ფასლოდექსი 250მგ

გამოყენების ინსტრუქცია

ფასლოდექსი 250 მგ

ფულვესტრანტი

საინექციო ხსნარი

ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ერთი წინასწარ შევსებული შპრიცი შეიცავს 250 მგ ფულვესტრანტს 5 მლ ხსნარში.

შემავსებლების სრული სიისთვის იხ. “შემავსებლების ჩამონათვალი”.

წამლის ფორმა

საინექციო ხსნარი

გამჭვირვალე, უფერო-მოყვითალო, ბლანტი ხსნარი.

სამკურნალო ჩვენებები DOCVARIABLE vault_nd_cfb5e98b-6f82-4bda-85c9-2976599ea26a \* MERGEFORMAT

ფასლოდექსი ნაჩვენებია:

მონოთერაპიის სახით პოსტმენოპაუზურ ქალებში ესტროგენ რეცეპტორისადმი პოზიტიური, ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ, რომლებსაც:

წარსულში არ აქვს ჩატარებული ენდოკრინული თერაპია, ან

აქვს დაავადების რეციდივი ადიუვანტური ანტიესტროგენული თერაპიის დროს ან მისი დასრულების შემდეგ, ან დაავადების პროგრესირება ანტიესტროგენული თერაპიის დროს.

პალბოციკლიბთან ერთად კომბინაციაში ჰორმონ-რეცეპტორ (HR)-პოზიტიური, ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ 2 (HER2)-უარყოფითი ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ ქალებში, რომლებსაც წარსულში ჩაუტარდათ ენდოკრინული თერაპია.

პრე- ან პერიმენოპაუზურ ქალებში პალბოციკლიბით კომბინირებული მკურნალობა უნდა ჩატარდეს მალუთეინიზებელ ჰორმონის გამოთავისუფლების ჰორმონის (LHRH) აგონისტთან ერთად.

დოზირება და მიღების მეთოდი

დოზირება

მოზრდილი ქალები (ხანდაზმულების ჩათვლით)

რეკომენდებული დოზაა 500 მგ ერთი თვის ინტერვალით. დამატებით საწყისი რაოდენობის მიღებიდან 2 კვირის შემდეგ გამოიყენება 500 მგ დოზა.

პალბოციკლიბთან ერთად კომბინაციაში ფასლოდექსის გამოყენებისთვის, იხილეთ ფასლოდექსის მონოთერაპიისას რეკომენდებული დოზის ინსტრუქცია. პრეპარატის დოზირებისა და მიღების წესისთვის იხილეთ პალბოციკლიბის გამოყენების ინსტრუქცია.

ფასლოდექს პლუს პალბოციკლიბის კომბინაციური მკურნალობის დაწყებამდე და მათი მიღების მთელ პერიოდში, პრე/პერიმენოპაუზურ პერიოდში მყოფ ქალებს უნდა ჩაუტარდეთ LHRH აგონისტებით მკურნალობა ადგილობრივი კლინიკური პრაქტიკის შესაბამისად.

განსაკუთრებული პოპულაცია

პედიატრიული პაციენტი:

ფასლოდექსი განკუთვნილი არ არის ბავშვებსა და მოზარდებში გამოყენებისთვის, რადგან ამ ასაკობრივ ჯგუფში უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის.

თირკმელების დაზიანება:

თირკმელების მსუბუქი და საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი ≥ 30 მლ/წთ) დოზის ცვლილება საჭირო არ არის. თირკმელების მძიმე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი < 30 მლ/წთ) უსაფრთხოება და ეფექტურობა შეფასებული არ არის და აქედან გამომდინარე, ამ შემთხვევაში საჭიროა სიფრთხილე (იხ. სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას).

ღვიძლის დაზიანება:

ღვიძლის მსუბუქი და საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში დოზის ცვლილება რეკომენდებული არ არის. თუმცა, რადგან შეიძლება გაიზარდოს ფულვესტრანტის ექსპოზიცია, ამგვარ პაციენტებში ფასლოდექსი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ. არ არსებობს მონაცემები ღვიძლის მძიმე უკმარისობით დაავადებული პაციენტებისთვის (იხ. „უკუჩვენება“, „სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის“ და „ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები“).

მიღების მეთოდი

ფასლოდექსი უნდა მიიღონ ორი მომდევნო 5 მლ ინექციის სახით, ნელი ინტრამუსკულური ინექციით (1-2 წუთი/ინექცია), ერთი ყოველ დუნდულა კუნთში.

ფასლოდექსის დორსოგლუტეალურ არეში ინექციის შემთხვევაში საჭიროა განსაკუთრებული სიფრთხილის დაცვა საჯდომი ნერვის სიახლოვის გათვალისწინებით.

გამოყენების დეტალური ინსტრუქციისთვის იხ. “ინსტრუქციები გამოყენებისთვის და სპეციალური უსაფრთხოების ზომები განადგურებისთვის”.

უკუჩვენება

მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე სხვა შემავსებლის მიმართ.

ორსულობა და ლაქტაცია (იხ. ორსულობა და ლაქტაცია).

ღვიძლის მძიმე უკმარისობა (იხ. „სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისთვის“ და „ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები“).

სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას

ფასლოდექსი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ ღვიძლის მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (იხ. „დოზირება და მიღების მეთოდი“, „უკუჩვენება“ და „ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები“).

ფასლოდექსი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ თირკმელების მწვავე უკმარისობით დაავადებულ პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ-ზე ნაკლები) (იხ. „ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები“).

მიღების ინტრამუსკულური გზის გამო ფასლოდექსი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ თუ პაციენტს აღენიშნება სისხლდენით მიმდინარე თრომბოციტოპენია ან იტარებს ანტიკოაგულაციურ მკურნალობას.

თრომბოემბოლიური მოვლენები ხშირად აღინიშნება ძუძუს შორსწასული კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, აღინიშნა ფასლოდექსის კლინიკურ კვლევებში (იხ. „არასასურველი ეფექტები“). ეს უნდა გაითვალისწინონ რისკის ქვეშ მყოფი პაციენტებისთვის ფასლოდექსის დანიშვნისას.

აღწერილია ფასლოდექსის ინექციით გამოწვეული საინექციო ადგილთან დაკავშირებული მოვლენების შემთხვევები, მათ შორის იშიალგია, ნევრალგია, ნეიროპათიული ტკივილი და პერიფერიული ნეიროპათია. დორსოგლუტეალური ინექციის ადგილის შემთხვევაში საჭიროა განსაკუთრებული სიფრთხილის დაცვა ქვევით განლაგებული საჯდომი ნერვის სიახლოვის გათვალისწინებით (იხილეთ „მიღების მეთოდი“ და „არასასურველი ეფექტები“).

ძვლებზე ფულვესტრანტის გრძელვადიანი ეფექტების შესახებ მონაცემები არ არსებობს. ფულვესტრანტის მოქმედების მექანიზმის გათვალისწინებით არსებობს ოსტეოპოროზის პოტენციური რისკი.

ესტრადიოლის ანტისხეულების კვლევის ინტერფერირება

ფულვესტრანტის და ესტრადიოლის სტრუქტურული მსგავსების გამო, ფულვესტრანტმა შესაძლოა ესტრადიოლის ანტისხეულებზე–დამყარებული კვლევების შედეგების უზუსტობა გამოიწვიოს და შესაძლოა აჩვენოს ესტრადიოლის ცრუდ მომატებული დონე.

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

მიდაზოლამთან (CYP 3A4 სუბსტრატი) კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევამ აჩვენა, რომ ფულვესტრანტი არ აინჰიბირებს CYP 3A4-ს. რიფამპიცინთან (CYP 3A4 ინდუქტორი) და კეტოკონაზოლთან (CYP 3A4 ინჰიბიტორი) ურთიერთქმედების კვლევამ არ გამოავლინა ფულვესტრანტის კლირენსის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილება. აქედან გამომდინარე, დოზის ცვლილება აუცილებელი არ არის პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ფულვესტრანტს და CYP 3A4 ინჰიბიტორებს ან ინდუქტორებს.

ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

რეპროდუქციული შესაძლებლობის მქონე ქალები

რეპროდუქციული შესაძლებლობის მქონე პაციენტებმა ფასლოდექსით მკურნალობის დროს და ბოლო დოზის მიღებიდან 2 წლის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ კონტრაცეფციის ეფექტური მეთოდები.

ორსულობა

ორსულობის დროს ფასლოდექსი უკუნაჩვენებია (იხ. „უკუჩვენება“). ვირთაგვებში და ბოცვრებში ერთჯერადი ინტრამუსკულური დოზის შეყვანის შემდეგ ფულვესტრანტი გავიდა პლაცენტაში. ცხოველების კვლევებმა გამოავლინა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა ნაყოფის ანომალიების და სიკვდილის სიხშირის ზრდის ჩათვლით (იხ. „კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები“). თუ ფასლოდექსის მიღების პერიოდში დგება ორსულობა, პაციენტს უნდა აცნობონ ნაყოფის პოტენციური რისკის და ორსულობის შეწყვეტის პოტენციური რისკის შესახებ.

ძუძუთი კვება

ფასლოდექსით მკურნალობის დროს ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს. ფულვესტრანტი გამოიყოფა ვირთაგვების რძეში ლაქტაციის დროს. უცნობია, გამოიყოფა თუ არა ადამიანის რძეში. ძუძუთი კვებაზე მყოფი ახალშობილებისთვის ფულვესტრანტის სერიოზული გვერდითი რეაქციების პოტენციალის გამო, ლაქტაციის დროს გამოყენება უკუნაჩვენებია (იხ. „უკუჩვენება“).

ფერტილობა

ადამიანში ფასლოდექსის ფერტილობაზე ეფექტი შესწავლილი არ არის.

გავლენა ავტომობილის მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

ფასლოდექსს არ გააჩნია ან ახასიათებს უმნიშვნელო გავლენა ავტომობილის მართვის ან მექანიზმების გამოყენების უნარზე. თუმცა, რადგან ფასლოდექსის გამოყენებისას ძალიან ხშირად არის აღწერილი ასთენია, სიფრთხილეა საჭირო ამ გვერდითი რეაქციის მქონე პაციენტებში ავტომობილის მართვის ან მექანიზმებთან მუშაობის დროს.

არასასურველი ეფექტები

ამ პარაგრაფში მოცემულია ინფორმაცია ყველა გვერდითი რეაქციის საფუძველზე, რომლებიც აღინიშნა კლინიკურ კვლევებში, პოსტმარკეტინგულ კვლევებში ან სპონტანურ ანგარიშებში. ყველაზე ხშირად აღწერილი გვერდითი რეაქციებია ინექციის ადგილის რეაქციები, ასთენია, გულისრევა და ღვიძლის ფერმენტების მომატება (ALT, AST, ALP).

ქვემოთ მოცემული პრეპარატის გვერდითი რექციების (ADRs) სიხშირის კატეგორიები დათვლილია ფასლოდექსი 500 მგ-ით მკურნალობის ჯგუფში უსაფრთხოების შეჯამებული ანალიზის მიხედვით კვლევებიდან, რომლებშიც შეადარეს ფასლოდექსი 500 მგ ფასლოდექსი 250 მგ-თან [CONFIRM (კვლევა D6997C00002), FINDER 1 (კვლევა D6997C00004), FINDER 2 (კვლევა D6997C00006), და NEWEST (კვლევა D6997C00003) კვლევები] ან მხოლოდ FALCON (კვლევა D699BC00001) კვლევიდან, რომელშიც შეადარეს ფასლოდექსი 500 მგ ანასტროზოლთან 1 მგ. როდესაც სიხშირე განსხვავდება უსაფრთხოების შეჯამებულ ანალიზში და FALCON-ში, წარმოდგენილია უმაღლესი სიხშირე. ქვემოთ მოცემულ ცხრილში სიხშირეები დაფუძნებულია ყველა შეტყობინებული შემთხვევის ანალიზზე, მიუხედავად მკვლევარის მიერ მიზეზ-შედეგობრიობის შეფასებისა.

ქვემოთ მოცემული გვერდითი რეაქციები კლასიფიცირებულია სიხშირისა და ორგანოთა სისტემის კლასის (SOC) მიხედვით.

სიხშირის ჯგუფები განსაზღვრულია შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100 - <1/10), ნაკლებად ხშირი (≥1/1,000 - <1/100). სიხშირის ყოველ ჯგუფში გვერდითი რეაქციები აღწერილია კლებადი სიმძიმის მიხედვით.

ცხრილი 1 პრეპარატის გვერდითი რეაქციები

არასასურველი რეაქციები ორგანოთა სისტემის კლასისა და სიხშირის მიხედვით

ინფექციები და პარაზიტული

ინვაზიები

ხშირი

საშარდე გზების ინფექციები

სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები

ხშირი

თრომბოციტების რაოდენობის შემცირებაე

იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები

ძალიან ხშირი

მომატებული მგრძნობელობის რეაქციებიე

ნაკლებად ხშირი

ანაფილაქსიური რეაქციები

მეტაბოლიზმის და კვების დარღევები

ხშირი

ანორექსიაა

ნერვული სისტემის

მხრივ დარღვევები

ხშირი

თავის ტკივილი

სისხლძარღვების პათოლოგიები

ძალიან ხშირი

ალებიე

ხშირი

ვენური თრომბოემბოლიაა,

კუჭ–ნაწლავთა სისტემის

მხრივ დარღვევები

ძალიან ხშირი

გულისრევა

ხშირი

ღებინება, ფაღარათი

ღვიძლის და სანაღვლე სისტემის მხრივ დარღვევები

ძალიან ხშირი

ღვიძლის ფერმენტების

დონის მომატება

(ALT, AST, ALP)ა

ხშირი

ბილირუბინის დონის მომატებაა

ნაკლებად ხშირი

ღვიძლის უკმარისობაგ,

ჰეპატიტი,

gamma-GT–ის დონის მომატება

კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ

დარღვევები

ძალიან ხშირი

გამონაყარიე

ძვალ–კუნთოვანი და შემაერთებელქსოვილოვანი

დარღვევები

ძალიან ხშირი

ძვლების და ძვალკუნთოვანიდ

ტკივილი

ხშირი

ზურგის ტკივილია

რეპროდუქციული სისტემის და

სარძევე ჯირკვლების პათოლოგიები

ხშირი

ვაგინალური ჰემორაგიაე

ნაკლებად ხშირი

ვაგინალური

მონილიაზი, ლეიკორეავ

ზოგადი და მიღების ადგილის

პათოლოგიები

ძალიან ხშირი

ასთენიაა, საინექციო ადგილის რეაქციებიბ

პერიფერიული ნეიროპათია, იშიაზიე

ხშირი

ნაკლებად

ხშირი

ინექციის ადგილიდან სისხლდენა, სისხლჩაქცევა ინექციის ადგილზე,

ნევრალგიაგ,

ა მოიცავს პრეპარატის გვერდით რეაქციებს, რომლებშიც ფასლოდექსის ზუსტი როლის განსაზღვრა შეუძლებელია მიმდინარე დაავადების გამო

ბ ტერმინი „ინექციის ადგილის რეაქციები“ არ მოიცავს ინექციის ადგილას ჰემორაგიას და ჰემატომას.

გ მოვლენა არ აღინიშნა დიდ კლინიკურ კვლევებში (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). სიხშირე გამოთვლილია 95%-იანი სანდოობის ინტერვალის ზედა ზღვარის გამოყენებით. იგი დათვლილია, როგორც 3/563 (სადაც 563 არის დიდ კლინიკურ კვლევებში ჩართული პაციენტების რაოდენობა), რომელიც შეესაბამება სიხშირის კატეგორიას “ნაკლებად ხშირი”.

დ მოიცავს: ართრალგიას და ნაკლებად ხშირად ძვალკუნთოვან ტკივილს, მიალგიას და კიდურების ტკივილს.

ე სიხშირის კატეგორია განსხვავდება უსაფრთხოების შეჯამებულ მონაცემთა ბაზაში და FALCON კვლევაში

ვ ეს გვერდითი რეაქცია არ აღინიშნა FALCON კვლევაში.

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

ქვემოთ მოცემული აღწერილობა დაფუძნებულია 228 პაციენტის უსაფრთხოების ანალიზზე, რომლებიც იღებდნენ ფულვესტრანტის მინიმუმ ერთ (1) დოზას და 232 პაციენტის ანალიზზე, რომლებიც იღებდნენ ანასტროზოლის მინიმუმ ერთ (1) დოზას, მე-3 ფაზის FALCON კვლევაში.

სახსრების და ძვალკუნთოვანი ტკივილი

FALCON კვლევაში, პაციენტების რაოდენობა, რომლებშიც აღინიშნა სახსრების და ძვალკუნთოვანი ტკივილი, იყო 65 (31.2%) და 48 (24.1%) ფულვესტრანტის და ანასტროზოლის ხაზში. ფასლოდექსის ხაზის 65 პაციენტიდან, 40%-ს (26/65) აღენიშნებოდა სახსრების და ძვალკუნთოვანი ტკივილი მკურნალობის პირველი თვის განმავლობაში, 66.2%-ს (43/65) პირველი 3 თვის განმავლობაში. პაციენტებში არ აღინიშნა CTCAE ≥3 ხარისხის, ან რომელიც მოითხოვდა დოზის შემცირებას, დოზის შეწყვეტას ან მკურნალობის მოხსნას გვერდითი რეაქციების გამო.

პალბოციკლიბთან ერთად კომბინირებული თერაპია

ფულვესტრანტის საერთო უსაფრთხოების პროფილი, როდესაც გამოიყენება პალბოციკლიბთან ერთად კომბინაციაში, ეფუძნება 517 პაციენტის მონაცემებს, რომლებსაც აღენიშნებოდათ HR-დადებითი, HER2-უარყოფითი შორსწასული ან მეტასტაზური ძუძუს კიბო რანდომიზებულ PALOMA3 კვლევაში (იხილეთ პარაგრაფი 5.1). პალბოციკლიბთან ერთად ფულვესტრანტით მკურნალობაზე მყოფ პაციენტებში ნებისმიერი ხარისხის ყველაზე ხშირი (≥20%) გვერდითი რეაქციები იყო ნეიტროპენია, ლეიკოპენია, ინფექციები, დაღლილობა, გულისრევა, ანემია, სტომატიტი, დიარეა, თრომბოციტოპენია და ღებინება. ყველაზე ხშირი (≥2%) ≥3 ხარისხის გვერდითი რეაქციები იყო ნეიტროპენია, ლეიკოპენია, ინფექციები, ანემია, AST-ის მატება, თრომბოციტოპენია და დაღლილობა.

ცხრილი 2 ასახავს PALOMA3-იდან მიღებულ გვერდით რეაქციებს.

ფულვესტრანტის ექსპოზიციის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 11.2 თვე ფულვესტრანტი + პალბოციკლიბის სამკურნალო ჯგუფში და 4.8 თვე ფულვესტრანტი + პლაცებოს სამკურნალო ჯგუფში. პალბოციკლიბის ექსპოზიციის საშუალო ხანგრძლივობა ფულვესტრანტი + პალბოციკლიბის სამკურნალო ჯგუფში იყო 10.8 თვე.

ცხრილი 2, PALOMA3 კვლევის მიხედვით გვერდითი რეაქციები (N=517)

ორგანოთა სისტემის კლასის მიხედვით უპირატესი ტერმინი a

ფასლოდექსი + პალბოციკლიბი (N=345)

ფასლოდექსი + პლაცებო (N=172)

ყველა ხარისხი

n (%)

ხარისხი≥ 3

n (%)

ყველა ხარისხი

n (%)

ხარისხი

≥ 3

n (%)

ინფექციები და ინვაზიები

ძალიან ხშირი

ინფექციებიb

188 (54.5)

19 (5.5)

60 (34.9)

6 (3.5)

სისხლისა და ლიმფური სისტემის მხრივ დარღვევები

ძალიან ხშირი

ნეიტროპენიაc

290 (84.1)

240 (69.6)

6 (3.5)

0

ლეიკოპენიაd

207 (60.0)

132 (38.3)

9 (5.2)

1 (0.6)

ანემიაe

109 (31.6)

15 (4.3)

24 (14.0)

4 (2.3)

თრომბოციტოპენიაf

88 (25.5)

10 (2.9)

0

0

ნაკლებად ხშირი

ფებრილური ნეიტროპენია

3 (0.9)

3 (0.9)

0

0

მეტაბოლიზმისა და კვებითი დარღვევები

ძალიან ხშირი

მადის დაქვეითება

60 (17.4)

4 (1.2)

18 (10.5)

1 (0.6)

ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები

ხშირი

დისგევზია

27 (7.8)

0

6 (3.5)

0

თვალის მხრივ დარღვევები

ხშირი

გაძლიერებული ცრემლდენა

25 (7.2)

0

2 (1.2)

0

მხედველობის დაბინდვა

24 (7.0)

0

3 (1.7)

0

თვალის სიმშრალე

15 (4.3)

0

3 (1.7)

0

რესპირატორული, გულმკერდის და შუასაყრის ორგანოების მხრივ დარღვევები

ხშირი

ეპისტაქსისი

25 (7.2)

0

4 (2.3)

0

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ დარღვევები

ძალიან ხშირი

გულისრევა

124 (35.9)

2 (0.6)

53 (30.8)

1 (0.6)

სტომატიტიg

104 (30.1)

3 (0.9)

24 (14.0)

0

დიარეა

94 (27.2)

0

35 (20.3)

2 (1.2)

ღებინება

75 (21.7)

2 (0.6)

28 (16.3)

1 (0.6)

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ დარღვევები

ძალიან ხშირი

ალოპეცია

67 (19.4)

NA

11 (6.4)

NA

გამონაყარიh

63 (18.3)

3 (0.9)

10 (5.8)

0

ხშირი

მშრალი კანი

28 (8.1)

0

3 (1.7)

0

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილას მდგომარეობები

ძალიან ხშირი

დაღლილობა

152 (44.1)

9 (2.6)

54 (31.4)

2 (1.2)

პირექსია

47 (13.6)

1 (0.3)

10 (5.8)

0

ხშირი

ასთენია

27 (7.8)

1 (0.3)

13 (7.6)

2 (1.2)

გამოკვლევები

ძალიან ხშირი

AST-ის მატება

40 (11.6)

11 (3.2)

13 (7.6)

4 (2.3)

ხშირი

ALT-ის მატება

30 (8.7)

7 (2.0)

10 (5.8)

1 (0.6)

ALT=ალანინამინოტრანსფერაზა; AST=ასპარტატამინოტრანსფერაზა; N/n=პაციენტების რაოდენობა; NA=არ მიესადაგება

a სასურველი ტერმინები (PT) ჩამოთვლილია MedDRA 17.1-ის მიხედვით.

b ინფექციები მოიცავს ყველა PT-ებს, რომლებიც ორგანოთა სისტემის კლასის, ინფექციების და ინვაზიების ნაწილია.

c ნეიტროპენია მოიცავს შემდეგ PT-ებს: ნეიტროპენია, ნეიტროფილების შემცირებული რაოდენობა.

d ლეიკოპენია მოიცავს შემდეგ PT-ებს: ლეიკოპენია, სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირებული რაოდენობა.

e ანემია მოიცავს შემდეგ PT-ებს: ანემია, ჰემოგლობინის შემცირებული დონე, ჰემატოკრიტის შემცირებული დონე

f თრომბოციტოპენია მოიცავს შემდეგ PT-ებს: თრომბოციტოპენია, თრომბოციტების შემცირებული რაოდენობა.

g სტომატიტი მოიცავს შემდეგ PT-ებს: აფთოზური სტომატიტი, ქეილიტი, გლოსიტი, გლოსოდინია, პირის ღრუს დაწყლულება, ლორწოვანი გარსის ანთება, პირის ღრუს ტკივილი, ოროფარინგეალური დისკომფორტი, ოროფარინგეალური ტკივილი, სტომატიტი.

h გამონაყარი მოიცავს შემდეგ PT-ებს: გამონაყარი, მაკულოპაპულური გამონაყარი, ქავილისებრი გამონაყარი, ერითემატოზული გამონაყარი, პაპულური გამონაყარი, დერმატიტი, აკნეს ფორმის დერმატიტი, ტოქსიკური კანის გამონაყარი.

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

ნეიტროპენია

PALOMA3 კვლევაში, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ფულვესტრანტს კომბინაციაში პალბოციკლიბთან ერთად, ნებისმიერი ხარისხის ნეიტროპენია გამოვლინდა 290 (84.1%) პაციენტში, აქედან მე-3 ხარისხის ნეიტროპენია აღინიშნა 200 (58.0%) პაციენტში, ხოლო მე-4 ხარისხის ნეიტროპენია - 40 (11.6%) პაციენტში. ფულვესტრანტი + პლაცებო სამკურნალო ჯგუფში (n=172), ნებისმიერი ხარისხის ნეიტროპენია გამოვლიდნა 6 (3.5%) პაციენტში. ფულვესტრანტი + პლაცებოს სამკურნალო ჯგუფში მე-3 და მე-4 ხარისხის ნეიტროპენიის შემთხვევები არ დაფიქსირებულა.

პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ფულვესტრანტს პალბოციკლიბთან ერთად კომბინაციაში, ნებისმიერი ხარისხის ნეიტროპენიის პირველ ეპიზოდამდე საშუალო დრო იყო 15 დღე (დიაპაზონი: 13-512 დღე) და ≥3 ხარისხის ნეიტროპენიის საშუალო ხანგრძლივობა იყო 16 დღე. ფებრილური ნეიტროპენია დაფიქსირდა 3 (0.9%) პაციენტში, რომლებიც იღებდნენ ფულვესტრანტს პალბოციკლიბთან ერთად კომბინაციაში.

დოზის გადაჭარბება

ადამიანებში აღწერილია ფასლოდექსის დოზის გადაჭარბების იზოლირებული შემთხვევები. დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში რეკომენდებულია სიმპტომური მკურნალობა. ცხოველებზე ექსპერიმენტები მიუთითებს, რომ ფულვესტრანტის მაღალი დოზების გამოყენებისას არ აღინიშნა ეფექტები გარდა იმ მოვლენებისა, რომლებიც პირდაპირ ან ირიბად დაკავშირებულია ანტიესტროგენურ მოქმედებასთან.

ფარმაკოდინამიური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ენდოკრინული თერაპია, ანტიესტროგენი.

ათქ კოდი: L02BA03

მოქმედების მექანიზმი და ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ფულვესტრანტი არის ესტროგენის რეცეპტორის (ER) კონკურენტული ანტაგონისტი, გააჩნია ესტრადიოლის მსგავსი აფინობა. ფულვესტრანტი ბლოკავს ესტროგენების ტროფიკულ მოქმედებას ნაწილობრივი აგონისტური (ესტროგენის მსგავსი) მოქმედების გარეშე. მოქმედების მექანიზმი დაკავშირებულია ესტროგენის რეცეპტორებში (ER) ცილის დონის რეგულაციის დაქვეითებასთან.

ძუძუს პირველადი კიბოთი დაავადებული პოსტმენოპაუზაში მყოფი ქალების კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ფულვესტრანი პლაცებოსთან შედარებით მნიშვნელოვად ამცირებს ER დადებით სიმსივნეებში ER ცილის რეგულაციას. აგრეთვე აღინიშნა პროგესტერონის რეცეპტორის ექსპრესიის მნიშვნელოვანი დაქვეითება, ფარული ესტროგენ-აგონისტური ეფექტების გარეშე. აგრეთვე ნაჩვენები იყო, რომ პოსტმენოპაუზაში მყოფ ქალებში სარძევე ჯირკვლის სიმსივნეების დროს ნეოადიუვანტურ ხაზში ფულვესტრანტი 500 მგ ER და პროლიფერაციულ მარკერს - Ki67- ს უფრო მეტად ამცირებს, ვიდრე 250 მგ.

კლინიკური უსაფრთხოება და ეფექტურობა ძუძუს შორსწასული კიბოს დროს

ძუძუს კიბოს შორსწასული ფორმით დაავადებულ, პოსტმენოპაუზის პერიოდში მყოფ 736 ქალში, რომლებშიც ადიუვანტური ენდოკრინული თერაპიის დროს ან მის შემდეგ აღინიშნებოდა დაავადების რეციდივი ან დაავადება პროგრესირდა შორსწასული ფორმის ენდოკრინული თერაპიის შემდეგ, ჩატარდა III ფაზის კლინიკური კვლევა. იგი მოიცავდა 423 პაციენტს, რომლებშიც რეციდივი ან დაავადების პროგრესირება აღინიშნა ანტიესტროგენური თერაპიის დროს (AE ქვეჯგუფი) და 313 პაციენტს, რომლებშიც რეციდივი ან დაავადების პროგრესირება აღინიშნა არომატაზას ინჰიბიტორით თერაპიის დროს (AI ქვეჯგუფი).

ამ კვლევამ შეადარა 500 მგ (n=362) და 250 მგ (n=374) ფასლოდექსის ეფექტურობა და უსაფრთხოება. პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა (PFS) იყო პირველადი საბოლოო წერტილი, ეფექტურობის მთავარი მეორადი საბოლოო წერტილი მოიცავდა ობიექტური პასუხის სიხშირეს (ORR), კლინიკური სარგებლის სიხშირეს (CBR) და საერთო გადარჩენას (OS).

CONFIRM კვლევის ეფექტურობის შედეგები შეფასებულია მე-2 ცხრილში.

ცხრილი 3. პირველადი ეფექტურობის საბოლოო წერტილისა (PFS) და მეორადი ეფექტურობის ძირითადი საბოლოო წერტილის შეჯამება CONFIRM კვლევაში

ვარიაბელური

დადგენის დრო; მკურნალობის შედარება

ფასლოდექსი

500 მგ

(N=362)

ფასლოდექსი

250 მგ

(N=374)

შედარება ჯგუფებს შორის

(ფასლოდექსი 500 მგ/ ფასლოდექსი 250 მგ)

PFS

K-M საშუალო თვეებში; საფრთხის წილი

საფრთხის წილი

95%

CI

p- მნიშვნელობა

ყველა პაციენტი

• 5
• 5
• 80
• 68, 0.94
• 006
• AE ქვეჯგუფი

(n=423)

• 6
• 8
• 76
• 62, 0.94
• 013
• AI ქვეჯგუფი

(n=313)ა

• 4
• 1
• 85
• 67, 1.08
• 195

OS ბ

K-M საშუალო თვეებში; საფრთხის წილი

ყველა პაციენტი

• 4
• 3
• 81
• 69, 0.96
• 016 გ
• AE ქვეჯგუფი

(n=423)

• 6
• 9
• 79
• 63, 0.99
• 038 გ
• AI ქვეჯგუფი

(n=313) ა

• 1
• 8
• 86
• 67, 1.11
• 241 გ

ვარიაბელური

დადგენის დრო; მკურნალობის შედარება

ფასლოდექსი

500 მგ

(N=362)

ფასლოდექსი

250 მგ

(N=374)

შედარება ჯგუფებს შორის

(ფასლოდექსი 500 მგ/ ფასლოდექსი 250 მგ)

აბსოლუტური განსხვავება%

95% CI

ORR დ

%

პაციენტებში OR-ს %

%-ის აბსოლუტური განსხვავება

ყველა პაციენტი

• 8
• 6
• 0.8
• 5.8, 6.3
• AE ქვეჯგუფი

(n=296)

• 1
• 1
• 1.0
• 8.2, 9.3
• AI ქვეჯგუფი

(n=205)ა

• 3
• 3
• 1.0
• 5.5, 9.8

CBRე

% პაციენტების CB-თი;

აბსოლუტური განსხვავება %-ში

ყველა პაციენტი

• 6
• 6
• 0
• 1.1, 13.3
• AE ქვეჯგუფი

(n=423)

• 4
• 1
• 3
• 2.2, 16.6
• AI ქვეჯგუფი

(n=313)ა

• 2
• 3
• 9
• 6.1, 15.2

ა ფასლოდექსი ნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც ანტიესტროგენული თერაპიის დროს აღენიშნათ დაავადების რეციდივი ან პროგრესირება.

AI ქვეჯგუფის შედეგები არ არის დასკვნითი.

ბ OS წარმოდგენილია საბოლოო გადარჩენის ანალიზისთვის 75%-იანი სიმწიფით.

გ ნომინალური p-მნიშვნელობა შესწორებების გარეშე გამრავლებისთვის საწყისი საერთო გადარჩენის (50%-იანი სიმწიფით) და განახლებული გადარჩენის ანალიზისთვის 75%-იანი სიმწიფით.

დ ORR შეფასდა პაციენტებში, რომლებშიც პასუხის შეფასება შესაძლებელი იყო დასაწყისში (მაგ. დაავადების გაზომვის შესაძლებლობა დასაწყისში: 240 პაციენტი ფასლოდექსის 500 მგ-ს ჯგუფში და 261 პაციენტი ფასლოდექსის 250 მგ ჯგუფში).

ე პაციენტები საუკეთესო ობიექტური პასუხით სრული პასუხისთვის, ნაწილობრივი პასუხით ან სტაბილური დაავადებით ≥24 კვირა.

PFS: პროგრესისგან თავისუფალი გადარჩენა;

ORR: ობიექტური პასუხის სიხშირე;

OR: ობიექტური პასუხი;

CBR: კლინიკური სარგებლის სიხშირე;

CB: კლინიკური სარგებელი

OS: საერთო გადარჩენა; K-M: კაპლან-მეიერი;

CI: სანდოობის ინტერვალი; AI: არომატაზას ინჰიბიტორი

AE: ანტიესტროგენი

მე-3 ფაზის, რანდომიზებული, ორმაგად-ბრმა, ორმაგ-მოდელიანი, მულტიცენტრული კვლევა ჩატარდა 500 მგ ფასლოდექსის და 1 მგ ანასტროზოლის გამოყენებით პოსტ-მენოპაუზაში მყოფ ქალებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ER დადებითი და/ან PgR-დადებითი ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზირებული ძუძუს კიბო და რომლებსაც ჩატარებული არ ჰქონდათ ჰორმონალური თერაპია. სულ რანდომიზებული იყო 462 პაციენტი, თანაფარდობით 1:1 და იღებდნენ 500 მგ ფასლოდექსს ან 1 მგ ანასტროზოლს.

რანდომიზაცია მოხდა დაავადების მახასიათებლების (ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზირებული) მიხედვით შორსწასული დაავადების ქიმიოთერაპიამდე და განსაზღვრადი დაავადების მიხედვით.

კვლევის ეფექტურობის ძირითადი საბოლოო სამიზნე იყო მკვლევარის მიერ RECIST 1.1 მიხედვით (სოლიდური სიმსივნეების პასუხის შეფასების კრიტერიუმები) შეფასება, როგორც დაავადების პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS). ეფექტურობის ძირითადი მეორადი საბოლოო სამიზნე მოიცავდა საერთო გადარჩენას (OS) და ობიექტური პასუხის სიხშირეს (ORR).

კვლევაში ჩართული პაციენტების საშუალო ასაკი იყო 63 წელი (36-90). უმრავლესობას (87.0%) დასაწყისში აღენიშნებოდა მეტასტაზირებული დაავადება. პაციენტების ორმოცდათხუთმეტ პროცენტს (55.0%) დასაწყისში აღენიშნებოდა ვისცერალური მეტასტაზები. საერთო ჯამში პაციენტების 17.1%-ს ადრე ჩატარებული ქონდა შორსწასული დაავადების ქიმიოთერაპია; 84.2%-ს აღენიშნებოდა განსაზღვრადი დაავადება.

შეთავსებადი შედეგები აღინიშნა წინასწარ განსაზღვრული პაციენტების ქვეჯგუფების უმრავლესობაში. პაციენტების ქვეჯგუფში, რომლებსაც აღენიშნებოდა შეზღუდული ან არა-ვისცერალური მეტასტაზები (n=208), HR იყო 0.592 (95% CI: 0.419, 0.837) ფასლოდექსის ხაზში ანასტროზოლის ხაზთან შედარებით. ვისცერალური მეტასტაზების მქონე პაციენტების ქვეჯგუფში (n=254), HR იყო 0.993 (95% CI: 0.740, 1.331) ფასლოდექსის ხაზში ანასტროზოლის ხაზთან შედარებით. FALCON კვლევაში მიღებული ეფექტურობის შედეგები წარმოდგენილია მე-3 ცხრილში და #1 სურათზე.

ცხრილი 4. პირველადი ეფექტურობის საბოლოო სამიზნეების (PFS) და ძირითადი მეორადი ეფექტურობის საბოლოო სამიზნეების შედეგების შეჯამება (მკვლევარის შეფასება, კვლევისთვის განკუთვნილი პოპულაცია) ─ FALCON კვლევა

ფასლოდექსი

500მგ

(N=230)

ანასტროზოლი

1მგ

(N=232)

პროგრესირების გარეშე გადარჩენა

PFS მოვლენების რაოდენობა (%)

143 (62.2%)

166 (71.6%)

PFS საფრთხის წილი (95% CI) და p-მნიშვნელობა

HR 0.797 (0.637 - 0.999)

p = 0.0486

საშუალო PFS [თვეები (95% CI)]

• 6 (13.8, 21.0)
• 8 (12.0, 16.6)

OS მოვლენების რაოდენობა*

67 (29.1%)

75 (32.3%)

OS საფრთხის წილი (95% CI) და p-მნიშვნელობა

HR 0.875 (0.629 – 1.217)

p = 0.4277

ORR**

89 (46.1%)

88 (44.9%)

ORR შეფარდება (95% CI) და p-მნიშვნელობა

OR 1.074 (0.716 – 1.614)

p = 0.7290

საშუალო DoR (თვეები)

• 0
• 2

CBR

180 (78.3%)

172 (74.1%)

CBR შეფარდება (95% CI) და p-მნიშვნელობა

OR 1.253 (0.815 – 1.932)

p = 0.3045

• (31% სიმწიფე)-არასაბოლოო OS ანალიზი
• *განსაზღვრადი დაავადების მქონე პაციენტებში

სურათი1. კაპლან-მეიერის პლატო პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (მკვლევარის შეფასება, მკურნალობისთვის განკუთვნილი პოპულაცია) ─ FALCON კვლევა

პალბოციკლიბთან ერთად კომბინირებული თერაპია

მე-3 ფაზის, საერთაშორისო, რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პარალელური ჯგუფის მქონე, მულტიცენტრული კვლევა, რომელიც ადარებს ფასლოდექსი 500 მგ პლუს პალბოციკლიბს 125 მგ vs. ფასლოდექსი 500 მგ პლუს პლაცებოს, და ჩატარდა ქალებში, რომლებსაც აღენიშნებოდათ HR-დადებითი, HER2-უარყოფითი ადგილობრივად შორსწასული ძუძუს კიბო, რაც არ ექვემდებარებოდა რეზექციას ან სხივურ თერაპიას განკურნების მიზნით ან მეტასტაზური ძუძუს კიბო, მენოპაუზის სტატუსის მიუხედავად, რომელთა დაავადება პროგრესირებდა ჩატარებული ენდოკრინული თერაპიის შემდეგ (ნეო)ადიუვანტურ ან მეტასტაზურ ფონზე.

სულ 521 პრე/პერი- და პოსტმენოპაუზური ასაკის ქალი, რომლებსაც დაავადების პროგრესირება აღენიშნებოდათ ადიუვანტური ენდოკრინული თერაპიის დროს ან მისი დასრულებიდან 12 თვის განმავლობაში ან ენდოკრინული თერაპიის დროს ან მისი დასრულებიდან 1 თვის განმავლობაში დაავადების პროგრესირების დროს, რანდომიზდა 2:1 თანაფარდობით ფასლოდექსი პლუს პალბოციკლიბის ან ფასლოდექსი პლუს პლაცებოს ჯგუფებს შორის და სტრატიფიცირდა ჩატარებული ჰორმონული თერაპიის მიმართ დოკუმენტირებული მგრძნობელობის, კვლევაში ჩართვისას მენოპაუზის სტატუსის (პრე/პერი- vs პოსტმენოპაუზური პერიოდები) და ვისცერული მეტასტაზების არსებობის მიხედვით. პრე/პერიმენოპაუზურ პერიოდში მყოფმა ქალებმა მიიღეს LHRH აგონისტი გოსერელინი. პაციენტები, რომლებსაც აღენიშნებოდათ შორსწასული/მეტასტაზური, სიმპტომური, ვისცერული გავრცელება, რომლებიც არიან სიცოცხლისთვის საშიში გართულებების რისკის ქვეშ მოკლევადიან პერიოდში (მათ შორის პაციენტები მასიური არაკონტროლირებადი გამონაჟონით [პლევრული, პერიკარდიული, პერიტონეალური], ფილტვის ლიმფანგიტით და ღვიძლის 50%-ზე მეტი ჩართულობით), არ დაიშვნენ კვლევაში.

პაციენტებმა გააგრძელეს განაწილებული მკურნალობის ჩატარება დაავადების ობიექტურ პროგრესირებამდე, სიმპტომურ გაუარესებამდე, დაუშვებელ ტოქსიკურობამდე, სიკვდილამდე ან თანხმობის გამოხმობამდე, რომელიც დადგება პირველი. სამკურნალო ჯგუფებს შორის გადაკვეთა დაუშვებელი იყო.

პაციენტები კარგად შეესაბამებოდნენ საბაზისო დემოგრაფიული და პროგნოზული მახასიათებლების მიხედვით ფასლოდექსი პლუს პალბოციკლიბის სამკურნალო ჯგუფსა და ფასლოდექსი პლუს პლაცებოს სამკურნალო ჯგუფს შორის. კვლევაში ჩართული პაციენტების საშუალო ასაკი იყო 57 წელი (დიაპაზონი 29, 88). თითოეულ სამკურნალო ჯგუფში პაციენტების უმეტესობა თეთრკანიანი იყო, ჰქონდათ დოკუმენტირებული მგრძნობელობა ჩატარებული ჰორმონული თერაპიის მიმართ და იყვნენ პოსტმენოპაუზურ მდგომარეობაში. პაციენტების დაახლოებით 20% პრემენოპაუზურ/პერიმენოპაუზურ პერიოდში იმყოფებოდა. ყველა პაციენტს წარსულში ჩაუტარდა სისტემური თერაპია და თითოეულ სამკურნალო ჯგუფში პაციენტების უმეტესობაც ჩატარებული ჰქონდა წარსულში ქიმიოთერაპია პირველადი დიაგნოზის მიხედვით. ნახევარზე მეტს (62%) ჰქონდა ECOG PS 0, 60%-ს ჰქონდა ვისცერული მეტასტაზები და 60%-ს პირველადი დიაგნოზის სამკურნალოდ წარსულში მიღებული ჰქონდა 1-ზე მეტი ჰორმონალური რეჟიმი.

კვლევის პირველადი საბოლოო წერტილი იყო მკვლევარის მიერ შეფასებული PFS RECIST 1.1-ის მიხედვით. PFS დამხმარე ანალიზები ეფუძნებოდა დამოუკიდებელ ცენტრალურ რადიოლოგიურ მიმოხილვას. მეორადი საბოლოო წერტილები მოიცავდა OR-ს, CBR-ს, საერთო გადარჩენას (OS), უსაფრთხოებას და გაუარესებამდე დროს (TTD) ტკივილის საბოლოო წერტილში.

კვლევამ დააკმაყოფილა მისი ძირითადი საბოლოო წერტილი, რაც მოიცავდა მკვლევარის მიერ შეფასებულ PFS-ის გახანგრძლივებას შუალედური ანალიზის დროს, რომელიც ჩატარდა დაგეგმილი PFS მოვლენების 82%-ზე; შედეგებმა გადალახა წინასწარ განსაზღვრული ჰეიბიტლ-პეტოს ეფექტურობის ზღვარი (α=0.00135), რაც აჩვენებს PFS-ის სტატისტიკურად მნიშვნელოვან გახანგრძლივებას და კლინიკურად მნიშვნელოვან სამკურნალო ეფექტს. ეფექტურობის მონაცემების უფრო სრულყოფილი განახლება მოცემულია ცხრილში 5.

45-თვიანი საშუალო დაკვირვების შემდეგ, საბოლოო OS ანალიზი ჩატარდა 310 მოვლენის საფუძველზე (რანდომიზებული პაციენტების 60%). დაფიქსირდა საშუალო OS-ს 6.9-თვიანი სხვაობა პალბოციკლიბი პლუს ფულვესტრანტის სამკურნალო ჯგუფში პლაცებო პლუს ფულვესტრანტის სამკურნალო ჯგუფთან შედარებით: ეს შედეგი არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი წინასწარ განსაზღვრული მნიშვნელობის დონის 0.0235-ზე (1-მხრივი). პლაცებო პლუს ფულვესტრანტის სამკურნალო ჯგუფში, რანდომიზებული პაციენტების 15.5%-მა მიიღო პალბოციკლიბი და სხვა CDK ინჰიბიტორები პროგრესირების შემდგომი მკურნალობის სახით.

PALOMA3 კვლევის მკვლევარის მიერ შეფასებული PFS-ის და საბოლოო OS მონაცემების შედეგები წარმოდგენილია ცხრილში 5. შესაბამისი კაპლან-მაიერის დიაგრამები ნაჩვენებია შესაბამისად სურათებზე 2 და 3.

ცხრილი 5. ეფექტურობის შედეგები – PALOMA3 კვლევა (მკვლევარის შეფასება, მკურნალობისთვის განკუთვნილი პოპულაცია)

განახლებული ანალიზი

(2015 წლის 23 ოქტომბერი მონაცემების შეგროვების შეწყვეტის თარიღი)

ფასლოდექსი პლუს პალბოციკლიბი (N=347)

ფასლოდექსი პლუს პლაცებო (N=174)

პროგრესირების გარეშე გადარჩენა

საშუალო [თვეები (95% CI)]

• 2 (9.5, 12.9)
• 6 (3.5, 5.6)

რისკის თანაფარდობა (95% CI) და p-მნიშვნელობა

• 497 (0.398, 0.620), p <0.000001

მეორადი საბოლოო წერტილები

OR [% (95% CI)]

• 2 (21.7, 31.2)
• 8 (9.0, 19.8)

OR (გაზომვადი დაავადება) [% (95% CI)]

• 7 (28.1, 39.7)
• 4 (11.5, 24.8)

CBR [% (95% CI)]

• 0 (62.8, 72.9)
• 7 (32.3, 47.3)

საბოლოო საერთო გადარჩენის ამჩვენებელი (OS)

(2018 წლის 13 აპრილი, მონაცემების შეგროვების შეწყვეტის თარიღი)

მოვლენების რაოდენობა (%)

201 (57.9)

109 (62.6)

საშუალო [თვეები (95% CI)]

• 9 (28.8, 40.0)
• 0 (23.6, 34.6)

რისკის თანაფარდობა (95% CI) და p-მნიშვნელობა

• 814 (0.644, 1.029)

P=0.0429†*

CBR = კლინიკური სარგებელის პასუხი: CI = სანდოობის ინტერვალი: N = პაციენტების რაოდენობა OR = ობიექტური პასუხი

მეორადი საბოლოო წერტილების შედეგები ეფუძნება დადასტურებულ და დაუდასტურებელ პასუხებს RECIST 1.1-ის შესაბამისად.

• სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი არ არის

† ლოგ-რანგული ტესტიდან მიღებული 1-მხრივი p-მნიშვნელობა, სტრატიფიცირებული ვისცერული მეტასტაზების არსებობის და ჩატარებული ენდოკრინული თერაპიის მიმართ მგრძნობელობის მიხედვით, რანდომიზაციის შესაბამისად.

სურათი 2. პროგრესირების გარეშე გადარჩენის კაპლან-მეიერის დიაგრამა (მკვლევრის შეფასება, მკურნალობისთვის განკუთვნილი პოპულაცია) – PALOMA3 კვლევა (2015 წლის 23 ოქტომბერი მონაცემთა შეგროვების შეწყვეტის თარიღი)

FUL=ფულვესტრანტი; PAL=პალბოციკლიბი; PCB=პლაცებო.

დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკის შემცირება ფასლოდექსი პლუს პალბოციკლიბის სამკურნალო ჯგუფში შეინიშნა ყველა ინდივიდუალური პაციენტის ქვეჯგუფში, რომელიც განისაზღვრა სტრატიფიკაციის ფაქტორებითა და საბაზისო მახასიათებლებით. ეს აშკარა იყო პრე/პერიმენოპაუზურ ქალებში (HR 0.46 [95% CI: 0.28, 0.75]) და პოსტმენოპაუზურ ქალებში (HR 0.52 [95% CI: 0.40, 0.66]) და მეტასტაზური დაავადების ვისცერული კერის მქონე პაციენტებში (HR 0.50 [95% CI: 0.38, 0.65]) და მეტასტაზური დაავადების არავისცერული კერის მქონე პაციენტებში (HR 0.48 [95% CI: 0.33, 0.71]). მეტასტაზურ მდგომარეობაში სარგებელი ასევე დაფიქსირდა ჩატარებული თერაპიის რიგების მიუხედავად, იქნებოდა ეს 0 (HR 0.59 [95% CI: 0.37, 0.93]), 1 (HR 0.46 [95% CI: 0.32, 0.64]), 2 (HR 0.48 [95% CI: 0.30, 0.76]) თუ ≥3 რიგი (HR 0.59 [95% CI: 0.28, 1.22]).

სურათი 3. საერთო გადარჩენის კაპლან-მაიერის დიაგრამა (მკურნალობისთვის განკუთვნილი პოპულაცია) – PALOMA3 კვლევა (2018 წლის 13 აპრილი, მონაცემთა შეგროვების შეწყვეტის თარიღი)

FUL=ფულვესტრანტი; PAL=პალბოციკლიბი; PCB=პლაცებო.

ვისცერული დაავადების მქონე ან არმქონე პაციენტების ქვეჯგუფებში შეფასებული დამატებითი ეფექტურობის საზომები (OR და TTR) წარმოდგენილია ცხრილში 6.

ცხრილი 6. PALOMA3 კვლევის მიხედვით ვისცერული და არავისცერული დაავადების ეფექტურობის შედეგები (მკურნალობისთვის განკუთვნილი პოპულაცია)

ვისცერული დაავადება

არავისცერული დაავადება

ფასლოდექსი პლუს პალბოციკლიბი (N=206)

ფასლოდექსი პლუს პლაცებო

(N=105)

ფასლოდექსი პლუს პალბოციკლიბი (N=141)

ფასლოდექსი პლუს პლაცებო

(N=69)

OR [% (95% CI)]

• 0

(28.5, 41.9)

• 3

(7.5, 21.4)

• 5

(8.3, 20.2)

• 5

(7.2, 25.0)

TTR*, საშუალო [თვეები (დიაპაზონი)]

• 8

(3.5, 16.7)

• 4

(3.5, 16.7)

• 7

(1.9, 13.7)

• 6

(3.4, 3.7)

• პასუხის შედეგები დადასტურებული და დაუდასტურებელი პასუხების საფუძველზე

N=პაციენტების რაოდენობა; CI=სანდოობის ინტერვალი; OR=ობიექტური პასუხი; TTR=პირველი სიმსივნეზე პირველი პასუხის დრო

პაციენტების მიერ მოხსენებული სიმპტომები შეფასდა კიბოს კვლევისა და მკურნალობის ევროპული ორგანიზაციის (EORTC) ცხოვრების ხარისხის კითხვარის (QLQ)-C30 და მისი ძუძუს კიბოს მოდულის (EORTC QLQ-BR23) გამოყენებით. სულ 335 პაციენტმა ფასლოდექსი პლუს პალბოციკლიბის სამკურნალო ჯგუფში და 166 პაციენტმა ფასლოდექსი პლუს პლაცებოს სამკურნალო ჯგუფში შეავსო კითხვარი საბაზისო ეტაპზე და საბაზისო ეტაპის შემდეგ სულ მცირე 1 ვიზიტზე.

გაუარესებამდე დრო წინასწარ იყო განსაზღვრული, როგორც დრო საბაზისო დონესა და ტკივილის სიმპტომების ქულების საბაზისო დონიდან ≥10 ქულით ზრდის პირველ გამოვლენას შორის. პალბოციკლიბის დამატებამ ფასლოდექსთან გამოიწვია სიმპტომების გაუმჯობესება ტკივილის სიმპტომის გაუარესებამდე დროის მნიშვნელოვან შეყოვნებამდე, ფასლოდექსი პლუს პლაცებოსთან შედარებით (საშუალო 8.0 თვე vs. 2.8 თვე; რისკის ინტერვალი 0.64 [95% CI: 0.49, 0.85]; p <0.001).

ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

შეწოვა:

ფასლოდექსის ხანგრძლივად მოქმედი ინტრამუსკულური ინექციის შემდეგ ფულვესტრანტი ნელა შეიწოვება, პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია (C max) მიიღწევა დაახლოებით 5 დღის შემდეგ. ფასლოდექსის 500 მგ რეჟიმის მიღებისას ექსპოზიციის დონე მყარ მდგომარეობაში ან მასთან მიახლოებულად მიიღწევა დოზირების პირველი თვის განმავლობაში (საშუალო [CV]: AUC 475 [33.4%] ნგ.დღეში/მლ, Cmax 25.1 [35.3%] ნგ/მლ, Cmin 16.3 [25.9%] ნგ/მლ). მყარ მდგომარეობაში პლაზმაში ფულვესტრანტის კონცენტრაცია ნარჩუნდება ვიწრო მერყეობით - დაახლოებით 3 პუნქტიანი განსხვავებაა მაქსიმალურ და მიმდინარე კონცენტრაციებს შორის. კუნთში შეყვანის შემდეგ ექსპოზიცია დაახლოებით დოზის პროპორციულია 50-500 მგ-ს შორის მერყეობისას.

განაწილება:

ფულვესტრანტი ექსტენსიურად და სწრაფად ნაწილდება. მყარ მდგომარეობაში განაწილების დიდი მოცულობა (Vdss) დაახლოებით - 5 ლ/კგ მიუთითებს, რომ განაწილება ექსტრავასკულურია. ფულვესტრანტი დიდი პროცენტით (99%) უკავშირდება პლაზმის ცილებს. ძალიან დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (VLDL), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (LDL) და მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (HDL) ფრაქციები წარმოადგენს მთავარ დამაკავშირებელ კომპონენტებს. ცილების კონკურენტული დაკავშირების შესახებ ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა. სასქესო ჰორმონების დამაკავშირებელი გლობულინი (SHBG) განსაზღვრული არ არის.

მეტაბოლიზმი:

ფულვესტრანტის მეტაბოლიზმი სრულად შეფასებული არ არის, მაგრამ მოიცავს ბიოტრანსფორმაციის რამდენიმე გზის კომბინაციას, რაც ენდოგენური სტეროიდების ანალოგიურია. განსაზღვრული მეტაბოლიტები (მოიცავს 17-კეტონ, სულფონ, 3-სულფატ 3 და 17 გლუკურონიდის მეტაბოლიტებს) ნაკლებად აქტიურია ან ანტიესტროგენურ მოდელებში ამჟღავნებს ფულვესტრანტის მსგავს აქტივობას. ადამიანის ღვიძლის პრეპარატების და ადამიანის რეკომბინანტული ენზიმების გამოყენებით ჩატარებული კვლევები აჩვენებს რომ CYP 3A4 არის ფულვესტრანტის დაჟანგვაში ჩართული P450 ერთადერთი იზოენზიმი, თუმცა in vivo არა - P450 გზები უფრო დომინანტურია. In vitro მონაცემები მიუთითებს, რომ ფულვესტრანტი არ აინჰიბირებს CYP450 იზოფერმენტებს.

გამოყოფა:

ფულვესტრანტი ძირითადად მეტაბოლიზებული ფორმით გამოიყოფა. ექსკრეციის ძირითადი გზაა განავლოვანი მასებით, შარდში გამოიყოფა 1%-ზე ნაკლები. ფულვესტრანტს გააჩნია მაღალი კლირენსი 11±1.7 მლ/წთ/ლ, რაც ღვიძლის ექსტრაქციის მაღალ წილზე მიუთითებს. საბოლოო ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t1/2) ინტრამუსკულარული მიღების შემდეგ რეგულირდება აბსორბციის სისწრაფით და შეადგენს დაახლოებით 50 დღეს.

განსაკუთრებული პოპულაციები:

III ფაზის კვლევების პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზების მონაცემებით ასაკის (33-89 წელი), წონის (40-172) ან რასის მიხედვით არ აღინიშნა ფულვესტრანტის ფარმაკოკინეტიკური პროფილის განსხვავება.

თირკმელების დაზიანება

თირკმელების ფუნქციის მსუბუქი ან საშუალო დაზიანება კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას არ ახდენს ფულვესტრანტის ფარმაკოკინეტიკაზე.

ღვიძლის დაზიანება

ფულვესტრანტის ფარმაკოკინეტიკა შეფასდა ერთჯერადი დოზის კლინიკურ კვლევაში, რომელიც ჩატარდა ღვიძლის მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობით დაავადებულ ქალებში (ჩაილდ-პიუს კლასი A და B). გამოყენებული იყო ინტრამუსკულური ხანმოკლე მოქმედების მაღალი დოზა. ღვიძლის უკმარისობით დაავადებულ ქალებში ჯანმრთელ სუბიექტებთან შედარებით AUC 2.5 პუნქტით გაიზარდა. ქალებში, რომლებიც იღებდნენ ფასლოდექსს, მოსალოდნელია ამ მაჩვენებლის ექსპოზიციის მატების კარგად ატანა. ღვიძლის მძიმე უკმარისობით დაავადებული ქალები (ჩაილდ-პიუს კლასი C) არ შეუფასებიათ.

კლინიკამდელი უსაფრთხოების მონაცემები

ფულვესტრანტის მწვავე ტოქსიკურობა დაბალია. ფასლოდექსი და ფულვესტრანტის სხვა ფორმები კარგად აიტანებოდა ცხოველებში მრავლობითი დოზის კვლევებში. ლოკალური რეაქციები ინექციის ადგილას მიოზიტის და გრანულომის ჩათვლით, დაკავშირებული იყო მოწყობილობასთან, მაგრამ ბოცვრებში მიოზიტის სიმძიმე იზრდებოდა ფულვესტრანტის შემთხვევაში მარილიან ხსნართან შედარებით. ვირთაგვებში და ძაღლებში მრავლობითი ინტრამუსკულური დოზების ტოქსიკურობის კვლევებში ეფექტების უმრავლესობა განპირობებული იყო ფულვესტრანტის ანტიესტროგენური აქტივობით, განსაკუთრებით მდედრების რეპროდუქციულ სისტემაში, მაგრამ აგრეთვე ორივე სქესის ჰორმონებისადმი მგრძნობიარე ორგანოებში. სხვადასხვა ქსოვილის არტერიიტი ნანახი იქნა ზოგიერთ ძაღლში ხანგრძლივი (12 თვე) დოზირების შემდეგ. ძაღლების კვლევებში ორალური და ინტრავენური გამოყენების შემდეგ, ერთ ძაღლში ნანახი იქნა ეფექტები გულ-სისხლძარღვთა სისტემაზე (ეკგ-ზე S-T სეგმენტის მცირედ მომატება [ორალური] და სინუსური ბლოკი [ინტრავენურად]. ეს მოვლენები განვითარდა პაციენტებზე მაღალი ექპსოზიციის დონის (Cmax >15-ჯერ) დროს და სავარაუდოდ შეზღუდული მნიშვნელობის იქნება ადამიანის უსაფრთხოებისთვის კლინიკურ დოზებში.

ფულვესტრანტმა არ გამოავლინა გენოტოქსიკური პოტენციალი. კლინიკური დოზების მსგავსი რაოდენობის გამოყენებისას ანტიესტროგენური აქტივობის გამო ფულვესტრანტმა გამოავლინა ეფექტები რეპროდუქციაზე და ემბრიო/ფეტალურ განვითარებაზე. ვირთაგვებში აღინიშნა მდედრების ფერტილობის და ემბრიონის გადარჩენის შექცევადი შემცირება, პათოლოგიური მშობიარობა და ნაყოფის ანომალიების მომატება ტარზალური ნაკეცის ჩათვლით. ბოცვრებმა, რომლებსაც ფულვესტრანტი მისცეს, ორსულობა ვერ შეინარჩუნეს. აღინიშნა პლაცენტის წონის და ნაყოფის პოსტ-იმპლანტაციური დანაკარგის ზრდა. ბოცვრებში აღინიშნა ნაყოფის ვარიაციების ზრდა (მენჯის სარტყლის უკან გადანაცვლება და 27 პრე-საკრალური მალა).

ვირთაგვების ორწლიან ონკოგენობის კვლევაში 15 დღის განმავლობაში მაღალი დოზების - 10 მგ-ს გამოყენებისას (ფასლოდექსის ინტრამუსკულური მიღება) მდედრ ვირთაგვებში გამოვლინდა საკვერცხის კეთილთვისებიანი გრანულომური უჯრედოვანი სიმსივნეების, ხოლო მამრებში - სათესლის ლეიდიგის უჯრედების სიმსივნეების სიხშირის ზრდა. ვირთაგვების ონკოგენობის ორწლიან კვლევაში (ყოველდღე ორალურად მიღება) 150 და 500 მგ/კგ/დღეში დოზის გამოყენებისას აღინიშნა საკვერცხის სასქესო მილის სტრომული სიმსივნეების სიხშირის ზრდა (კეთილთვისებიანი და ავთვისებიანი). ამ აღმოჩენების არაეფექტურ დონეზე, სისტემური ექსპოზიციის დონე (AUC) ვირთაგვებში იყო მდედრობითი სქესის ადამიანების მოსალოდნელ დონეზე დაახლოებით 1.5 პუნქტით მეტი და მამრობითი სქესის ადამიანების დონეზე 0.8 პუნქტით მეტი, თაგვებში - ორივე სქესის ადამიანებში მოსალოდნელი ექსპოზიციის დონეზე 0.8 პუნქტით მეტი. ამგვარი სიმსივნეების ინდუქცია შეესაბამება ციკლის მქონე ცხოველებში ანტიესტროგენების ფარმაკოლოგიასთან დაკავშირებული გონადოტროპინების ენდოკრინული ფონის დაზიანებას. აქედან გამომდინარე, ეს აღმოჩენები მნიშვნელოვანი არ არის ძუძუს კიბოს შორსწასული ფორმით დაავადებულ პოსტმენოპაუზაში მყოფ ქალებში ფულვესტრანტის გამოყენებისთვის.

შემავსებლების ჩამონათვალი

ეთანოლი 96%

ბენზილის სპირტი

ბენზილ ბენზოატი

აბუსალათინის ზეთი

შეუთავსებლობა

შეუთავსებლობის კვლევების არ არსებობის გამო, ეს მედიკამენტი არ უნდა შეერიოს სხვა სამედიცინო პროდუქტებს.

შენახვის ვადა: გთხოვთ, იხილეთ შეფუთვაზე მითითებული თარიღი.

შენახვის პირობები

ინახება 2°C-8°C ტემპერატურაზე (მაცივარში).

სინათლისგან დასაცავად წინასწარ შევსებული შპრიცი შეინახეთ ორიგინალურ შეფუთვაში

შეფუთვის ზომა:

შეფუთვაში პრეპარატის რაოდენობა გთხოვთ იხილოთ მუყაოს კოლოფზე

გამოყენების ინსტრუქცია და სპეციალური უსაფრთხოების ზომები განადგურების და სხვა შემთხვევებისთვის

ინექცია უნდა შესრულდეს დიდი მოცულობის ინტრამუსკულარული ინექციების ჩატარების ადგილობრივი გაიდლაინების დაცვით.

შენიშვნა: ფასლოდექსის დორსოგლუტეალური ინექციის შემთხვევაში, მის ქვევით განლაგებული საჯდომი ნერვის სიახლოვის გამო, საჭიროა განსაკუთრებული სიფრთხილის დაცვა (იხილეთ მონაკვეთი „განსაკუთრებული გაფრთხილებები და გამოყენების დროს მისაღები ზომები“).

გაფრთხილება - გამოყენების წინ არ მოახდინოთ უსაფრთხო ნემსის (BD სეიფთიგლაიდ (SafetyGlide)™ დამცავი ჰიპოდერმული ნემსი) ავტოკლავირება. გამოყენების და გადაგდების დროს ხელები ყოველთვის ნემსის უკან უნდა იყოს განლაგებული.

ორი შპრიციდან თითოეულის შემთხვევაში:

ამოიღეთ ცილინდრული შუშის შპრიცი ყუთიდან და შეამოწმეთ ის შესაძლო დაზიანების აღმოსაჩენად.

ააცალეთ უსაფრთხო ნემსის (SafetyGlide™) გარეთა შეფუთვა.

პარენტერალური ხსნარები გამოყენებამდე უნდა შემოწმდეს ვიზუალურად კორპუსკულური ნაწილაკების და ფერის ცვლილების აღმოსაჩენად.

დაიჭირეთ შპრიცი ვერტიკალურად რეზინის ნაწილთან (C). მეორე ხელი მოკიდეთ თავსახურს (A) და ფრთხილად დააწექით წინა და უკანა მიმართულებით, სანამ თავსახური დაცილდება და შესაძლებელი გახდება მისი მოძრობა, არ დაატრიალოთ (იხილეთ ილუსტრაცია 1).

ილუსტრაცია 1

15811542545

მოაცილეთ თავსახური (A) სწორად ზედა მიმართულებით. სტერილობის დასაცავად არ შეეხოთ შპრიცის წვერს (B) (იხილეთ ილუსტრაცია 2).

ილუსტრაცია 2

17907073660

მიამაგრეთ უსაფრთხო შპრიცი Luer-Lok და მოატრიალეთ სანამ ის მტკიცედ არ დაფიქსირდება (იხილეთ ილუსტრაცია 3).

ვერტიკალური მიმართულებით გადაადგილებამდე შეამოწმეთ არის თუ არა შპრიცი მიმაგრებული Luer-Lok-თან.

ნემსის წვერის დასაცავად მოაშორეთ დამცავი პირდაპირი მიმართულებით.

მიიტანეთ ავსებული შპრიცი ინექციის შეყვანის ადგილზე.

მოაშორეთ შპრიცს ბუდე.

გამოაძევეთ აირი შპრიციდან.

ილუსტრაცია 3

12700011938000

შეიყვანეთ ინტრამუსკულარულად ნელა (1-2 წუთი/ინექცია) დუნდულების ადგილზე (გლუტეალური მიდამო). მოსახერხებლობისთვის ნემსის ბოლოს წაკვეთილი მხარე მიმართულია სახელურის ბერკეტის მხარისკენ (იხილეთ ილუსტრაცია 4).

ილუსტრაცია 4

1905077470

ინექციის შემდეგ დაუყოვნებლივ დააჭირეთ ერთი თითით სახელურის სააქტივაციო ბერკეტს დამცავი მექანიზმის ჩასართავად (იხილეთ ილუსტრაცია 5).

შენიშვნა: გააქტიურება მოახდინეთ საკუთარი თავისგან და სხვებისგან დაშორებით. დაელოდეთ ტკაცუნის ხმას და ვიზუალური შემოწმებით დარწმუნდით, რომ შპრიცის წვერი მთლიანად დაფარულია.

ილუსტრაცია 579375233680

განადგურება

შევსებული შპრიცები განკუთვნილია მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის. ნემისმიერი გამოუყენებელი პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის პირობები: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.

წარმოება და პირველადი შეფუთვა:

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co KG

Eisenbahnstraβe 2-4 D-88085 Langenargen გერმანია

მეორეული შეფუთვა:

AstraZeneca UK Limited

Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA , გაერთიანებული სამეფო.

დამატებითი ინფორმაცია გაიცემა მოთხოვნის შესაბამისად:

ასტრაზენეკა იუქეი ლიმითედის (დიდი ბრიტანეთი) წარმომადგენლობა საქართველოში

ქ. თბილისი, გამრეკელის ქუჩა #19

ტელ.+ 995 322 386898

ფასლოდექსი–სავაჭრო ნიშანი, ასტრაზენეკას კომპანიების ჯგუფის საკუთრება

AstraZeneca 2025