამოყენებისას და 5.6% პლაცებოს ჯგუფში, p = 0.84) სიხშირის მნიშვნელოვანი ზრდა. ამ კვლევის მთავარი შედეგი ის არის, რომ კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის მჟავას უწყვეტი გამოყენება მინიმუმ 1 წლის განმავლობაში იწვევს მძიმე თრომბოზული გართულებების სიხშირის სტატისტიკურად და კლინიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას.

EXCELLENT (Xience/Promus-ის ეფექტურობა Cypher-თან შედარებით სტენტირების შემდეგ სტენტის სანათურის გვიანი დანაკარგის შემცირების მიზნით)

მოცემული პროსპექტიული, ღია, რანდომიზებული კვლევა ჩატარდა კორეაში, რათა შედარებულიყო 6-თვიანი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის (ოათთ) ეფექტურობა 12-თვიან ორმაგ ანტითრომბოციტულ თერაპიასთან შედარებით წამლით დაფარული სტენტის იმპლანტაციის შემდეგ. კვლევაში ჩაერთო 1443 პაციენტი, რომლებსაც ჩაუტარდათ იმპლანტაცია და რანდომიზირდნენ 6 თვის განმავლობაში ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის (აცეტილსალიცილის მჟავა 100-200 მგ დღე-ღამრში პლუს კლოპიდოგრელი 75 მგ დღე-ღამრში 6 თვის განმავლობაში, შემდეგ მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავა 12 თვემდე) ან 12 თვის განმავლობაში ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის (აცეტილსალიცილის მჟავა 100-200 მგ დღე-ღამეში პლუს კლოპიდოგრელი 75 მგ დღე-ღამეში 12 თვის განმავლობაში) მიმღებ ჯგუფებად. სამიზნე სისხლძარღვის უკმარისობის (შეუქცევადი გულის გაჩერების, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან სამიზნე სისხლძარღვის რევასკულარიზაციის ერთობლიობა) სიხშირის მხრივ, რაც პირველადი საბოლოო წერტილი იყო 6 და 12-თვიანი ხანგრძლივობის ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის ჯგუფებში, მნიშვნელოვანი განსხვავება არ დაფიქსირებულა (რშ: 1.14; 95% ნი: 0.70–1.86; p = 0.60). გარდა ამისა, კვლევამ არ აჩვენა მნიშვნელოვანი განსხვავებები უსაფრთხოების საბოლოო წერტილში (სიკვდილის, მიოკარდიუმის ინფარქტის, ინსულტის, სტენტის თრომბოზის ან დიდი სისხლდენის ერთობლიობა TIMI-ის შკალის მიხედვით) 6 და 12 ხანგრძლივობის ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის ჯგუფებში (რშ: 1.15; 95% ნი: 0.64-2.06; p = 0.64). კვლევის ძირითადი შედეგია იმის დადასტურება, რომ 6-თვიანი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპის არაფრით ჩამოუვარდება 12-თვიან ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიას სამიზნე სისხლძარღვის უკმარისობის რისკის თვალსაზრისით.

თერაპიის შეწყვეტა P2Y12-ის ინჰიბიტორით მწვავე კორონარული სინდრომის დროს

ორ რანდომიზებულ, მკვლევარის მიერ დაფინანსებულ კვლევაში - TOPIC და TROPICAL-ACS, შეისწავლებოდა P2Y12-ის რეცეპტორების ძლიერი ინჰიბიტორიდან კლოპიდოგრელით მკურნალობაზე გადასვლა აცეტილსალიცილის მჟავასთან კომბინაციაში, მწვავე კორონარული სინდრომის მწვავე ფაზის დასრულების შემდეგ, კლინიკური შედეგების მონაცემების გათვალისწინებით.

P2Y12-ის რეცეპტორების უფრო ძლიერი ინჰიბიტორებით - ტიკაგრელორით და პრასუგრელით მიღებული კლინიკური სარგებელი, მათ საბაზისო კვლევებში უკავშირდებოდა განმეორებითი იშემიური მოვლენების მნიშვნელოვან შემცირებას (მწვავე და ქვემწვავე სტენტის თრომბოზის, მიოკარდიუმის ინფარქტის, სასწრაფო რევასკულარიზაციის ჩათვლით). მიუხედავად იმისა, რომ იშემიური სარგებელი პირველი წლის განმავლობაში სტაბილური იყო, იშემიური რეციდივის უფრო გამოხატული შემცირება მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ აღინიშნებოდა მკურნალობის დაწყებიდან პირველ დღეებში. და პირიქით, რეტროსპექტიულმა ანალიზებმა აჩვენა სისხლდენის რისკის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა P2Y12-ის რეცეპტორების უფრო ძლიერი ინჰიბიტორების გამოყენებისას, განსაკუთრებით შემანარჩუნებელ ფაზაში, მწვავე კორონარული სინდრომიდან პირველი თვის შემდეგ. TOPIC-ის და TROPICAL-ACS-ის კვლევები შეიქმნა სისხლდენის შემცირებისა და ეფექტურობის შენარჩუნების გზის შესასწავლად.

TOPIC (თრომბოციტების ინჰიბირების ქრონომეტრაჟ მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ)

აღნიშნული რანდომიზებული, ღია კლინიკური კვლევა მოიცავდა მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებს, რომლებსაც ესაჭიროებოდათ კანქვეშა კორონარული ჩარევა. პაციენტებს, რომლებიც იღებდნენ აცეტილსალიცილის მჟავას და P2Y12-ის რეცეპტორების უფრო ძლიერ ინჰიბიტორს და არ აღენიშნებოდათ რაიმე გვერდითი მოვლენა ერთი თვის განმავლობაში, დაენიშნათ აცეტილსალიცილის მჟავის და კლოპიდოგრელის ფიქსირებული კომბინაციის დოზაზე გადასვლა (ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის შეწყვეტა) ან მანამდე დანიშნული პრეპარატების მიღების გაგრძელება (უცვლელი ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპია).

საერთო ჯამში, 646 პაციენტიდან შეფასდა 645, რომელთაც ჰქონდათ ST-სეგმენტის ამაღლებით მიმდინარე მწვავე მიოკარდიუმის ინფარქტი ან მიოკარდიუმის ინფარქტი ST-სეგმენტის ამაღლების გარეშე ან არასტაბილური სტენოკარდია (ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის დეესკალაცია (n=322); უცვლელი ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპია (n=323)). 316 პაციენტი (98.1%) ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის დეესკალაციის ჯგუფში და 318 პაციენტი (98.5%) უცვლელი ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის ჯგუფში ექვემდებარებოდა ერთწლიან კონტროლს. ორივე ჯგუფისთვის დაკვირვების მედიანა იყო 359 დღე. საკვლევი კოჰორტის მახასიათებლები მსგავსი იყო ორივე ჯგუფში.

პირველადი კომბინირებული საბოლოო წერტილი - გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით გამოწვეული სიკვდილი, ინსულტი, გადაუდებელი რევასკულარიზაცია და სისხლდენა BARC-ის (სისხლდენის აკადემიური კვლევითი კონსორციუმი) შკალით ≥ 2 მწვავე კორონარული სინდრომის გადატანიდან ერთი წლის შემდეგ - დაფიქსირდა ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის დეესკალაციის ჯგუფის 43 პაციენტში (13.4%) და უცვლელი ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის ჯგუფის 85 პაციენტში (26.3%) (p < 0.01).

ეს სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება ძირითადად გამოწვეული იყო ნაკლები სისხლდენის მოვლენებით, იშემიურ საბოლოო წერტილებში რეგისტრირებული განსხვავების გარეშე (p=0.36), ამასთან ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის დეესკალაციის ჯგუფში სისხლდენა ≥ 2 BARC-ის შკალის მიხედვით, აღინიშნებოდა უფრო იშვიათად (4.0%), ვიდრე უცვლელი ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის ჯგუფში - 14.9% (p<0.01). სისხლდენის შემთხვევები, რომლებიც BARC-იდ შკალის მიხედვით ყველა ტიპად განისაზღვრება, ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის დეესკალაციის ჯგუფში 30 პაციენტს (9.3%), ხოლო უცვლელი ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის ჯგუფში 76 პაციენტს (23.5%) აღენიშნებოდა (p < 0.01).

TROPICAL-ACS (მწვავე კორონარული სინდრომებისას ხანგრძლივი ანტითრობოციტული თერაპიის დროს თრომბოციტების ინჰიბირების რეაქციის ტესტირება)

აღნიშნული რანდომიზებული, ღია კვლევა მოიცავდა 2610 დადებითი ბიომარკერის მქონე პაციენტს მწვავე კორონარული სინდრომით, წარმატებული კანქვეშა კორონარული ჩარევის შემდეგ. პაციენტები რანდომიზირდნენ შემდეგ ჯგუფებად: პრასუგრელის მიღება 5 ან 10 მგ/დღეში (0-14 დღე) (n = 1309), ან პრასუგრელის მიღება 5 ან 10 მგ/დღეში (0-7 დღე), შემდეგ კი კლოპიდოგრელზე გადასვლა 75 მგ/დღეში (8-14 დღე) (n=1309), აცეტილსალიცილის ჟავასთან კომბინაციაში (<100 მგ/დღე-ღამეში). თრომბოციტების ფუნქციის ტესტები (თფტ) ჩატარდა 14 დღის შემდეგ. მხოლოდ პრასუგრელის მიმღები პაციენტები განაგრძობდნენ პრასუგრელის მიღებას 11.5 თვის განმავლობაში.

დეესკალაციის ჯგუფის პაციენტებს ჩაუტარდათ თრომბოციტების მაღალი რეაქტიულობის (თმრ) ტესტირება. თუ თმრ შეადგენდა ≥46 ერთეულს, პაციენტები ხელახლა იღებდნენ 5 ან 10 მგ პრასუგრელს დღეში 11.5 თვის განმავლობაში; თუ თმრ იყო <46 ერთეული, პაციენტები განაგრძობდნენ კლოპიდოგრელის მიღებას 75 მგ დღეში დოზით 11.5 თვის განმავლობაში. ამიტომ, მართვადი დეესკალაციის ჯგუფში პაციენტები იღებდნენ ან პრასუგრელს (40%), ან კლოპიდოგრელს (60%). ყველა პაციენტმა განაგრძო აცეტილსალიცილის ჟავის მიღება და იყვნენ კონტროლის ქვეშ ერთი წლის განმავლობაში.

პირველადი კობინირებული საბოლოო წერტილი (გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით გამოწვეული სიკვდილანობის, მიოკარდიუმის ინფარქტის, ინსულტის და BARC-ის შკალის მიხედვით ≥2 სისხლდენის სიხშირე, 12 თვის განმავლობაში) მიღწეული იყო, არანაკლები ეფექტურობით. 95 პაციენტში (7%) მართვადი დეესკალაციის ჯგუფიდან და 118 პაციენტში (9%) საკონტროლო ჯგუფიდან (p არანაკლები ეფექტურობით = 0.0004) აღინიშნა არასასურველი მოვლენა. მართვადმა დეესკალაციამ არ გამოიწვია იშემიური მოვლენების კომბინირებული რისკის მომატება (2.5% დეესკალაციის ჯგუფში და 3.2% საკონტროლო ჯგუფში; p არანაკლები ეფექტურობით = 0.0115) და არც სისხლდენის სიხშირის მომატება ტიპი 2 ან უფრო მძიმე სისხლდენის დროს BARC-ის შკალის მიხედვით ((5%) დეეკალაციის ჯგუფში და 6% საკონტროლო ჯგუფში (p = 0.23)). სისხლდენის ყველა მოვლენის კუმულაციური სიხშირე (BARC-ის შკალის მიხედბით 1–5 კლასი) იყო 9% (114 მოვლენა) მართვადი დეესკალაციის ჯგუფში, ხოლო 11% (137 შემთხვევა) - საკონტროლო ჯგუფში (p = 0.14).

ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია მწვავე მცირე იშემიური ინსულტის ან ზომერი და მაღალი რისკის გარდამავალი იშემიური შეტევის დროს

ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია კლოპიდოგრელისა და აცეტისალიცილის ჟავის კომბინაციით, როგორც მკურნალობა ინსულტის თავიდან ასაცილებლად მწვავე მცირე იშემიური ინსულტის ან ზომერი და მაღალი რისკის გარდამავალი იშემიური შეტევის დროს, შეფასდა ორ რანდომიზებულ, მკვლევარის მიერ დაფინანსებულ კვლევაში - CHANCE და POINT - კლინიკური უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შედეგების მონაცემების გათვალისწინებით.

CHANCE (კლოპიდოგრელი მაღალი რისკის მქონე პაციენტებში მწვავე არაინვალიდურობის გამომწვევი ცერებროვასკულური მოვლენებით)

ეს რანდომიზებული, ორმაგი-ბრმა, მრავალცენტრული, პლაცებო-კონტროლირებადი კლინიკური კვლევა მოიცავდა 5170 ჩინური წარმოშობის პაციენტს მწვავე გარდამავალი იშემიური შეტევით (ABCD2 შკალა ≥4) ან მწვავე მცირე ინსულტით (NIHSS ≤3). ორივე ჯგუფის პაციენტებმა პირველ დღეს მიიღეს ღიად აცეტილსალიცილის მჟავა (მკურნალი ექიმის შეხედულებისამებრ 75-დან 300 მგ-მდე დოზით). კლოპიდოგრელ-აცეტილსალიცილის მჟავას ჯგუფში რანდომიზირებული პაციენტები პირველ დღეს იღებდნენ კლოპიდოგრელის 300 მგ დარტყმით დოზას, შემდეგ 2-დან 90 დღემდე ყოველდღიურად 75 მგ კლოპიდოგრელს და 2-დან 21 დღემდე აცეტილსალიცილის მჟავას დოზით 75 მგ დღეში. აცეტილსალიცილის მჟავას ჯგუფში რანდომიზირებული პაციენტები 1-დან 90 დღემდე იღებდნენ კლოპიდოგრელის პლაცებოს და 2-დან 90 დღემდე აცეტილსალიცილის მჟავას დოზით 75 მგ დღეში.

პირველადი ეფექტურობის შედეგი იყო ინსულტის ნებისმიერი ახალი შემთხვევა (იშემიური და ჰემორაგიული) მწვავე მცირე იშემიური ინსულტის ან მაღალი რისკის გარდამავალი იშემიური შეტევის შემდეგ პირველი 90 დღის განმავლობაში. ეს შემთხვევები კლოპიდოგრელი-აცეტილსალიცილის მჟავის ჯგუფის 212 პაციენტს (8.2%) განუვითარდა, ხოლო აცეტილსალიცილის მჟავის ჯგუფში - 303 პაციენტს (11.7%) (რისკის შეფარდება (რშ), 0.68; 95% ნი, 0.57-0.81; p < 0.001). იშემიური ინსულტი კლოპიდოგრელი-აცეტილსალიცილის მჟავის ჯგუფის 204 პაციენტს (7.9%) განუვითარდა, ხოლო აცეტილსალიცილის მჟავის ჯგუფში - 295-ს (11.4%) (რშ 0.67; 95% ნი 0.56-0.81; p < 0.001). ჰემორაგიული ინსულტი ორივე კვლევის ჯგუფში განუვითარდა 8 პაციენტს (თითოეულ ჯგუფში 0.3%). ზომიერი ან მძიმე სისხლდენა აღენიშნებოდა შვიდ პაციენტს (0.3%) კლოპიდოგრელი- აცეტილსალიცილის მჟავის ჯგუფში და რვა პაციენტს (0.3%) აცეტილსალიცილის მჟავის ჯგუფში (p = 0.73). ნებისმიერი სისხლდენის სიხშირე კლოპიდოგრელი- აცეტილსალიცილის მჟავის ჯგუფში იყო 2.3%, ხოლო აცეტილსალიცილის მჟავის ჯგუფში კი - 1.6% (რშ 1.41; 95% ნი 0.95-დან 2.10-მდე; p = 0.09).

POINT (თრომბოციტების ინჰიბირება ახალი გარდამავალი იშემიური შეტევის და მცირე იშემიური ინსულტის დროს)

ამ რანდომიზებულ, ორმაგ-ბრმა, მრავალცენტრულ, პლაცებო-კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში მონაწილეობდა 4881 პაციენტი სხვადასხვა ქვეყნიდან მწვავე გარდამავალი იშემიური შეტევით (ABCD2 შკალით ≥ 4) ან მცირე ინსულტით (NIHSS ≤ 3). ორივე ჯგუფის ყველა პაციენტმა 1-ლი დღიდან 90-ე დღემდე ღიად მიიღო ღია აცეტილსალიცილის მჟავა (50–325 მგ მკურნალი ექიმის შეხედულებისამებრ). პაციენტებმა, რომლებიც რანდომიზირდნენ კლოპიდოგრელის ჯგუფში, პირველ დღეს მიიღეს 600 მგ კლოპიდოგრელის დარტყმითი დოზა, რასაც მოჰყვებოდა 75 მგ კლოპიდოგრელის დღიური დოზა მე-2 დღიდან 90-ე დღემდე. პლაცებოს ჯგუფში რანდომიზირებული პაციენტები 1-ლი დღიდან 90-ე დღემდე იღებდნენ კლოპიდოგრელის პლაცებოს. ეფექტურობის პირველადი შედეგი იყო დიდი იშემიური მოვლენების (იშემიური ინსულტი, მიოკარდიუმის ინფარქტი ან იშემიური სისხლძარღვოვანი მოვლენით გამოწვეული სიკვდილი) ერთობლიობა 90-ე დღეს. ეს შემთხვევები გამოვლინდა 121 პაციენტში (5.0%), რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას, იმ 160 პაციენტთან (6.5%) შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას რისკების შეფარდება (რშ) 0.75; 95% ნი 0.59-დან 0.95-მდე; p = 0.02). იშემიური ინსულტის მეორადი შედეგი გამოვლინდა 112 პაციენტში (4.6%), რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას, იმ 155 პაციენტთან (6.3%) შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას (რშ 0.72; 95% ნი 0.56-დან 0.92-მდე; p = 0.01). პირველადი უსაფრთხოების შედეგი, რომელიც დაკავშირებულია მასიურ სისხლდენასთან, დაფიქსირდა 2432 პაციენტიდან 23-ში (0.9%), რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას, და 2449 პაციენტიდან 10-ში (0.4%), რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას (რშ 2.32; 95% ნი 1.10-დან 4.87-მდე; p = 0.02). მცირე სისხლდენა დაფიქსირდა 40 პაციენტში (1.6%), რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას, და 13 პაციენტში (0.5%), რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას (რშ 3.12; 95% ნი 1.67-დან 5.83-მდე; p = 0.001).

CHANCE-ის და POINT-ის კვლევების დროითი დინამიკის ანალიზმა არ აჩვენა ორმაგი ანტითრობოციტული თერაპიის 21 დღეზე მეტი ვადით გაგრძელების სასარგებლო ეფექტი.

დიდი იშემიური მოვლენებისა და მასიური სისხლდენების დროითი განაწილება ჩატარებული მკურნალობის მიხედვით შეფასდა მოკლევადიანი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის გავლენის ანალიზისთვის (იხ. ცხრილი).

ცხრილი - დიდი იშემიური მოვლენებისა და მასიური სისხლდენების დროითი განაწილება ჩატარებული მკურნალობის მიხედვით CHANCE-ის და POINT-ის კვლევებში

მოვლენების რაოდენობა

HANCE-ის და POINT-ის კვლევების შედეგები

სამკურნალო ჯგუფები

სულ

1-ლი

კვირა

მე-2

კვირა

მე-3

კვირა

მნიშვნელოვანი იშემიური მოვლენები

ასმ (n = 5035)

458

330

36

21

კლპ + ასმ

(n = 5016)

328

217

30

14

სხვაობა

130

113

6

7

ძლიერი სისხლდენა

ასმ (n = 5035)

18

4

2

1

კლპ + ასმ (n = 5016)

30

10

4

2

სხვაობა

• 12
• 6
• 2
• 1

ასმ - აცეტილსალიცილის მჟავა

კლპ - კლოპიდოგრელი

წინაგულების ფიბრილაცია

ACTIVE-W-ის და ACTIVE-A-ის კვლევებში, რომლებიც იყო ცალკეული კვლევებიACTIVE-ის პროგრამის ფარგლებში, ჩართული იყო წინაგულების ფიბრილაციის მქონე პაციენტები, რომელთაც ჰქონდათ სისხლძარღვთა მხრივ გართულებების გამოვლენის მინიმუმ ერთი რისკ-ფაქტორი. კვლევაში ჩართვის კრიტერიუმების საფუძველზე, ექიმები ACTIVE-W-ის კვლევაში რთავდნენ პაციენტებს, რომლებიც იყვნენ K ვიტამინის ანტაგონისტების (კვა) მიღების კანდიდატები (მაგ. ვარფარინი). ACTIVE-A-ის კვლევაში მონაწილეობდნენ პაციენტები, რომლებსაც არ შეეძლოთ K ვიტამინის ანტაგონისტების მიღება უკუჩვენებების ან ამ მკურნალობის ჩატარების სურვილის არქონის გამო.

ACTIVE-W-ის კვლევამ აჩვენა, რომ ანტიკოაგულანტული მკურნალობა K ვიტამინის ანტაგონისტებით უფრო ეფექტური იყო, ვიდრე კლოპიდოგრელით და აცეტილსალიცილის მჟავით.

ACTIVE-A-ის კვლევა (N=7554) იყო მრავალცენტრული, რანდომიზებული, ორმაგი-ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებადი კვლევა, რომელშიც ერმთანეთს ადარებდნენ კლოპიდოგრელის 75 მგ/დღე-ღამეში + აცეტილსალიცილის მჟავის (N=3772) და პლაცებოს +აცეტილსალიცილის მჟავის კომბინაციებს (N=3,782). აცეტილსალიცილის მჟავის რეკომენდებული დოზა იყო 75-100 მგ/დღე-ღამეში. პაციენტების მკურნალობა გრძელდებოდა 5 წლამდე.

ACTIVE-ის პროგრამაში რანდომიზებულ პაციენტებს დოკუმენტურად ჰქონდათ დადასტურებული წინაგულების ფიბრილაცია, ანუ წინაგულების ფიბრილაციის მუდმივი ფორმა, ან ბოლო 6 თვის განმავლობაში პაროქსიზმული წინაგულების ფიბრილაციის სულ მცირე 2 ეპიზოდი და შემდეგი რისკ-ფაქტორებიდან სულ მცირე ერთი მაინც: ≥75 წლის ასაკი ან შაქრიანი დიაბეტი 55-დან 74 წლამდე ასაკში, რომელიც საჭიროებს მედიკამენტოზურ მკურნალობას, ან დოკუმენტურად დადასტურებული გადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტი ან დოკუმენტურად დადასტურებული გულის იშემიური დაავადება; სისტემური ჰიპერტენზიის მკურნალობა; ადრე გადატანილი ინსულტი, გარდამავალი იშემიური შეტევა ან სისტემური ემბოლია ცენტრალური ნერვული სისტემის სტრუქტურების დაზიანების გარეშე, მარცხენა პარკუჭის დისფუნქცია მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციით <45% ან დოკუმენტურად დასასტურებული პერიფერიული სისხლძარღვების დაავადება. საშუალო ქულა CHADS2-ის შკალით იყო 2 (0-6 დიაპაზონში).

კვლევიდან პაციენტთა გამორიცხვის ძირითადი კრიტერიუმები მოიცავდა: დოკუმენტურად დასასტურებული პეპტიკური წყლული ბოლო 6 თვის განმავლობაში, ანამნეზში არსებული სისხლჩაქცევა თავის ტვინში, მნიშვნელოვანი თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების რაოდენობა <50 x 109/ლ); კლოპიდოგრელის ან პერორალური ანტიკოაგულანტების (პაკ) მიღების საჭიროება ან აუტანლობა რომელიმე ამ 2 ნივთიერების მიმართ.

ACTIVE-A-ის კვლევაში მონაწილე პაციენტების 73% ვერ იღებდა K ვიტამინის ანტაგონისტებს ექიმის გადაწყვეტილებით, რაც გამოწვეული იყო სნთ-ის (საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის) მონიტორინგის შეუძლებლობით, დაცემის ან თავის ტრავმისადმი მიდრეკილებით, ან სისხლდენის კონკრეტული რისკ-ფაქტორის არსებობით; პაციენტების 26%-ისთვის ექიმის გადაწყვეტილებას საფუძვლად ედო პაციენტის უარი K ვიტამინის ანტაგონისტების მიღებაზე.

პაციენტებს შორის 41.8% იყო ქალი. საშუალო ასაკი იყო 71 წელი და პაციენტების 41.6% იყო 75 წლის და მეტი. მთლიანობაში, პაციენტების 23%-მა მიიღო ანტიარითმული საშუალებები, 52.1%-მა - β-ადრენორეცეპტორების ბლოკატორები, 54.6%-მა - ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორები და 25.4%-მა - სტატინები.

პაციენტების რაოდენობა, რომლებმაც მიაღწიეს პირველად საბოლოო წერტილს (დრო ინსულტის, მიოკარდიუმის ინფარქტის, ცენტრალური ნერვული სისტემის სტრუქტურების დაზიანების გარეშე მიმდინარე სისტემური ემბოლიის ან სისხლძარღვთა დაავადებებით გამოწვეული სიკვდილიანობის პირველ გამოვლენამდე), იყო 832 (22.1%) პაციენტების ჯგუფში, რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს + აცეტილსალიცილის მჟავა და 924 (24.4%) პლაცებოს + აცეტილსალიცილის მჟავას ჯგუფში (ფარდობითი რისკის შემცირება 11.1%; 95% ნი 2.4%-19.1%; p = 0.013), ძირითადად ინსულტის შემთხვევების მნიშვნელოვანი შემცირების გამო. ინსულტი აღინიშნა 296 პაციენტში (7,8%), რომლებმაც მიიღეს კლოპიდოგრელს + აცეტილსალიცილის მჟავა და 408 (10,8%) პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს პლაცებოს + აცეტილსალიცილის მჟავა (ფრშ 28.4%; 95% ნი16.8% - 38.3%; p = 0.00001).

ბავშვები

დოზის გაზრდის კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობა მიიღო თრომბოზის განვითარების მაღალი რისკის მქონე (PICOLO) 86 ახალშობილმა ან 24 თვემდე ასაკის ჩვილმა, კლოპიდოგრელის მიღება ხდებოდა თანმიმდევრული დოზებით 0.01, 0.1 და 0.2 მგ/კგ ახალშობილებსა და ჩვილებში და 0.15 მგ/კგ დოზით მხოლოდ ახალშობილებში. 0.2 მგ/კგ დოზით თრომბოციტების აგრეგაციის საშუალო ინჰიბირება იყო 49.3% (5 მკმ ადფ-ინდუცირებული თრომბოციტების აგრეგაცია), რაც ედრებოდა იმ მოზრდილების მაჩვენებლებს, რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელს დღე-ღამეში 75 მგ დოზით.

რანდომიზებულ, ორმაგ-ბრმა, პარალელური ჯგუფის კვლევაში (CLARINET), 906 ბავშვი (ახალშობილები და ჩვილები) ციანოზური ტიპის თანდაყოლილი გულის მანკებით, რომეთაც ჩაუტარდათ პალიატიური ოპერაცია სისტემურ-ფილტვის არტერიული შუნტის შესაქმნელად, რანდომიზირდნენ შემდეგ ჯგუფებად: კლოპიდოგრელის მიღება 0.2 მგ/კგ (n= 467) ან პლაცებოს მიღება (n = 439), თანმხლები ერთდროული საბაზისო თერაპიით მეორე ეტაპის ოპერაციის ჩატარებამდე. საშუალო დრო შუნტის შესაქმნელი პალიატიური ოპერაცია ჩატარებასა და საკვლევი პრეპარატის პირველ მიღებას შორის იყო 20 დღე. პაციენტთა დაახლოებით 88%-მა პარალელურად მიიღო აცეტილსალიცილის მჟავა (1- 23 მგ/კგ/დღე-ღამეში). მნიშვნელოვანი განსხვავება ჯგუფებს შორის პირველადი კომბინირებული საბოლოო წერტილის მიღწევის თვალსაზრისით, რაც მოიცავდა სიკვდილის, შუნტის თრომბოზის ან გულზე ჩატარებული ქირურგიული ჩარევის შემთხვევებს, თრომბოზით გამოწვეული მოვლენის დაწყებიდან სიცოცხლის 120 დღემდე, არ დაფიქსირებულა და კლოპიდოგრელის ჯგუფში შეადგენდა 89-ს (19.1%), ხოლო პლაცებოს ჯგუფში 90-ს (20.5%). ყველაზე ხშირად გამოვლენილი გვერდითი მოვლენა როგორც კლოპიდოგრელის, ასევე პლაცებოს ჯგუფში იყო სისხლდენის განვითარება, თუმცა, თუმცა, ჯგუფებს შორის მისი გამოვლენის სიხშირის მხრივ მნიშვნელოვანი განსხვავებები არ დაფიქსირებულა. გვერდით მოვლენებზე შემდგომი გრძელვადიანი დაკვირვების პერიოდში, 26 პაციენტს, რომლებსაც ერთი წლის ასაკში შუნტი ჰქონდათ, კლოპიდოგრელი 18 თვის ასაკამდე ეძლეოდათ. ამ დაკვირვების პერიოდში პრეპარატის უსაფრთხოების პროფილი უცვლელი დარჩა.

CLARINET-ის და PICOLO-ის კვლევები ჩატარდა კლოპიდოგრელის აღდგენილი ხსნარის გამოყენებით. მოზრდილებში ჩატარებული შედარებითი ბიოშეღწევადობის კვლევაში, კლოპიდოგრელის აღდგენილმა ხსნარმა აჩვენა ძირითადი მოცირკულირე (არააქტიური) მეტაბოლიტის მსგავსი ხარისხი და შეწოვის ოდნავ მაღალი სიჩქარე ლიცენზირებული ტაბლეტირებული ფორმის პრეპარატთან შედარებით.

ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

შეწოვა

როგორც ერთჯერადი, ისე განმეორებითი პერორალური 75 მგ/დღე-ღამეში დოზების მიღებისას, კლოპიდოგრელი სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. კლოპიდოგრელის მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია (Cmax) მიიღწევა დაახლოებით 45 წუთში (75 მგ ერთჯერადი პერორალური დოზის მიღების შემდეგ დაახლოებით 2.2-2.5 ნგ/მლ). შეწოვის ხარისხი შეადგენს არანაკლებ 50%-ს (შარდში კლოპიდოგრელის მეტაბოლიტების გამოყოფის შესახებ მონაცემების საფუძველზე).

განაწილება

კლოპიდოგრელი და მისი სისხლში მთავარი მოცირკულირე (არააქტიური) მეტაბოლიტი in vitro შექცევადად უკავშირდება პლაზმურ ცილებს (98% და 94%, შესაბამისად). In vitro შეკავშირების პროცესი ხასიათდება გაჯერების ნაკლებობით კონცენტრაციების ფართო დიაპაზონში.

ბიოგარდაქმნა

კლოპიდოგრელი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში. როგორც in vitro, ასევე in vivo, კლოპიდოგრელის ბიოგარდაქმნა ხდება ორი გზით: პირველი - განპირობებულია ესტერაზით, რომელიც უზრუნველყოფს ჰიდროლიზს არააქტიური კარბოქსილის მჟავას წარმოებულის წარმოქმნით (მოცირკულირე მეტაბოლიტების 85%), და მეორე P450-ის სისტემის ციტოქრომის იზოფერმენტით განპირობებული მეტაბოლიზმი. თავდაპირველად წარმოიქმნება შუალედური მეტაბოლიტი 2-ოქსო-კლოპიდოგრელი, რომელიც შემდეგ გარდაიქმნება აქტიურ მეტაბოლიტად - კლოპიდოგრელის თიოლის წარმოებულად. ეს მეტაბოლური რეაქციები ძირითადად მოიცავს CYP2C19-ს, ასევე CYP1A2-ს, CYP2B6-ს და CYP3A4-ს.

აქტიური თიოლის მეტაბოლიტი, რომელიც იზოლირებული იქნა in vitro, სწრაფად და შეუქცევადად უკავშირდება თრომბოციტების რეცეპტორებს და ამით აინჰიბირებს თრომბოციტების აგრეგაციას.

აქტიური მეტაბოლიტის Cmax მიიღწევა კლოპიდოგრელის 300 მგ დარტყმითი დოზის მიღებიდან 30-60 წუთში და 2-ჯერ მეტია Cmax-ზე, რომელიც მიიღწევა კლოპიდოგრელის 4 დღიანი მიღების შემდეგ დღე-ღამეში 75 მგ შემანარჩუნებელი დოზით.

გამოყოფა

რადიოაქტიური მარკერის (14C-იზოტოპი) გამოყენებით ჩატარებულმა კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ კლოპიდოგრელის პერორალური მიღებიდან 120 საათის განმავლობაში, მიღებული დოზის დაახლოებით 50% გამოიყოფა შარდით და დაახლოებით 46% კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მეშვეობით. 75 მგ ერთჯერადი პერორალური დოზის მიღების შემდეგ, კლოპიდოგრელის ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 6 საათია. სამკურნალო საშუალების ერთჯერადი და განმეორებითი მიღებისას, მისი ძირითადი სისხლში მოცრკულირე არააქტიური მეტაბოლიტის ნახევარგამოყოფის პერიოდი 8 საათია.

ფარმაკოგენეტიკა

CYP2C19 მონაწილეობს როგორც კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის, ასევე მისი შუალედური მეტაბოლიტის - 2-ოქსო-კლოპიდოგრელის ფორმირებაში. კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები და ანტიაგრეგანტული ეფექტი (=ex vivo თრომბოციტების აგრეგაციის შესწავლისას) განსხვავდება გენოტიპის მიხედვით, რომელიც განაპირობებს CYP2C19-ის აქტივობას.

CYP2C19*1 ალელის არსებობისას აღინიშნება იზოფერმენტის ნორმალური ფუნქციონალური აქტივობა, ხოლო CYP2C19*2 და CYP2C19*3 ალელები იწვევენ იზოფერმენტის ფუნქციური აქტივობის არარსებობას. CYP2C19*2 და CYP2C19*3 ალელები შეადგენენ ალელების აბსოლუტურ უმრავლესობას, რომლებიც იწვევენ P450 ციტოქრომის სისტემის იზოფერმენტის დაბალ აქტივობას ევროპეიდული (85%) და მონგოლეიდური (99%) რასების ნელ მეტაბოლიზატორებში. სხვა ალელები, რომლებიც იწვევენ იზოფერმენტის ფუნქციური აქტივობის შემცირებას ან არარსებობას, ნაკლებად გავრცელებულია და მოიცავს CYP2C19*4-ს, *5-ს, *6-ს, *7-ს და *8-ს. პაციენტებს სუსტი მეტაბოლიზატორის სტატუსით, ექნებათ ზემოთ ხსენებული ორი ალელი, რაც იწვევს იზოფერმენტის ფუნქციური აქტივობის შემცირებას. გამოქვეყნებული მონაცემების თანახმად, CYP2C19-თან მიმართებაში ნელი მეტაბოლიზატორების გენოტიპების მქონე პირების სიხშირე ევროპეიდულ რასაში 2%-ია, ნეგროიდულ რასაში 4% და ჩინელებში 14%.

პაციენტში CYP2C19 იზოფერმენტის გენოტიპის დასადგენად არსებობს შესაბამისი ტესტები.

ჯვარედინ კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდა 40 ჯანმრთელი მოხალისე - თითოეულში 10 მონაწილე CYP2C19-ის მეტაბოლიზატორების ოთხივე ჯგუფში, (ულტრასწრაფი, სწრაფი, საშუალო და ნელი), შეფასდა 300 მგ შემდეგ 75 მგ დღე-ღამეში და 600 მგ, შემდეგ 150 მგ დღე-ღამეში კლოპიდოგრელის მიღებით გამოწვეული ფარმაკოკინეტიკური და ანტითრომბოციტული ეფექტები,