ჰერცეპტინი

პროდუქტის მახასიათებლები

• სამკურნალო პროდუქტის დასახელება

ჰერცეპტინი 600 მგ საინექციო ხსნარი ფლაკონში

• თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

ერთი 5 მლ-იანი ფლაკონი შეიცავს 600 მგ ტრასტუზუმაბს, ჰუმანიზებული IgG1 მონოკლონურიანტისხეულს, რომლისმისაღებად საჭიროაძუძუმწოვრების (ჩინურიზაზუნისსაკვერცხე) უჯრედებისსუსპენზიისკულტურა, რომელიც სუფთავდება იონების გაცვლითი ქრომატოგრაფიით, სპეციფიკურივირუსულიინაქტივაციისადამოცილებისპროცედურების ჩათვლით.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალისთვის იხილეთ თავი6.1.

• ფარმაცევტულიფორმა

საინფუზიო ხსნარის კონცენტრატის ფხვნილი.

გამჭვირვალედან ოპალესცენტურამდე, უფეროდან მოყვითელო ფერის ხსნარი

• კლინიკური მახასიათებლები
• 1 თერაპიულიჩვენებები

ძუძუსკიბო

მეტასტაზურიძუძუსკიბო (MBC)

ჰერცეპტინი ინიშნება ძუძუს მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც აღენიშნებათ სიმსივნის HER2 ჰიპერექსპრესია:

მონოთერაპიის სახით პაციენტებში, რომლებსაც მეტასტაზური კიბოს გამო უკვე ჩატარებული აქვთ ქიმიოთერაპიის სულ მცირე ორი სქემა. წინასწარ ჩატარებული ქიმიოთერაპია უნდა შეიცავდეს მინიმუმ ანტრაციკლინსა და ტაქსანს, გარდა იმ შემთხვევებისა, როდესაც პაციენტებისთვის აღნიშნული მკურნალობა შეუფერებელია. დადებითი ჰორმონული(ჰორმონული რეცეპტორები პოზიტიურია) სტატუსის მქონე პაციენტებს ასევე უნდა ჰქონდეთ გავლილი წარუმატებელი ჰორმონალური თერაპია, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც პაციენტებისთვის აღნიშნული მკურნალობა შეუფერებელია.

პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში იმპაციენტებში, რომელთაც არ მიუღიათ ქიმიოთერაპია მათი მეტასტაზური დაავადების გამო და ვისთვისაც ანტრაციკლინი არ არის შესაფერისი.

დოცეტაქსელტან კომბინაციაში იმ პაციენტებში რომელთაც არ მიუღიათ ქიმიოთერაპიის კურსი მეტასტაზური დაავადების (ძუძუს კიბოს) სამკურნალოდ.

არომატაზას ინჰიბიტორთან კომბინაციაში პოსტმენოპაუზურ პაციენტებში, რომლებსაც

აქვთ ჰორმონ-რეცეპტორ დადებითი ძუძუს მეტასტაზური კიბო და იქამდე არ უმკურნალიათ ტრასტუზუმაბით .

ადრეული ძუძუ სკიბო (EBC)

ჰერცეპტინი ნაჩვენებია HER2 დადებითი ადრეული ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ:

ოპერაციის, ქიმიოთერაპიის (ნეოადიუვანტური ან ადიუვანტური) და რადიოთერაპიის შემდეგ (შესაფერისობის შემთხვევაში) (იხ. თავი 5.1).

დოქსორუბიცინით და ციკლოფოსფამიდით ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის შემდეგ პაკლიტაქსელთან ან დოცეტაქსელთან კომბინაციაში.

კომბინაციაში დოცეტაქსელით და კარბოპლატინით ადიუვანტური ქიმიოთერაპიისას.

ნეოადიუვანტურ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, რასაც მოსდევს ადიუვანტური ჰერცეპტინით მკურნალობა, ლოკალურად გავრცელებული (მათ შორის ანთებითი) ძუძუს კიბოს ან სიმსივნე > 2 სმ ზომის შემთხვევაში. (იხ. თავები 4.4 და 5.1).

ჰერცეპტინი უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მეტასტაზური ან ადრეული ძუძუს კიბო, რომელთა სიმსივნური ქსოვილის HER2 სტატუსი პოზიტიურია (გამოხატა ჰიპერექსპრესია) ან ვლინდება HER2 გენისამპლიფიკაცია, როგორც ეს განსაზღვრულია ზუსტი და ვალიდური კვლევის მეთოდებით (იხ. ქვეთავი 4.4 და 5.1).

• 2 დოზირება და მიღების წესი

ჰერცეპტინით მკურნალობის დაწყებამდე აუცილებელია HER2 ტესტირება. (იხ. თავები 4.4 და 5.1). ჰერცეპტინით მკურნალობა უნდა დაიწყოს მხოლოდ ექიმის მიერ, რომელსაც გამოცდილი აქვს ციტოტოქსიკური ქიმიოთერაპიის ჩატარება (იხ. თავი 4.4) და ჰერცეპტინის მიღება უნდა ხდებოდეს მხოლოდ კვალიფიციური ჯანდაცვის მუშაკის მიერ.

გამოყენების წინ აუცილებლად შეამოწმეთ, რომ იყენებთ პრეპარატის სწორედ იმ ფორმას, რომელიც დანიშნული აქვს პაციენტს.(ინტრავენურიანკანქვეშაფიქსირებულიდოზა) პაციენტს უტარდება დანიშნულებისამებრ. ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმა არ არის მოწოდებული კანქვეშ ინექციისათვის და გამოყენებული უნდა იქნას ინტრავენური ინფუზიის სახით.

MO22982 კვლევის დროს შესწავლილ იქნა მკურნალობის გადართვა ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმიდან ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმაზე და პირიქით, სამკვირიანი (q3w) დოზირების რეჟიმის გამოყენებით (იხ. ქვეთავი 4.8).

შეცდომების თავიდან ასაცილებლად აუცილებელია ფლაკონის ეტიკეტის შემოწმება, რათა დარწმუნდეთ, რომ პრეპარატი, რომელიც მზადდება და მიიღება , არის ჰერცეპტინი (ტრასტუზუმაბი) და არ აკადცილა (ტრასტუზუმაბ ემტანსინი).

პოზოლოგია

ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმის რეკომენდებული დოზაა 600 მგ, პაციენტის სხეულის წონისგან დამოუკიდებლად. დატვირთვის დოზა არ არის საჭირო. ეს დოზა კანქვეშ უნდა იქნას მიღებული 2 -5 წუთის განმავლობაში სამ კვირაში ერთხელ.

ძირითად/ცენტრალურ კვლევაში (BO22227) ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმის მიღება ხდებოდა ნეოადიუვანტური / ადიუვანტური რეჟიმის დროს ძუძუს ადრეული კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში. ოპერაციის წინ მისაღები ქიმიოთერაპიის რეჟიმი შედგებოდა დოცეტაქსელისგან (75 მგ / მ 2), რასაც მოსდევდა FEC (5FU, ეპირუბიცინი და ციკლოფოსფამიდი) სტანდარტული დოზით.

იხილეთ ქცეთავი 5.1. ქიმიოთერაპიის კომბინირებული დოზირებისთვის.

მკურნალობის ხანგრძლივობა

MBC– ს მქონე პაციენტებს მკურნალობა უნდა ჩაუტარდეთ ჰერცეპტინით დაავადების პროგრესირებამდე. EBC-ით დაავადებული პაციენტები უნდა მკურნალობდნენ ჰერცეპტინით 1 წლის განმავლობაში ან დაავადების რეციდივამდე, რომელიც უფრო ადრე მოხდება; EBC– -ით დაავადებულ პაციენტებში მკურნალობის გაგრძელება ერთ წელზე მეტი ხნის განმავლობაში არ არის რეკომენდებული (იხ. ქვეთავი 5.1).

დოზის მოდიფიცირება

კლინიკური კვლევების დროსჰერცეპტინის დოზის შემცირებას ადგილი არ ჰქონია. პაციენტებმა შეიძლება გააგრძელონ ჰერცეპტინით მკურნალობა შექცევადი, ქიმიოთერაპიით გამოწვეული მიელოსუპრესიის დროს, მაგრამ ამ დროს ისინი უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი მეთვალყურეობის ქვეშ ნეიტროპენიის გართულებების მხრივ. დოზის შემცირების ან დაგვიანების/შეფერხებების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ SMPC პაკლიტაქსელის, დოცეტაქსელის ან არომატაზას ინჰიბიტორისთვის.

თუ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის (LVEF) პროცენტული მაჩვენებელი ≥ 10 ერთეულით (პუნქტით) დაეცემა საწყისი წერტილიდან და ჩამოვა 50% -ზექვემოთ, მაშინ მკურნალობა უნდა შეჩერდეს და განმეორებითი LVEF შეფასება ჩატარდეს დაახლოებით 3 კვირის განმავლობაში. თუ LVEF არ გაუმჯობესდა, ან კიდევ უფრო შემცირდა, ან თუ განვითარდა სიმპტომური გულის შეგუბებითი უკმარისობა (CHF), სერიოზულად უნდა ვიფიქროთ ჰერცეპტინის მიღების შეწყვეტაზე, თუ ცალკეული პაციენტის შემთხვევაში სარგებელი არ გადაწონის რისკს. ყველა ასეთ პაციენტს უნდა ვთხოვოთ მიმართოს კარდიოლოგს კონსულტაციისა და შემდგომი მეთვალყურეობისათვის.

გამოტოვებული დოზები

თუ პაციენტი გამოტოვებს კანქვეშა ჰერცეპტინის დოზას, მაშინ უნდა განახლდეს პრეპარატის შემდეგი 600 მგ დოზის მიღება (ე.ი. გამოტოვებულის) რაც შეიძლება სწრაფად. კანქვეშა ჰერცეპტინის ყოველ მომდევნო დოზას შორის ინტერვალი არ უნდა იყოს სამ კვირაზე ნაკლები.

განსაკუთრებული პოპულაციები

ფარმაკოკინეტიკური კვლევები ხანდაზმულ ასაკობრივ ჯგუფში და ასევე თირკმლის ან ღვიძლის უკმარისობის მქონე პირებში არ ჩატარებულა. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ან ალიზის შედეგად გამოვლინდა, რომ ასაკი და თირკმლის უკმარისობა გავლენას არ ახდენს ტრასტუზუმაბის მოქმედებაზე.

პედიატრიული პოპულაცია

ჰერცეპტინის უსაფრთხოება და ეფექტურობა < 18 წელზე ნაკლები ასაკის პედიატრიულ პაციენტებში არ არის დადგენილი.

მიღების მეთოდი

კანქვეშა ინექციის სახით 600 მგ დოზა უნდა იქნას მიღებული, მხოლოდ 2 - 5 წუთის განმავლობაში, სამ კვირაში ერთხელ. ინექციის ადგილი უნდა შეიცვალოს მარცხენა და მარჯვენა ბარძაყის მონაცვლეობით. ახალი ინექციები უნდა გაკეთდეს მინიმუმ 2.5 სმ დაშორებით ძველი ადგილიდან და არასდროს იმ ადგილებში, სადაც კანი არის წითელი, დალურჯებული, მგრძნობიარე ან გამაგრებული. მკურნალობის პერიოდში ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით მკურნალობისას სხვა სამკურნალო საშუალებები კანქვეშა მიღებისათვის სასურველია შეყვანილი იქნას სხვადასხვა ადგილას.

პაციენტები უნდა შემოწმდნენ პირველი ინფუზიის დაწყებიდან მინიმუმ ექვსი საათის განმავლობაში და შემდგომი ინფუზიების დაწყებიდან ორი საათის განმავლობაში და დავაკვირდეთ ინფუზიასთან დაკავშირებული სიმპტომების გამოვლენას (იხ. ქვეთავი 4.4 და 4.8).

მიღებამდე ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმულირების რეკონსტრუქციის შესახებ ინსტრუქციისთვის იხილეთ ნაწილი 6.6.

• 3 წინააღმდეგჩვენებები

ჰიპერმგრძნობელობა ტრასტუზუმაბის, შარდის ცილების, ჰიალურონიდაზას ან სხვა რომელიმე დამხმარე ნივთიერებების მიმართ განთავსებულია თავში 6.1

მწვავე დისპნოე(ქოშინი) მოსვენებით მდგომარეობაში შორსწასული ავთვისებიანი სიმსივნის გართულებების ან დამატებითი ჟანგბადის თერაპიის საჭიროების გამო.

• 4 გაფრთხილებები და სიფრთხილის განსაკუთრებული ზომები გამოყენებისთვის

მიკვლევადობა

ბიოლოგიური სამკურნალო პროდუქტის მიკვლევადობის გაუმჯობესების მიზნით, პაციენტის ფაილში გარკვევით უნდა იყოს ჩაწერილი (მითითებული) მიღებული პროდუქტის სავაჭრო სახელი და სერიის ნომერი.

HER2 ტესტირება უნდა ჩატარდეს სპეციალურ ლაბორატორიაში, რომელსაც შეუძლია უზრუნველყოს ტესტირების პროცედურების ადეკვატური დამოწმება. (იხ. თავი 5.1)

ამჟამად კლინიკური კვლევების მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი ჰერცეპტინით განმეორებითი/ხელახალი მკურნალობის შესახებ პაციენტებში, რომლებსაც უკვე ჰქონდათ ჰერცეპტინი მიღებული ადიუვანტური რეჟიმით.

კარდიალური დისფუნქცია

ზოგადი მოსაზრებები

პაციენტები, რომლებიც იღებენ ჰერცეპტინს, არიან გულის შეგუბებითი უკმარისობის (CHF) ან გულის ასიმპტომური დისფუნქციის განვითარების მომატებული რისკისქვეშ (New York Heart Association [NYHA] კლასი II-IV). ეს მოვლენები დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ჰერცეპტინს მონოთერაპიის სახით ან ტაქსანთან კომბინაციაში და შემდეგ ანტრაციკლინის (დოქსორუბიცინიანეპირუბიცინი) შემცველ თერაპიას. ეს მოვლენები შეიძლება იყოს საშუალო სიმძიმის ან მძიმე და შესაძლოა სიკვდილის მიზეზი გახდეს (იხ. თავი4.8). ამასთანავე, სიფრთხილეა საჭირო იმ პაციენტთა მკურნალობისას, რომელთაც აქვთ გულის დაავადებების მომატებული რისკი - ანუ ჰიპერტენზია, დოკუმენტირებული კორონარული დაავადება, გულის შეგუბებითი უკმარისობა, დიასტოლური დისფუნქცია, LVEF of <55%, ხანდაზმული ასაკი.

ჰერცეპტინით მკურნალობის კანდიდატებს, განსაკუთრებით მათ, ვისაც მიღებული აქვთ მანამდე ანტრაციკლინი და ციკლოფოსფამიდი, უნდა ჩაუტარდეთ საბაზისო კარდიალური შეფასება ანამნეზისა და ფიზიკალური გამოკვლევის ჩათვლით, ასევე ელექტროკარდიოგრაფია (ეკგ), ექოკარდიოგრაფია, და/ან multigated acquisition scanning (გულის პარკუჭების გადატუმბავი ფუნქციის არაინვაზიური დიაგნოსტიკური ტესტირება) (MUGA). მონიტორინგი ხელს შეუწყობს იმ პაციენტთა გამოვლენას, რომელთაც უვითარდებათ კარდიალური დისფუნქცია, CHF -ის ნიშნებისა და სიმპტომების ჩათვლით. კარდიალური გამოკვლევები უნდა ჩატარდეს მკურნალობის მანძილზე ყოველ 3 თვეში, ხოლო მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ ყოველ 6 თვეში- ჰერცეპტინის ბოლო მიღებიდან 24 თვის განმავლობაში. ზედმიწევნით დიდი ყურადღებით უნდა შეფასდეს რისკ-სარგებელი სანამ გადაწყდება ჰერცეპტინით მკურნალობა.

პოპულაციურმა ფარმაკოკინეტიკურმა მოდელმა აჩვენა, რომ ტრასტუზუმაბი შეიძლება დარჩეს სისხლში ი.ვ. ჰერცეპტინით ან კანქვეშა ჰერცეპტინი (SC)-ით მკურნალობის შეწყვეტიდან 7 თვემდე დროის მანძილზე (იხ. თავი 5.2). პაციენტები, რომლებიც ჰერცეპტინით მკურნალობის დასრულების შემდეგ იღებენ ანთრაციკლინს, ასევე არიან კარდიალური დისფუნქციის მომეტებული რისკის ქვეშ. თუ შესაძლებელია, სასურველია ჰერცეპტინის შეწყვეტიდან 7 თვის მანძილზე ანთრაციკლინის შემცველი თერაპიისაგან თავის შეკავება. ანთრაციკლინების გამოყენების შემთხვევაში სავალდებულოა კარდიალური ფუნქციების მკაცრი მონიტორინგი.

ფორმალური კარდიოლოგიური შეფასება უნდა გაიარონ იმ პაციენტებმა, რომლებსაც გულ-სისხლძარღვთა პრობლემები გამოუვლინდათ საწყისი სკრინინგის შემდეგ. ყველა პაციენტში საჭიროა კარდიალური მონიტორინგი/კონტროლი მთელი მკურნალობის დროს (მაგალითად, ყოველ 12 კვირაშიერთხელ). მონიტორინგი დაგვეხმარება იმ პაციენტების იდენტიფიცირებაში, რომლებსაც აქვთ გულის დისფუნქცია პაციენტებისათვის, რომელთაც უვითარდებათ გულის ასიმპტომური დისფუნქცია უმჯობესია უფრო ხშირი მონიტორინგი (ყოველ 6-8 კვირაში). თუ პაციენტს მუდმივად აღენიშნება მარცხენა პარკუჭის ფუნქციის დაქვეითება, მაგრამ რჩება ასიმპტომური, ჰერცეპტინის მიღების შეწყვეტა უნდა გადაწყდეს თუ არ არის ჰერცეპტინით მკურნალობის კლინიკური სარგებელი.

თუ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (LVEF) ეცემა საწყისი მაჩვენებლიდან 10 ერთეულით და 50%-ზე დაბალია, ჰერცეპტინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს და დაახლოებით 3 კვირაში განმეორებით უნდა შეფასდეს მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია. თუ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია არ გაუმჯობესდა ან კიდევ უფრო გაუარესდა ჰერცეპტინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს გარდა იმ შემთხვევებისა, როცა ჰერცეპტინით მკურნალობის სარგებელი აღემატება მასთან დაკავშირებულ რისკს. ასეთმა პაციენტებმა უნდა მიმართონ კარდიოლოგს კონსულტაციის მიზნით და შემდგომი მონიტორინგისათვის.

ჰერცეპტინით მკურნალობის დროს განვითარებულ გულის სიმპტომურ უკმარისობას (HF) მკურნალობენ ასეთი შემთხვევებისათვის განკუთვნილი სტანდარტული მედიკამენტებით. ბაზისურ კლინიკურ კვლევებში ჩართული პაციენტების უმრავლესობაში, რომელთაც განუვითარდათ გულის უკმარისობა (HF ) ან ასიმპტომური კარდიალური დისფუნქცია, სტანდარტული მკურნალობა ეფექტური იყო; მკურნალობა მოიცავდა ანგიოტენზინ გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორს (ACE ან ანგიოტენზინის რეცეპტორის ბლოკერს (ARB) ან β-ბლოკერს. კარდიალური სიმპტომების მქონე პაციენტების უმრავლესობამ, რომლებშიც ჰერცეპტინი კლინიკურად ეფექტური იყო (ARB) გააგრძელეს ჰერცეპტინით მკურნალობა დამატებითი კარდიალური გართულებების განვითარების გარეშე.

მეტასტაზური ძუძუს კიბო

მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სამკურნალოდ არ არის ნაჩვენები ჰერცეპტინის და ანტრაციკლინების ერთდროული დანიშვნა.

MBC– ის მქონე პაციენტებს, რომლებსაც ადრე აქვთ მიღებული ანტრაციკლინები, ასევე აქვთ გულის ფუნქციური დარღვევების გამოვლენის რისკი ჰერცეპტინით მკურნალობის დროს, თუმცა ეს რისკი უფრო დაბალია, ვიდრე ჰერცეპტინისა და ანტრაციკლინების ერთდროული გამოყენებისას.

ადრეული ძუძუს კიბო

ძუძუს ადრეული კიბოს მქონე პაციენტებში საწყის ეტაპზე ჩატარებული კარდიოლოგიური გამოკვლევა უნდა გამეორდეს ყოველ 3 თვეში მკურნალობის განმავლობაში, ყოველ 6 თვეში მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ სანამ არ გავა 24 თვე ჰერცეპტინის ბოლო მიღებიდან. პაციენტები, რომლებიც იტარებენ ქიმიოთერაპიას ანტრაციკლინებით, საჭიროებენ შემდგომ მონიტორინგს, რომელიც უნდა ჩატარდეს ყოველწლიურად, ჰერცეპტინის ბოლო მიღებიდან 5 წლის განმავლობაში, ან უფრო ხანგრძლივად, თუკი აღენიშნებათ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის შემცირება.

ძირითადი კლინიკური კვლევებიდან, რომელშიც მიმდინარეობდა ადრეული ძუძუს კიბოს(EBC) ადიუვანტური და ნეოადიუვანტური რეჟიმებით მკურნალობა ჰერცეპტინით, გამოირიცხა პაციენტები, რომლებთაც აღენიშნებოდათ ანამნეზში მიოკარდიუმის ინფარქტი(MI), სტენოკარდიის გამო მკურნალობა, ანამნეზში ჰქონდათ ან კვლევის განმავლობაში გამოუვლინდათ გულის შეგუბებითი უკმარისობა CHF (NYHA Class II –IV), LVEF < 55%, სხვა კარდიომიოპათიები, არითმია, რომელიც საჭიროებდა მკურნალობას, კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულის სარქვლოვანი დაავადება, რთულად კონტროლირებადი ჰიპერტენზია (დასაშვები იყო სტანდარტული ანტიჰიპერტენზიული საშუალებებით კონტროლირებადი ჰიპერტენზია) და ჰემოდინამიურად მნიშვნელოვანი სითხე პერიკარდში.

ადიუვანტური თერაპია

ადიუვანტური თერაპიის დროს არ უნდა მოხდეს ჰერცეპტინის და ანტრაციკლინების ერთდროული დანიშვნა.

სიმპტომური და ასიმპტომური კარდიალური მოვლენების სიხშირე უფრო მეტი იყო ადრეული ძიძუს კიბოს მქონე იმ პაცინტებში, რომლებიც იღებდნენ ი.ვ. ჰერცეპტინს ანტრაციკლინებთან კომბინაციაში, იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ ჰერცეპტინს დოცეტაქსელთან და კარბოპლატინთან კომბინაციაში. კარდიალური მოვლენები უფრო ხშირი იყო, როდესაც პაციენტები ერთდოულად იღებდნენ ი.ვ. ჰერცეპტინსა და ტაქსანებს, ვიდრე ის პაცინტები, რომლებსაც ჰერცეპტინი დაენიშნათ ტაქსანებით თერაპიის შემდეგ. მიუხედვად გამოყენებული თერაპიული რეჟიმებისა, სიმპტომური კარდიალური მოვლენები, ძირითადად, ვითარდებოდა პირველი 18 თვის განმავლობაში. ჩატარებულ 3-დან ერთ – ერთ ძირითად კვლევაში, რომელშიც 5,5 წლის მანძილზე საშუალო მედიკამენტური მეთვალყურეობა იყო შესაძლებელი (BCIRG006) დაფიქსირდა სიმპტომური კარდიალური ან LVEF მოვლენების კუმულაციური მაჩვენებლის მუდმივი ზრდა პაციენტებში, რომლებსაც ჩაუტარდათ ჰერცეპტინით მკურნალობა ტაქსანთან ერთდროულად, ანტრაციკლინის შემდეგ; კუმულაციური მაჩვენებლის ზრდა იყო 2.37% -მდე, მაშინ როცა იგივე მაჩვენებელი მხოლოდ 1% -ს დანარჩენ ორ შესადარებულ ჯგუფში (ანტრაციკლინს პლუს ციკლოფოსფამიდი, რასაც მოჰყვება ტაქსანი და ტაქსანი, კარბოპლატინი და ჰერცეპტინი).

კარდიალური მოვლენების განვითარების რისკ ფაქტორები იდენტიფიცირდა ოთხ დიდ ადიუვანტურ კვლევაში, გამოვლენილი რისკ ფაქტორებია ასაკი (>50წ.); მარცხენა პარკუჭის დაბალი განდევნის ფრაქცია საწყის ეტაპზე და მისი შემდგომი შემცირება (<55%); მარცხენა პარკუჭის დაბალი განდევნის ფრაქცია პაკლიტაქსელით მკურნალობის დაწყებამდე და მკურნალობის დაწყების შემდეგ, LVEF-ის შემცირება 10-15 ერთეულით, ჰერცეპტინით მკურნალობის დაწყეამდე ან პარალელურად ანტიჰიპერტენზიული მედიკამენტების მიღება. იმ პაციენტებში, რომელთაც დაენიშნათ ჰერცეპტინი ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ, კარდიალური დისფუნქციის რისკი უკავშირდებოდა ანტრაციკლინების (რომლებიც ეძლეოდათ ჰერცეპტინის დანიშვნამდე) მაღალ კუმულაციურ დოზას და სხეულის მასის მაღალ ინდექსს (BMI > 25 კგ/მ2).

ნეოადიუვანტურ-ადიუვანტური თერაპია

ადრეული ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც შეეფერებათ ნეოადიუვანტურ-ადიუვანტური თერაპია, ჰერცეპტინი ანტრაციკლინებთან კომბინაციაში უნდა დაინიშნოს სიფრთხილით და მხოლოდ იმ პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე არ ჩატარებიათ ქიმიოთერაპია. ანტრაციკლინების დაბალდოზიანი რეჟიმის მაქსიმალური კუმულაციური დოზაა 180მგ/მ2(დოქსირუბიცინი) ან 360მგ/მ2(ეპირუბიცინი).

თუკი, პაციენტებს ჩაუტარდათ ნეოადიუვანტური კომბინირებული თერაპია ჰერცეპტინით და დაბალი დოზის ანტრაციკლინებით, ქირურგიული ჩარევის შემდეგ მათ აღარ უნდა დაენიშნოთ დამატებითი ციტოტოქსიური ქიმიოთერაპია.. სხვა სიტუაციებში, დამატებითი ციტოტოქსიკური ქიმიოთერაპიი საუცილებლობა განისაზღვრება ინდივიდუალური ფაქტორების საფუძველზე.

ტრასტუზუმაბის დაბალი დოზით ანტრაციკლინის სქემებთან ერთად ერთდროული გამოყენების გამოცდილება ამჟამად შემოიფარგლება ორი კვლევით (MO16432 და BO22227).

ძირითადი/მთავარი კვლევის დროს MO16432, ჰერცეპტინი ინიშნებოდა ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიის კურსთან ერთად, რომელიც შეიცავდა დოქსორუბიცინის სამ ციკლს (კუმულაციური დოზა 180 მგ / მ2). გულის სიმპტომური დისფუნქციის შემთხვევებმა ჰერცეპტინის ჯგუფში 1,7% შეადგინა.

BO22227- ის ძირითდ კვლევაში ჰერცეპტინის მიღება ხდებოდა ნეოადევანტური ქიმიოთერაპიის კურსთან ერთად, რომელიც შეიცავდა ეპირუბიცინის ოთხ ციკლს (კუმულაციური დოზა 300 მგ / მ2); 70 თვეზე მეტი მედიკამენტური შუალედური მეთვალყურეობისას, გულის უკმარისობის / გულის შეგუბებითი უკმარისობის შემთვევათა სიხშირე ჰერცეპტინის ინტრავენურ ჯგუფში იყო 0,3% და ჰერცეპტინის კანქვეშა ჯგუფში იყო 0.7%. დაბალი წონის მქონე პაციენტებში (<59 კგ, სხეულის წონის ყველაზე დაბალი კვარტილი) ჰერცეპტინის კანქვეშა ჯგუფში გამოყენებული ფიქსირებული დოზა არ უკავშირდება გულის მოვლენების მომატებულ რისკს ან LVEF– ის მნიშვნელოვან ვარდნას.

ძალიან მცირეა ნეოადიუვანტურ-ადიუვანტური თერაპიის კლინიკური გამოცდილება 65 წელზე მეტი ასაკის პაციენტებში.

მედიკამენტის შეყვანასთან დაკავშირებული რეაქციები

როგორც ცნობილია, ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები (ARR) ვლინდება ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმის მიღების დროს. პრე-მედიკაცია შეიძლება გამოყენებულ იქნას ARR– ის წარმოქმნის რისკის შესამცირებლად.

მიუხედავად იმისა, რომ სერიოზული ARRs, დისპნოე, ჰიპოტენზია, ხიხინი, ბრონქოსპაზმი, ტაქიკარდია, ჟანგბადის გაჯერების შემცირება და რესპირატორული დისტრესები, კლინიკურ კვლევაში არ აღინიშნებოდა ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით მკურნალობის შემთხვევაში, საჭიროა სიფრთხილის გამოჩენა, ვინაიდან ზემოთ ჩამოთლილი სიმპტომები უკავშირდებოდა ინტრავენური ფორმის გამოყენებას. პაციენტები უნდა იყვენენ დაკვირვების ქვეშ ARR– ზე პირველი ინექციიდან ექვსი საათის განმავლობაში და შემდგომი ინექციების შემდეგ ორი საათის განმავლობაში. მათი მკურნალობა შეიძლება ტკივილგამაყუჩებელით / სიცხის დამწევი საშუალებით, მაგალითად, მეპერიდინით ან პარაცეტამოლით, ან ანტიჰისტამინური საშუალებით, როგორიცაა დიფენჰიდრამინი.

სერიოზული რეაქციების სამკურნალოდ წარმატებით გამოიყენებოდა დამხმარე თერაპია, როგორიცაა ჟანგბადი, ბეტა-აგონისტები და კორტიკოსტეროიდები. გამონაკლის შემთხვევებში ეს რეაქციები დაკავშირებული იყო (გამომდინარეობდა) დაავადების კლინიკურ მიმდნარეობასთან, რაც ხშირად ლეტალური გამოსავლით მთავრდებოდა. პაციენტები, რომლებსაც უვითარდებათ სუნთქვის გაძნელება მოსვენებულ მდგომარეობაში შორსწასული ავთვისებიანი სიმსივნის გართულებებისა და თანმხლები დაავადებების გამო, შეიძლებ ააღმოჩნდნენ ფატალური ინფუზიური რეაქციის (ARR )რისკის წინაშე. შესაბამისად, ესპაციენტებიარუნდაიტარებდნენ ჰერცეპტინითმკურნალობას(იხ. ქვეთავი 4.3).

ფილტვისმიერი მოვლენები

რეკომენდებულია სიფრთხილის გამოჩენა კანქვეშა ჰერცეპტინის გამოყენების შემთვევაში, რადგან პოსტმარკეტინგულ კვლევებში აღწერილია ფილტვებთან დაკავშირებული მძიმე გვერდითი მოვლენები ინტრავენური ჰერცეპტინით მკურნალობისას (იხ ქვეთავი 4.8). ეს შემთხვევები იშვიათად სრულდებოდა ფატალური გამოსავლით და შეიძლება განვითარდეს ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციების ან დაყოვნებული რეაქციების სახით.. აღწერილია ასევე ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება, მათ შორის ფილტვში ინფილტარტის შემთხვევები, მწვავე რესპირატორული დისტრეს სინდრომი, პმევმონია, პნევმონიტი, სითხის დაგროვება პლევრის ღრუში, რესპირატორული დისტრესი, ფილტვების მწვავე შეშუპება და სუნთქვის უკმარისობა. ფილტვის ინტერსტიციული დაავადების რისკის ფაქტორები უშუალოდ წინამდებარე, ან თანხლები მკურნალობის სხვა ანტინეოპლაზიური აგენტებით, რომლებიც ასევე იწვევენ ასეთ რისკს: ასეთებია ტაქსანები, გემციტაბინი, ვინორელბინი და სხივური თერაპია. პაციენტები, რომელთაც აქვთ ქოშინი მოსვენებულ მდგომარეობაში შორსწასული კიბოს გამო ან თანმხლები დაავადების გამო, ფილტვისმიერი მოვლენების მომატებული რისკის ქვეშ არიან. ამ პაციენტების მკურნალობა ჰერცეპტინით არ შეიძლება(იხ.ქვეთავი 4.3). სიფრთხილეა საჭირო პნევმონიტის დროს, განსაკუთრებით იმ პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად მკურნალობენ ტაქსანებით.

• 5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო პროდუქტებთან და

ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

წამალთაშორისი ურთიერთქმედების შემსწავლელი კვლევები არ ჩატარებულა.კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება ჰერცეპტინსა დ ათანმხლებ სამკურნალო საშუალებებს შორის, რომლებიც გამოიყენება კლინიკურკ ვლევებში, არ დაფიქსირებულა.

ტრასტუზუმაბის მოქმედება სხვა ანტინეოპლასტიური საშუალებების ფარმაკოკინეტიკაზე

BO15935 და M77004 კვლევებში ჩართული იყო HER2– დადებითი MBC– ით დაავადებული ქალები; აღნიშნული კვლევებიდან მიღებული ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები, ადასტურებს, რომ პაკლიტიაქსელის და დოქსორუბიცინის კონცენტრაციები (და მათი ძირითადი მეტაბოლიტები 6-α ჰიდროქსილ-პაკლიტაქსელი, POH, და დოქსორუბიცინოლი, DOL) არ იცვლება ტრასტუზუმაბის თანხლებით მათი გამოყენებისას. (8 მგ/კგ ან 4 მგ/კგ IV დატვირთვის დოზა, რასაც მოსდევს 6 მგ/კგ q3w ან 2 მგ/კგ q1w IV, შესაბამისად).თუმცა ტრასტუზუმაბმა შეიძლება გამოიწვიოს დოქსორუბიცინის ერთ-ერთი მეტაბოლიტის საერთო ექსპოზიციის მომატება, (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D). D7D -ს ბიოაქტიურობა და მისი კლინიკური ზეგავლენა აღნიშნული მეტაბოლიტის მომატებაზე არ არის ცნობილი.

JP16003 კვლევის მონაცემები, რომელიც წარმოადგენს ჰერცეპტინის (4 მგ / კგ IV დატვირთვის დოზა და 2 მგ / კგ IV ყოველ კვირეული მიღებით) და დოცეტაქსელის (60 მგ / მ2 IV) ერთჯგუფიან კვლევას, სადაც ჩართული არიან HER2– დადებითი MBC– ის მქონე იაპონელი ქალები, ადასტურებს რომ ჰერცეპტინი გავლენას არ ახდენს დოცეტაქსელის ერთჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკაზე. კვლევა JP19959 წარმოადგენს BO18255 (ToGA) კვლევის ქვეკვლევას, რომელშიც ჩართული იყო მდედრი და მამრი კუჭის გავრცელებული კიბოთი დაავადებული იაპონელი პაციენტები რომლებშიც ფასდებოდა კაპეციტაბინის და ცისპლატინის ფარმაკოკინეტიკა, როდესაც იყენებდენ ტრასტუზუმაბთან ერთად ან მის გარეშე, ვარაუდობენ, რომ კაპეციტაბინის ბიოაქტიური მეტაბოლიტების (მაგ. 5-FU) ექსპოზიციაზე გავლენას არ ახდენს ცისპლატინის ერთდროულიგამოყენება ან ცისპლატინისადა ტრასტუზუმაბი კომბინაციის ერთდროული გამოყენება. ამასთან, კაპეციტაბინმა თავისთავად აჩვენა უფრო მაღალი კონცენტრაცია და უფროხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდი, ტრასტუზუმაბთან ერთად გამოყენებისას. მონაცემები, ასევე მიუთითებს, რომ ცისპლატინის ფარმაკოკინეტიკა არ შეცვლილა კაპეციტაბინთან ერთდროული გამოყენებით ან კაპეციტაბინისა და ტრასტუზუმაბის კომბინაციასთან ერთდროული გამოყენებით.

H4613g / GO01305 კვლევიდან მიღებული ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები, რომელიც მიღებულია მეტასტაზური ან ადგილობრივად გავრცელებული არაოპერაბელური HER2 დადებითი კიბოთი დაავადებულებული პაციენტებიდან, მიანიშნებს, რომ ტრასტუზუმაბს არანაირი გავლენა არ აქვს კარბოპლატინის PK- ზე.

ანტინეოპლაზიური საშუალებების გავლენა ტრასტუზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე

ჰერცეპტინის მონოთერაპიის შემდეგ (4 მგ / კგ დატვირთვა / 2 მგ / კგ q1w IV) სიმულაციური შრატის ტრასტუზუმაბის კონცენტრაციის და HER2– დადებითი MBC– ით დაავადებულ (კვლევა JP16003) იაპონელ ქალებში კვლევის დროს რეალურად დაფიქსირებული შრატში ტრასტუზუმაბის კონცენტრაცის შედარების საფუძველზე შეგვიძლია ვთქვათ, რომ ტრასტუზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე დოცეტაქსელის ერთდროული მიღების PK- ის ეფექტის დამადასტურებელი არანაირი ფაქტი არ გამოვლინდა.

PK- ის შედეგების შედარებამ, რომლებიც მიღებული იყო II ფაზისორი კვლევიდან (BO15935 და M77004) დაIII ფაზის ერთი კვლევიდან (H0648g) , სადაც პაციენტებს ერთდროულად მკურნალობდნენ ჰერცეპტინით და პაკლიტაქსელით; ასევე II ფაზის ორი კვლევიდან, რომელშიც MBC -ის მქონე HER2 დადებითისტატუსის პაციენტები ჰერცეპტინს ღებულობდნენ მონოთერაპიის სახით (W016229 და MO16982), აჩვენა, რომ ინდივიდუალური დატრასტუზუმაბისშრატისსაშუალოკონცენტრაციაიცვლებოდაკვლევების მიხედვითდაასევე იცვლებიდა კვლევის მიმდინარეობისას,მაგრამტრასტუზუმაბისფარმაკოკინეტიკაზეპაკლიტაქსელისერთდროულიმიღებისასმისიგავლენაარდაფიქსირებულა. M77004 კვლევისსაფუძველზე მიღებული ტრასტუზუმაბის PK მონაცემებისშედარებამ, სადაც HER2 დადებითი MBC -ის მქონე ქალნატონებიჰერცეპტინთანერთადმკურნალობდნენპაკლიტაქსელითდადოქსორუბიცინით,ტრასტუზუმაბის PK მონაცემებთანკვლევებში, სადაცჰერცეპტინიიყოგამოყენებულიმონოთერაპიისსახით (H0649g) ანანტრაციკლინს დამატებულიციკლოფოსფამიდიანპაკლიტაქსელი ( გამოკვლევა H0648g), აჩვენა, რომ დოქსორუბიცინსდაპაკლიტაქსელს არანაირიგავლენა არ აქვსტრასტუზუმაბისფარმაკოკინეტიკაზე.

H4613g / GO01305 კვლევის ფარმაკოკინეტიკური მონაცემების თანახმად, კარბოპლატინს არანაირი გავლენა არ აქვს ტრასტუზუმაბის PK- ზე.

ანასტროზოლის ტრასტუზუმაბთან ერთად მიღებამ გავლენა ვერ მოახდინა ტრასტუზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე.

• 6 შვილოსნობის უნარი, მშობიარობა და ლაქტაცია

მშობიარობის უნარის მქონე ქალები/ კონტრაცეფცია

უნდა ვურჩიოთ, რომ რეპროდუქტიული უნარის მქონე ქალბატონებმა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია ჰერცეპტინით მკურნალობისას და მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 7 თვის მანძილზე. (იხ. თავი 5.2).

ორსულობა

რეპროდუქციული კვლევები ჩატარდა ცინომოლგუსის მაიმუნებში; სადაც მათ 25 – ჯერ მეტი დოზით ეძლეოდათ მედიკამენტი, ვიდრე ადამიანის ყოველკვირეული შემანარჩუნებელი დოზაა, რაც თავის მხრივ შეადგენს ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმის 2 მგ / კგ; ამ კვლევებში არ გამოვლენილა შვილოსნობის უნარის ან ნაყოფის დაზიანების რაიმე სახის მტკიცებულება. დაფიქსირდა ტრასტუზუმაბის პლაცენტური გადაცემა ნაყოფის განვითარების ადრეულ (გესტაციის 20–50 დღე) და გვიან (გესტაციის 120–150 დღე)პერიოდში. არ არის ცნობილი, შეუძლია თუ არა ჰერცეპტინს გავლენა იქონიოს რეპროდუქციულ შესაძლებლობებზე.

რადგანაც, ცხოველებზე ჩატარებული რეპროდუქციის კვლევები ყოველთვის არ არის ადამიანის რეაქციის მაპროგნოზებელი ფაქტორი, ჰერცეპტინი თავიდან უნდა იქნას აცილებული ორსულობის პერიოდში, თუ დედისთვის პოტენციური სარგებელი არ აღემატება ნაყოფის პოტენციურ რისკს.

პოსტ-მარკეტინგული შეფასებიდან ორსულ ქალებში, რომლებიც ორსულობის პერიოდში იღებდნენ ჰერცეპტინს გამოვლინდა ნაყოფის თირკმლის ზრდის/ან ფუნქციონირების დარღვევების შემთხვევები, რასაც, ასევე, ახლდა ოლიგოჰიდრამნიოზი, ზოგჯერ კი ფილტვის ჰიპოპლაზიაც.ორსულ ქალებს უნდა აეხსნათ, რომ არსებობს ნაყოფზე ზემოქმედების პოტენციური რისკი. თუ ორსული ქალი მკურნალობას იტარებს ჰერცეპტინით, ან დაორსულდა ჰერცეპტინის მიღების პერიოდში ან ბოლო დოზის მიღებიდან 7 თვის განმავლობაში, იგი საჭიროებს მონიტორინგს სხვადასხვა პროფილის ექიმების მხრივ.

ძუძუთი კვება

ლაქტაციის პერიოდში მყოფ Cynomolgus მაიმუნებზე ჩატარებულმა კვლევამ, რომელშიც მათ 25 – ჯერ მეტი დოზით ეძლეოდათ მედიკამენტი, ვიდრე ადამიანის ყოველკვირეული შემანარჩუნებელი დოზაა, რაც შეადგენს ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმის 2 მგ / კგ, აჩვენა, რომ ტრასტუზუმაბი გამოიყოფა რძეში. ტრასტუზუმაბის არსებობა ახალშობილ მაიმუნების შრატში არ ახდენდა რაიმე უარყოფით გავლენას მათ ზრდაზე ან განვითარებაზე დაბადებიდან 1 თვის ასაკამდე.გადადის თუ არა ტრასტუზუმაბი დედის რძეში უცნობია. ვინაიდანადამიანისIgGსეკრეტირებსდედისრძეში, ხოლოშესაძლებელიდამაზიანებელიმოქმედებაბავშვზეუცნობია, უმჯობესიაპაციენტებიმოერიდონძუძუთიკვებასჰერცეპტინითმკურნალობისდროს ან ბოლო დოზის მიღებიდან 7 თვის მანძილზე.

ნაყოფიერება

მონაცემები არ არის მოწოდებული.

• 7 გავლენა ავტომანქანის მართვასა და მექანიზმებთან მუშაობაზე

ჰერცეპტინი მცირე გავლენას ახდენს ავტომობილის მართვის ან მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე (იხ. თავი 4.8). თავბრუსხვევა და ძილიანობა შეიძლება გამოვლინდეს ჰერცეპტინით მკურნალობის დროს (იხ. ქვეთავი 4.8). პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ ინფუზიასთან დაკავშირებული სიმპტომები (იხ. ქვეთავი 4.4), უნდა ვურჩიოთ არ მართონ მანქანა და არ გამოიყენონ მანქანა-დანადგარები მანამ, სანამ სიმპტომები არ შემცირდება.

• 8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ჰერცეპტინის გამოყენებისას (ინტრავენური და კანქვეშა ფორმები) დღემდე დაფიქსირებული ყველაზე სერიოზული და / ან ხშირი გვერდითი რეაქციებიდან აღსანიშნავია გულის დისფუნქცია, ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები, ჰემატოტოქსიურობა (კერძოდ, ნეიტროპენია), ინფექციები და ფილტვის მხრივ წამლის გვერდითი რეაქციები.

ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმის უსაფრთხოების პროფილი (შეფასებულია 298 და 297 პაციენტში, რომლებიც მკურნალობდნენ ინტრავენური და კანქვეშა ფორმებით) EBC– ში ჩატარებული ძირითადი კვლევიდან მიღებული მონაცემების საფუძველზე, საერთო ჯამში იყო ინტრავენური ფორმისთვის დამახასიათებელი იქამდე ცნობილი უსაფრთხოების პროფილის მსგავსი.

მწვავე გვერდითი მოვლენები (განსაზღვრულია კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის გვერდითი მოვლენების საერთო ტერმინოლოგიის კრიტერიუმების შესაბამისად (NCI CTCAE ხარისხი ≥3) ვერსია 3.0) თანაბარი სიხშირით გამოვლინდა ჰერცეპტინის ორივე ფორმის შემთხვევაში (52,3% versus 53,5% ინტრავენური ფორმის და კანქვეშა ფორმის შემთხვევაში შესაბამისად).

ზოგიერთი გვერდითი მოვლენა / რეაქცია უფრო მაღალი სიხშირით დაფიქსირდა კანქვეშა ფორმის გამოყენებისას:

სერიოზული გვერდითი მოვლენები (რომელთა უმეტესობა გამოვლინდა სტაციონარული ჰოსპიტალიზაციის ან არსებული ჰოსპიტალიზაციის გახანგრძლივების გამო): 14.1% ინტრავენური ფორმის შემთხვევაში versus 21.5% კანქვეშა ფორმის დროს. სერიოზული გვერდითი მოვლენების მაჩვენებლებში სხვაობა ფორმებს შორის ძირითადად განპირობებულია ინფექციური დაავადებებით ნეიტროპენიით ან მის გარეშე (4,4% 8,1%) და კარდიალური დარღვევებით (0,7% versus 1,7%).

ოპერაციის შემდგომი ჭრილობის ინფექციები (მძიმე და / ან სერიოზული): ინტრავენური ფორმისთვის 1,7% versus 3,0% კანქვეშა ფორმის შემთხვევაში;

მკურნალობის ფაზაში გამოვლენილი ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები: 37.2% versus 47.8% ინტრავენური ფორმის და კანქვეშა ფორმის შემთხვევაში შესაბამისად

ჰიპერტენზია: ინტრავენური ფორმისთვის 4,7% versus 9,8% კანქვეშა ფორმისთვის.

გვერდითი რეაქციების ცხრილი ინტრავენური ფორმის შემთხვევაში

ამ ნაწილში გამოყენებული იქნება სიხშირის გამომხატველი შემდეგი კატეგორიები: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100 <1/10-მდე), არადამახასიათებელი (≥1/1,000 <1/100-მდე), იშვიათი (≥1/10,000 <1/1,000-მდე), ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობი სიხშირის (სიხშირე ვერ დგინდება არსებული მონაცემების მიხედვით). თითოეული სიხშირის ჯგუფში გვერდითი მოვლენები წარმოდგენილია მოვლენის სერიოზულობის შემცირების მიხედვით.

ცხრილში 1 შეჯამებულია წამლის გვერდითი რეაქციები (ADRs), რომელიც ახლდა ინტრავენური ჰერცეპტინის გამოყენებას მონოთერაპიის ან ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში საბაზისო კლინიკურ კვლევებში. ცხრილში შესულია ის გვერდითი მოვლენები, რომლებიც ბაზისურ კლინიკურ კვლევებში გამოვლენილი იყო მაქსიმალური პროცენტული მაჩვენებლით .

ყველა მოვლენა დაფუძნებულია უმაღლეს პროცენტულ მაჩვენებელზე, რომელიც გამოვლინდა ძირითად კლინიკურ კვლევებში. გარდა ამისა, პოსტმარკეტინგულ კვლევებში დაფიქსირებული მოვლენები მოცემულია ცხრილში 1.

ცხრილი 1 არასასურველი გვერდითი ეფექტები, რომელიც გამოვლინდა კლინკურ (N = 8386) და პოსტმარკეტინგულ კვლევებში ჩართულ ინტრავენური ჰერცეპტინის მონოთერაპიით ან ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციით ნამკურნალებ პაციენტებში

ორგანოთა სისტემა

გვერდითი მოვლენა

გამოვლენის სიხშირე

ინფექციები და

ინვაზიები

ინფექცია

ძალიან ხშირი

ნაზოფარინგიტი

ძალიან ხშირი

აგრანულოციტარული სეფსისი

ხშირი

ცისტიტი

ხშირი

გრიპი

ხშირი

სინუსიტი

ხშირი

კანის ინფექციები

ხშირი

რინიტი

ხშირი

ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები

ხშირი

საშარდე გზების

ინფექციები

ხშირი

ფარინგიტი

ხშირი

ნეოპლაზმები კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი (ცისტები და პოლიპები)

ავთვისებიანი ნეოპლაზმის პროგრესირება

უცნობი სიხშირე

ნეოპლაზმის პროგრესირება

უცნობი სიხშირე

სისხლი და

ლიმფური სისტემა

ციებ-ცხელებიანი ნეიტროპენია

ძალიან ხშირი

ანემია

ძალიან ხშირი

ნეიტროპენია

ძალიან ხშირი

ლეიკოციტების რიცხვის შემცირება/ლეიკოპენია

ძალიან ხშირი

თრომბოციტოპენია

ძალიან ხშირი

ჰიპოპროთრომბინემია

უცნობი სიხშირე

იმუნური თრომბოციტოპენია

უცნობი სიხშირე

იმუნური სისტემის დარღვევები

მომატებული მგრძნობელობა

ხშირი

+ ანაფილაქსიური რეაქცია

იშვიათი

+ანაფილაქტური იმპულსი

იშვიათი

მეტაბოლიზმი და კვების

დარღვევა

წონის მატება/წონის მატება

ძალიან ხშირი

ანორექსია

ძალიან ხშირი

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი

უცნობი სიხშირე

ჰიპერკალიემია

უცნობი სიხშირე

ფსიქიატრიული დარღვევები

უძილობა

ძალიან ხშირი

შფოთი

ხშირი

დეპრესია

ხშირი

ნერვული სისტემის დარღვევები

1 თრთოლა

ძალიან ხშირი

თავბრუსხვევა

ძალიან ხშირი

თავის ტკივილი

ძალიან ხშირი

პარესთეზია

ძალიან ხშირი

გემოს შეგრძნების

დარღვევა

ძალიან ხშირი

პერიფერიული ნეიროპათია

ხშირი

ჰიპერტონია

ხშირი

სომნოლენცია

ხშირი

მხედველობის დარღვევები

კონიუქტივიტი

ძალიან ხშირი

ცრემლდენის

გაძლიერება

ძალიან ხშირი

მშრალი თვალი

ხშირი

პაპილოედემა

უცნობი სიხშირე

ბადურის სისხლდენა

უცნობი სიხშირე

ყურისა და ლაბირინითის დარღვევები

სიყრუე

არახშირი

გულის ფუნქციის

დარღვევა

1 შემცირებული არტერიული წნევა

ძალიან ხშირი

1 არტერიული წნევის მომატება

ძალიან ხშირი

1 გულისცემის დარღვევა

ძალიან ხშირი

1გულის კანკალი

ძალიან ხშირი

განდევნის ფრაქციის შემცირება *

ძალიან ხშირი

+ გულის უკმარისობა (შეგუბება)

ხშირი

+1 სუპრავენტრიკულური

ტაქიარითმია

ხშირი

კარდიომიოპათია

ხშირი

1 აჩქარებული გულისცემა

ხშირი

პერიკარდიუმის გამონაჟონი

არახშირი

კარდიოგენული შოკი

უცნობი სიხშირე

,,ჭენების რითმი“

უცნობი სიხშირე

სისხლძარღვოვანი დარღვევები

ცხელი ალები

ძალიან ხშირი

+1 ჰიპოტენზია

ხშირი

ვაზოდილატაცია

ხშირი

სუნთქვის სისტემა, გულმკერდი და

შუასაყარიი დარღვევები

+ ქშენა

ძალიან ხშირი

ხველება

ძალიან ხშირი

ცხვირიდან სისხლდენა

ძალიან ხშირი

რინორეა

ძალიან ხშირი

+პნევმონია

ხშირი

ასთმა

ხშირი

ფილტვების დაავადებები

ხშირი

+ პლევრის გამონაჟონი

ხშირი

+1ხრიალი

არახშირი

პნევმონიტი

არახშირი

+ ფილტვების ფიბროზი

უცნობი სიხშირე

+ რესპირატორული აშლილობა

უცნობი სიხშირე

+ რესპირატორული უკმარისობა

უცნობი სიხშირე

+ ფილტვის ინფილტრაცია

უცნობი სიხშირე

+მწვავე ფილტვების შეშუპება

უცნობი სიხშირე

+ მწვავე რესპირატორული დისტრესის სინდრომი

უცნობი სიხშირე

+ ბრონქოსპაზმი

უცნობი სიხშირე

+ჰიპოქსია

უცნობი სიხშირე

+ ჟანგბადის გაჯერება შემცირდა

უცნობი სიხშირე

ლარინგეალური შეშუპება

უცნობი სიხშირე

მწვავე ქოშინი

უცნობი სიხშირე

ფილტვების შეშუპება

უცნობი სიხშირე

ინტერსტიციალური ფილტვის დაავადება

უცნობი სიხშირე

გასტრო-

ინტესტინალური

სისტემა

დიარეა

ძალიან ხშირი

გულისრევა

ძალიან ხშირი

გულისრევა

ძალიან ხშირი

1 ტუჩის შეშუპება

ძალიან ხშირი

მუცლის ტკივილი

ძალიან ხშირი

დისპეფსია

ძალიან ხშირი

კონსიპაცია

ძალიან ხშირი

სტომატიტი

ძალიან ხშირი

ბუასილი

ხშირი

პირის სიმშრალე

ხშირი

ჰეპატობილიარული დარღვევები

ჰეპატობილიარული დარღვევები

ხშირი

ჰეპატიტი

ხშირი

ღვიძლის ავადმყოფობა

ხშირი

სიყვითლე

იშვიათი

კანისა და კანქვეშა

ქსოვილის დარღვევები

ერითემა

ძალიან ხშირი

გამონაყარი

ძალიან ხშირი

1სახის შეშუპება

ძალიან ხშირი

ალოპეცია

ძალიან ხშირი

ფრჩხილის დაზიანებები

ძალიან ხშირი

ხელისგულ-მტევნის ერითრო

დიზესთეზიური სინდრომი

ძალიან ხშირი

აკნე

ხშირი

კანის სიმშრალე

ხშირი

სისხლჩაქცევა

ხშირი

ჰიპერჰიდროზი

ხშირი

მაკულოპაპულარული გამონაყარი

ხშირი

ქავილი

ხშირი

ონიქორექსისი

ხშირი

დერმატიტი

ხშირი

ურტიკარია

არახშირი

ანგიონევროტული შეშუპება

უცნობი სიხშირე

ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი

ქსოვილი

ართრალგია

ძალიან ხშირი

1 კუნთების დაჭიმულობა

ძალიან ხშირი

მიალგია

ძალიან ხშირი

ართრიტი

ხშირი

ზურგის ტკივილი

ხშირი

ძვლების ტკივილი

ხშირი

კუნთების სპაზმი

ხშირი

კისრის ტკივილი

ხშირი

ტკივილი კიდურებში

ხშირი

თირკმლისა და საშარდე სისტემის დარღვევები

თირკმლის დარღვევები

ხშირი

მემბრანული გლომერულონეფრიტი

უცნობი სიხშირე

გლომერულონეფროპათია

უცნობი სიხშირე

თირკმლის უკმარისობა

უცნობი სიხშირე

ორსულობა, მშობიარობა და პერინატალური მდგომარეობები

ოლიგოჰიდრამნიოზი

უცნობი სიხშირე

თირკმლის ჰიპოპლაზია

უცნობი სიხშირე

ფილტვის ჰიპოპლაზია

უცნობი სიხშირე

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლის დარღვევები

სარძევე ჯირკვლის ანთება / მასტიტი

ხშირი

ზოგადი ჩივილები და ადგილობრივი რეაქციები

ასთენია

ძალიან ხშირი

ტკივილი გულმკერდში

ძალიან ხშირი

შემცივნება

ძალიან ხშირი

დაღლილობა

ძალიან ხშირი

გრიპის მსგავსი

სიმპტომები

ძალიან ხშირი

ინფუზიასთან/ინექციასთან დაკავშირებული

რეაქციები

ძალიან ხშირი

ტკივილი

ძალიან ხშირი

ჰიპერთერმია

ძალიან ხშირი

ლორწოვანი გარსის ანთება

ძალიან ხშირი

პერიფერიული შეშუპება

ძალიან ხშირი

სისუსტე

ხშირი

შეშუპება

ხშირი

ტრავმა, მოწამვლა

და

პროცედურული

გართულებები

კონტუზია

ხშირი

+ გვერდითი მოვლენები, რომელთა განვითარებისას გამოვლენილია ლეტალური შედეგი.

1 გვერდითი მოვლენები, რომლებიც რაპორტირებულია, როგორც ინფუზიასთან-დაკავშირებული რეაქციები. ასეთი გვერდითი მოვლენებისათვის სპეციალური პროცენტობა არ არის ხელმისაწვდომი.

• დაფიქსირდა კომბინირებული თერაპიის დროს ანტრაციკლინების შემდეგ და ტაქსანებთან ერთად

შერჩეული გვერდითი რეაქციების აღწერა

კარდიალური დისფუნქცია

ჰერცეპტინის ხშირ გვერდით მოვლენას წარმოადგენს გულის შეგუბებითი უკმარისობა (NYHA II-IV კლასი), რომელმაც შესაძლოა ფატალური შედეგი გამოიწვიოს. ჰერცეპტინით ნამკურნალებ პაციენტებში აღწერილია კარდიალური დისფუნქციის სიმპტომები, როგორებიცაა ქოშინი, ორთოპნოე, გახშირებული ხველა, ფილტვის შეშუპება, S3 გალოპის რითმი და განდევნის ფრაქციის შემცირება (იხ. თავი 4.4).

სამ ძირითად კლინიკურ კვლევაში, ადიუვანტურ რეჟიმში ჰერცეპტინით ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში მკურნალობის დროს, 3-4 ხარისხის კარდიალური დისფუქნციის (სიმპტომური გულის შეგუბებითი უკმარისობა) სიხშირე იყო ისეთივე, როგორც მხოლოდ ქიმიოთერაპიის დროს ან, როდესაც ჰერცეპტინი ინიშნებოდა ტაქსანების შემდეგ (0.3-0.4%). მოვლენების სიხშირე უფრო მაღალი იყო იმ პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებდნენ ჰერცეპტინს და ტაქსანებს (2.0%). ნეოადიუვანტური რეჟიმის დროს ჰერცეპტინის და ანტრაციკლინის დაბალი დოზის ერთდროული მიღების გამოცდილება საკმაოდ შეზღუდულია (იხ. თავი 4.4).

ადიუვანტური ქიმიოთერაპიის დასრულების შემდეგ, ჰერცეპტინით 1 წლის განმავლობაში ნამკურნალებ ჯგუფში NYHA III-IV ფუნქციური კლასის გულის უკმარისობაგამოვლინდა პაციენტთა 0.6%-ში, 12 თვიანი დაკვირვების საშუალო პერიოდში. კვლევაში BO16348, 8 წლიანი დაკვირვების საშუალო პერიოდის შემდეგ, გულის შეგუბებითი უკმარისობის (NYHA III და IV) მწვავე ინციდენტი 1 წლიანი ჰერცეპტინით მკურნალობის შემდგომ (ჰერცეპტინის ორი ჯგუფის მკურნალობის კომბინირებული ანალიზი) იყო 0.8% და ზომიერი სიმპტომური და ასიმპტომური მარცხენა პარკუჭის დისფუნქციის გამოვლენის სიხშირე იყო 4.6%.

გულის შეგუბებითი უკმარისობის შექცევადობა (განისაზღვრება ერთმანეთის მიყოლებით, მინიმუმ ზედიზედ ორჯერ მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის მონაცემებით ≥ 50% კარდიალური მოვლენის შემდეგ) ნაჩვენები იქნა ჰერცეპტინით მკურნალობაზე მყოფი პაციენტების 71,4%-ში. ზომიერი სიმპტომური და ასიმპტომური მარცხენა პარკუჭის დისფუნქციის შექცევადობა იყო ჰერცეპტინით მკურნალობაზე მყოფი პაციენტების 79.5%-ში. დაახლოებით 17% კარდიალური მოვლენის საბოლოო წერტილები გამოვლინდა ჰერცეპტინის მიღების დასრულების შემდეგ.

ინტრავენური ჰერცეპტინის მთავარ მეტასტაზურ კვლევებში გულის დისფუნქციის სიხშირე იცვლებოდა 9% და 12% შორის, როდესაც ის პაკლიტაქსელთან ერთად იყო კომბინირებული, ხოლო მხოლოდ პაკლიტაქსელის შემთხვევაში ეს მაჩვენებელი იყო1% - 4%. მონოთერაპიისთვის კი შეადგენდა 6% - 9%. გულის დისფუნქციის ყველაზე მაღალი მაჩვენებელი დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც ჰერცეპტინს იღებდნენ ანტრაციკლინთან / ციკლოფოსფამიდთან (27%) ერთდროულად და მნიშვნელოვნად მაღალი იყო ეს მაჩვენებელი, ვიდრე მხოლოდ ანტრაციკლინის / ციკლოფოსფამიდის მიღებისას (7% - 10%). შემდგომი კვლევის დროს გულის ფუნქციის პერსპექტიული მონიტორინგით, სიმპტომური CHF– ის სიხშირე იყო 2,2% პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ჰერცეპტინს და დოცეტაქსელს, და დაფიქსირდა 0% მხოლოდ დოცეტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებში. პაციენტთა უმეტესობას (79%), რომლებსაც აღენიშნებოდათ გულის დისფუნქცია ამ კვლევებში, განოუვლინდათ მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება CHF– ის სტანდარტული მკურნალობის მიღების შემდეგ.

მედიკამენტის შეყვანასთან დაკავშირებული რეაქციები/ჰიპერსენსიტიურობა

ჰერცეპტინის კლინიკურ გამოკვლევებში აღინიშნა/გამოვლინდა მედიკამენტის მიღებასთან დაკავშირებული რეაქციები (ARR) / ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, როგორიცაა შემცივნება და / ან ცხელება, სუნთქვის გაძნელება, ჰიპოტენზია, მსტვინავი სუნთქვა/ხიხინები, ბრონქოსპაზმი, ტაქიკარდია, ჟანგბადის გაჯერების შემცირება, სუნთქვის გაძნელება, გამონაყარი, გულისრევა, პირღებინება და თავის ტკივილი.(ქვეთავი 4.4) ყველა კლასის ARR– ის გამოვლენის სიხშირე იცვლებოდა კვლევებს შორის, რაც დამოკიდებული იყო ჩვენებაზე, მონაცემების შეგროვების მეთოდოლოგიაზე და იმ გარემოებაზე, რომ ტრასტუზუმაბის მიღება ხდებოდა ქიმიოთერაპიასთან ერთად თუ მონოთერაპიის სახით.

ცალკეულ შემთხვევებში დაფიქსირდა ანაფილაქტოიდური რეაქციები.

ჰემატოტოქსიურობა

ფებრილურინეიტროპენია, ლეიკოპენია, ანემია, თრომბოციტოპენიადანეიტროპენიაძალიანხშირადგვხვდება. ჰიპოპროთრომბინემიისსიხშირეარარისცნობილი. ნეიტროპენიისრისკიშეიძლებაოდნავგაიზარდოს, როდესაცანტრაციკლინითთერაპიისშემდეგტრასტუზუმაბიმიიღებადოცეტაქსელთან ერთად.

ფილტვის მოვლენები

მწვავე ფილტვის გვერდითი რეაქციები ვლინდება ჰერცეპტინის გამოყენებასთან ერთად და ასოცირდებ აფატალურ შედეგთან. ესმოიცავსფილტვისინფილტრატებს, მწვავერესპირატორულიდისტრესსინდრომს, პნევმონიას, პნევმონიტს, პლევრისგამონაჟონას, რესპირატორულდისტრესს, მწვავეფილტვისშეშუპებასდარესპირატორულუკმარისობას(იხ.ქვეთავი 4.4).

კანქვეშა ფორმასთან დაკავშირებული ცალკეული გვერდითი რეაქციები

მედიკამენტის შეყვანასთან/მიღებასთან დაკავშირებული რეაქციები

ძირითდ/ცენტრალურ კვლევაში, ყველა ხარისხის ARR– ის მაჩვენებელი იყო 37,2% ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმის შემთხვევაში და 47,8% ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით მკურნალობის დროს; 3 ხარისხის მწვავე რეაქციები დაფიქსირდა პაციენტების 2.0% და 1.7% -ში, შესაბამისად მკურნალობის ფაზის განმავლობაში; მე -4 ან მე -5 ხარისხის მწვავე რეაქციები არ გამოვლენილა. ყველა მძიმე ARR ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით მკურნალობისას, დაფიქსირდა ქიმიოთერაპიასთან ერთდროული მიღების დროს. ყველაზე ხშირი მწვავე რეაქცია იყო პრეპარატის მიმართ გამოვლენილი ჰიპერმგრძნობელობა.

სისტემური რეაქციებიდან აღინიშნებოდა: ჰიპერმგრძნობელობა, ჰიპოტენზია, ტაქიკარდია, ხველა და სუნთქვის გაძნელება. ადგილობრივი რეაქციებიდან კი გამოვლინდა: ერითემა, ქავილი, შეშუპება, გამონაყარი და ტკივილი ინექციის ადგილზე.

ინფექციები

მწვავე ინფექციების სიხშირის მაჩვენებელი (NCI CTCAE ≥3) იყო 5.0% versus 7.1% ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმის ჯგუფში და ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმის ჯგუფში. შესაბამისად.

სერიოზული ინფექციების სიხშირის მაჩვენებელი (რომელთა უმეტესობა გამოვლინდა სტაციონარული ჰოსპიტალიზაციის ან არსებული ჰოსპიტალიზაციის გახანგრძლივების გამო) იყო 4,4% ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმით ნამკურნალებ პაციენტთა ჯგუფში და 8,1% ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით ნამკურნალებ პაციენტთა ჯგუფში. ინტრავენურ და კანქვეშა ფორმებს შორის განსხვავება ძირითადად დაფიქსირდა ადიუვანტური მკურნალობის ფაზის დროს (მონოთერაპია) და ძირითადად განპირობებული იყო ოპერაციის შემდგომი ჭრილობის ინფექციების სიხშირის სხვაობით, აგრეთვე სხვა ინფექციებით, როგორიცაა სასუნთქი გზების ინფექციები, მწვავე პიელონეფრიტი და სეფსისი. აღნიშნული მოვლენები ალაგდა ინტრავენური ჰერცეპტინის სამკურნალო ჯგუფში საშუალოდ 13 დღის განმავლობაში და კანქვეშა ჰერცეპტინის სამკურნალო ჯგუფში საშუალოდ 17 დღის განმავლობაში.

ჰიპერტენზიული მოვლენები

ძირითად ვლევაში BO22227, ორჯერ მეტ პაციენტს აღენიშნებოდა ყველა ხარისხის ჰიპერტენზიული მოვლენები ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით მკურნალობის დროს (4.7% versus 9.8% ინტრავენური და კანქვეშა ფორმით ნამკურნალებ ჯგუფებში, შესაბამისად,); ამასთანავე დაფიქსირდა მწვავე მოვლენების მქონე პაციენტების უფრო მეტი წილი (NCI CTCAE) ხარისხი ≥3) <1% versus 2.0% ინტრავენური და კანქვეშა ფორმებით მკურნალობისას, შესაბამისად. ყველა პაციენტს, გარდა ერთი პაციენტისა, რომელთაც აღენიშნებოდათ მწვავე ჰიპერტენზიული მოვლენა, ანამნეზში ჰქონდათ ჰიპერტენზია კვლევაში ჩართვამდე. ზოგიერთი მძიმე მოვლენა გამოვლინდა ინექციის დღეს.

იმუნოგენურობა

ნეოადიუვანტურ-ადიუვანტურ EBC კვლევაში (BO22227), შუალედური მედიკამენტური მეთვალყურეობის დროს, რომელიც აღემატება 70 თვეს, პაციენტთა 10.1% (30/296) -ს რომლებიც მკურნალობდნენ ინტრავენური ჰერცეპტინით და 15.9 % (47/295) -ს რომლებიც მკურნალობდნენ კანქვეშა ჰერცეპტინით განუვითარდათ ტრასტუზუმაბის მიმართ (წინააღმდეგ) ანტისხეულები. ჰერცეპტინის ინტრავენური ჯგუფის 30 პაციენტიდან 2 პაციენტში და ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით ნამკურნალები პაციენტების ჯგუფის 47 პაციენტიდან 3-ში გამოვლენილია მანეიტრალიზებელი ტრასტუზუმაბის საწინააღმდეგო ანტისხეულები. პაციენტების 21.0% -ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით, გამოვლინდა ჰიალურონიდაზას (rHuPH20) (შემავსებელი კომპონენტი ) მიმართ ანტისხეულები.

კლინიკური მნიშვნელობა არ არის ცნობილი.

ტრასტუზუმაბის საწინააღმდეგო ანტისხეულების არსებობა გავლენას არ ახდენს ფარმაკოკინეტიკაზე, ეფექტურობაზე (განისაზღვრება პათოლოგიური სრული პასუხით [pCR] და მოვლენებისგან თავისუფალი გადარჩენადობის [EFS] მაჩვენებლით) და უსაფრთხოებაზე, რომელიც განისაზღვრება ინტრავენურად და კანქვეშ ჰერცეპტინის მიღებასთან დაკავშირებული რეაქციების(ARR) რაოდენობით.

რისკის მინიმიზაციის ღონისძიებების დეტალები, რომლებიც შეესაბამება ევროკავშირის რისკის მართვის გეგმას, მოცემულია ქვეთავში 4.4.

მკურნალობის გადართვა ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმიდან ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმაზე და პირიქით

MO22982 კვლევამშეისწავლაჰერცეპტინისინტრავენურიფორმიდან ჰერცეპტინისკანქვეშაფორმაზედა პირიქით გადასვლა;კვლევის ძირითადიმიზანი იყო, შეეფასებინა თუ რომელს ანიჭებდა პაციენტიუპირატესობას:ტრასტუზუმაბისინტრავენურადთუკანქვეშაგზით მიღებას. ამკვლევაშიგამოიკვლიეს 2 ჯგუფი (ერთ ჯგუფში-კანქვეშაფორმისგამოყენებითფლაკონშიდამეორე ჯგუფში-კანქვეშაფორმისგამოყენებითმისაღებსისტემაში), სადაცკვლევა მიმდინარეობდა 2 ჯგუფიანი, ჯვარედინიდიზაინისგამოყენებით; რანდომიზდებოდა 488 პაციენტი, რომლებიც იღებდნენ ჰერცეპტინისსამკვირიანი სამკურნალოკურსის ორიდან ერთ-ერთ ვარიანტს (IV [ციკლები 1-4] → SC [ციკლები 5-8], ან SC [ციკლები 1-4] → IV [ციკლები 5-8]. პაციენტებსანარ ქონდათ გამოყენებულისაერთოდ ინტრავენული ჰერცეპტინის(IV)სამუკურნალო კურსი (20,3%) ანქონდათ წინასწარმიღებული ჰერცეპტინი IVთერაპია (79,7%). IV → SC კურსისთვის (SC ფლაკონიდა SC ფორმამისაღებსისტემაშიკომბინირებულია), გვერდითიმოვლენებისსიხშირის მაჩვენებლები (ყველახარისხი) შეადგენდაგადართვამდე (ციკლები 1-4) დაგადართვის შემდეგ (ციკლები 5-8) 53,8% და 56,4%შესაბამისად; ხოლო SC → IV კურსისთვის (SC ფლაკონიდა SC ფორმამისსარებსისტემაშიკომბინირებულია), გვერდითიმოვლენებისსიხშირის მაჩვენებლები (ყველახარიხი) შეადგენდა გადართვამდედაგადართვის შემდგომიჯგუფებისთვის, 65,4%და 48,7%შესაბამისად.

გადართვამდე დაფიქსირებული სერიოზულიგვერდითიმოვლენებისმაჩვენებლები (ციკლები 1-4), მე –3 ხარისხისგვერდითიმოვლენებისდაგვერდითიმოვლენებისგამომკურნალობისშეწყვეტის სიხშირედაბალიიყო (<5%) დამსგავსიიყოიმ მაჩვენებ;ებისა რაც დაფიქსირდა გადართვისშემდგომ (ციკლები 5-8). მე –4 ანმე –5 ხარისხისგვერდითიმოვლენებიარდაფიქსირებულა.

საეჭვო გვერდითი მოვლენების შეტყობინება

საეჭვოგვერდითირეაქციებისშესახებშეტყობინების გადაცემა ძალზედ მნიშვნელოვანიაწამლის (ავტორიზაციის) ბაზარზე გატანის ნებართვისმიღებისშემდეგ. ესსაშუალებასიძლევაგავაგრძელოთსამკურნალოპროდუქტისსარგებელისადარისკისბალანსისმონიტორინგი. ჯანდაცვისპროფესიონალებსსთხოვენშეატყობინონნებისმიერისაეჭვოგვერდითირეაქციისშესახებანგარიშგებისეროვნულისისტემისმეშვეობით.

• 9 დოზის გადაჭარბება

ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმის 960 მგ-მდე ერთჯერადი დოზებით მიღება უშედეგო და არაეფექტური აღმოჩნდა.

• ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები და ეფექტები
• 1 ფარმაკოდინამიური თვისებები

ფარმაკოთერაპიულიჯგუფი: ანტინეოპლაზიურისაშუალებები, მონოკლონურიანტისხეულები, ATC კოდი: L01FD01

ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმა შეიცავს ადამიანის რეკომბინანტულ ჰიალურონიდაზას (rHuPH20), ფერმენტს, რომელიც გამოიყენება კანქვეშა შეყვანისას ერთდროულად მიღებული სხვა პრეპარატების დისპერსიისა და შეწოვის უნარის გასაზრდელად.

ტრასტუზუმაბი არის რეკომბინანტული ჰუმანიზებული IgG1 მონოკლონური ანტისხეული ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების 2 (HER2) წინააღმდეგ. HER2– ისჰიპერექსპრესიააღინიშნებაძუძუსპირველადიკიბოს 20% 30% -ში. კვლევებში ნაჩვენებია, რომ ძუძუსკიბოსმქონეპაციენტებში, რომელთასიმსივნესაცახასიათებს HE HER2ამპლიფიკაციაანჰიპერექსპრესიადაავადებისგანთავისუფალიგადარჩენადობის დროუფრონაკლებიაიმპაციენტებთანშედარებით, რომელთასიმსივნესაცარახასიათებსHER2ამპლიფიკაციაანჰიპერექსპრესია..რეცეპტორების გარეუჯრედული დომენი (ECD, p105) შეიძლება გადავიდეს სისხლის ნაკადში და გაიზომოს შრატის ნიმუშებში.

მოქმედების მექანიზმი

ტრასტუზუმაბიმაღალიმჭიდროობითადასპეციფიკურობითუკავშირდებაქვე-დომენ IV- ს, რომელიც წარმოადგენს HER2- ისგარეუჯრედულიდომენისპერი-მემბრანულ (მემბრანისგარშემო)რეგიონს. ტრასტუზუმაბიშეკავშირება HER2– თანაფერხებსლიგანდისგანდამოუკიდებელ HER2 სიგნალსდახელსუშლისმისიუჯრედულიდომენისპროტეოლიზულგახლეჩას, რაც წარმოადგენს HER2– ისაქტივაციისმექანიზმს.in vitro დაცხოველებში ჩატარებულ კვლევებშიცტრასტუზუმაბმააჩვენაHER2 ჰიპერექსპრესირებადიკიბოსუჯრედებისპროლიფერაციისდათრგუნვისუნარი. in vitro ტრასტუზუმაბითგანპირობებულიანტისხეულ-დამოკიდებულიუჯრედულიციტოტოქსიურობა(ADCC)შერჩევითადგამოვლინდაHER2ჰიპერექსპრესირებად უჯრედებზე, იმუჯრედებთანშედარებითრომლებშიცარ ვლინდებაHER2-ისჰიპერექსპრესია.

HER2 ჰიპერექსპრესიის ან HER2 გენისამპლიკაციისგამოვლენა

HER2 ჰიპერექსპრესიის ან HER2 გენისამპლიკაციისგამოვლენა ძუძუს კიბოს შემთხვევაში

ჰერცეპტინიუნდაიქნასგამოყენებულიმხოლოდიმპაციენტებში, რომელთასიმსივნურქსოვილში HER2-ის ჰიპერექსპრესია პოზიტიურიაანდასტურდება HER2 გენისამპლიფიკაცია, როგორცესგანსაზღვრულიაზუსტიდავალიდირებულიანალიზით. HER2 სტატუსიუნდადადგინდესფიქსირებულისიმსივნურიბლოკებისიმუნოჰისტოქიმიური (IHC)კვლევის მეთოდით(იხ. ნაწილი 4.4). HER2 გენისამპლიფიკაციაუნდაგამოვლინდესფიქსირებულისიმსივნურიბლოკებისფლუორესცენტულიin situჰიბრიდიზაციით (FISH) ანქრომოგენურიin situჰიბრიდიზაციის (CISH) მეთოდების გამოყენებით. პაციენტებსშეუძლიათმიიღონჰერცეპტინითმკურნალობა, თუმათაქვთმკვეთრადგამხატული HER2 პოზიტიური სტატუსი, როგორცმაგალითადასახავს IHC– ს 3+ ქულაან FISH ან CISH– ზედადებითიშედეგი.

ზუსტიდაგანმეორებადიშედეგებისმისაღებად,ტესტირებაუნდაჩატარდესსპეციალიზებულ ლაბორატორიაში, რომელსაცშეუძლიაუზრუნველყოსტესტირებისუტყუარი შედეგები.

IHC შეღებვისნიმუშებისშესაფასებლადრეკომენდებულიშეფასებისსისტემამოცემულიაცხრილში 2:

ცხრილი 2: რეკომენდებული ქულათა სისტემა რომლითაც ფასდება IHC შეღებვის მოდელი ძუძუს კიბოს შემთხვევაში

ქულა

შეღებვის მოდელი

HER2 ექსპრესიის შეფასება

0

არ ვლინდება შეღევბა ან მემბრანული შეღებვა ვლინდება სიმსივნური უჯრედების < 10 %

უარყოფითი

1+

სუსტი/ძნელად შესამჩნევი მემბრანული შეღებვა ვლინდება სიმსივნური უჯრედების > 10 % . უჯრედებში იღებება მემრანის მხოლოდ გარკვეული ნაწილი.

უარყოფითი

2+

სუსტიდან საშუალოდ გამოხატული მთლიანი მემბრანული შეღებვა სიმსივნური უჯრედების > 10 %.

ორაზროვანი

3+

ძლიერი მთლიანი მემბრანული შეღებვა ვლინდება სიმსივნური უჯრედების > 10 %.

დადებითი

ზოგადად, FISH ითვლებადადებითად, თუ HER2 გენისასლისრიცხვისთანაფარდობაყოველი სიმსივნურუჯრედში 17 ქრომოსომისასლისრიცხვთან 2-ზემეტიაან2-ის ტოლია, ანთუსიმსივნურუჯრედშიარსებობს HER2 გენის 4 ასლზემეტი, თუამავე დროს არაგამოიყენებოდამე-17ქრომოსომისკონტროლი.

ზოგადად, CISH დადებითადმიიჩნევა, თუსიმსივნურიუჯრედების 50% -ზემეტსაქვს HER2 გენის 5 ასლზმეტიბირთვში.

ანალიზისშესრულებისდაინტერპრეტაციისშესახებსრულიინსტრუქციისთვის, გთხოვთ, გაეცნოთდადასტურებული FISH და CISH ანალიზებისდანართებს. ასევეშეიძლებაგამოყენებულიქნასოფიციალურირეკომენდაციები HER2 ტესტირებისშესახებ

ნებისმიერისხვამეთოდისთვის, რომელიცშეიძლებაგამოყენებულიქნას HER2 ცილისანგენისექსპრესიისშესაფასებლად, ანალიზიუნდაჩატარდესმხოლოდიმ ლაბორატორიებისმიერ, რომლებიცუზრუნველყოფენდადასტურებულიმეთოდებისადეკვატურუახლესშესრულებას. აღნიშნულიმეთოდებიუნდაიყოსზუსტიდაადეკვატური, რომსწორად მოახდინოს HER2– ზეჰიპერექსპრესიის ანუ სტატუსისგანსაზრვრა, კერძოდ უნდაშეეძლოსგანასხვავოს HER2– ისზომიერი (შეესაბამება 2+) დამკვეთრი (შეესაბამება 3+)ექსპრესია.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

ძუძუს მეტასტაზური კიბო

ინტრავენური ფორმა

კლინიკურკვლევებშიჰერცეპტინიმონოთერაპიის სახით გამოყენებულიიქნაძუძუსმეტასტაზურიკიბოსმქონეპაციენტებშიHER2ჰიპერექსპრესიით, რომლებშიცარაეფექტური იყოერთიანრამოდენიმექიმიოთერაპიულირეჟიმი. (მხოლოდ ჰერცეპტინი)

ჰერცეპტინს, ასევე იყენებდნენ კლინიკურ კვლევებში პაკლიტაქსელთან ანდოცეტაქსელთან ერთადიმპაციენტებისსამკურნალოდ, რომლებსაცარმიუღიათქიმიოთერაპიამეტასტაზურიდაავადებისგამო.პაციენტებს, რომლებიცადრეიმყოფებოდნენანთრაციკლინზედამყარებულ ადიუვანტურმკურნალობაზე, მკურნალობდნენპაკლიტაქსელით (175 მგ/მ2გადასხმა 3 საათისგანმავლობაში) ჰერცეპტინთანერთადანმისგარეშე. დოცეტაქსელისმთავარკვლევაში (100 მგ/მ2ინფუზია 1 საათის განმავლობაში) ჰერცეპტინითანმისგარეშე, პაციენტთა 60% -მამიიღოანტრაციკლინზედაფუძნებულიადიუვანტურიქიმიოთერაპია.ჰერცეპტინითმკურნალობაშესაძლებელიაგაგრძელდესდაავადებისპროგრესირებამდე.

ჰერცეპტინისეფექტურობაპაკლიტაქსელთანკომბინაციაშიგამოყენებისას პაციენტებში, რომლებსაცარმიუღიათწინასწარი ადიუვანტურითერაპიის კურსი ანტრაციკლინებით, არარისშესწავლილი. თუმცა, ჰერცეპტინისდადოცეტაქსელის კომბინაციაეფექტურიიყოორივე კატეგორიის პაციენტებში, მათში რომელთაც ჰქონდათმიღებულიადიუვანტურიანტრაციკლინების კურსი და მათში რომელთაც ასეთი მკურნალობა არ მიუღიათ.

HER2 ჰიპერექსპრესიის კვლევისმეთოდი რომელიც გამოიყენებაპაციენტებისკვლევაში ჩართვის ჩასართავად მათი შესაბამისობის დასადგენად, კერძოდ საქმე ეხება ჰერცეპტინისძირითადმონოთერაპიისადაჰერცეპტინთანერთადპაკლიტაქსელის გამოყენებისკლინიკურკვლევებს,რომლებიციყენებენიმუნოჰისტოქიმიურშეღებვას HER2– ზეძუძუსკიბოს ფიქსირებულიმასალაზე, მონოკლონური CB11 და 4D5 ანტისხეულებისგამოყენებით. ესქსოვილებიდაფიქსირდაფორმალინშიანბუინისფიქსატორში. ესკლინიკურიკვლევისანალიზიჩატარდაცენტრალურლაბორატორიაში, სადაც გამოიყენებოდა 0-დან 3+ მდე ქულის სისტემა. თუ პაციენტებიკლასიფიცირდებოდაროგორც +2 ან 3+ შეღებვა, მაშინ ხდებოდა მათი ჩართვა კვლევაში, ხოლო 0 ან 1+ შეღებვაგამოირიცხებოდა. ჩარიცხულპაციენტთა 70% -ზემეტსჰქონდა 3+ ქულა. მონაცემებისთანახმად, სასარგებლოეფექტიუფრომეტიიყოიმპაციენტებში, რომელთაცჰქონდათ HER2 (3+) ექსპრესიის სტატუსი.

მთავარისაკვლევიმეთოდი, რომელიცგამოიყენებოდა HER2 პოზიტიურობისდასადგენადდოცეტაქსელისძირითად კვლევაში, ჰერცეპტინისგამოყენებითანმისგარეშე, იყოიმუნოჰისტოქიმიური მეთოდი. პაციენტთამცირე ნაწილსჩაუტარდაფლუორესცენტულიin-situჰიბრიდიზაციის (FISH) კვლევა. ამკვლევაში, პაციენტთა 87% –სჰქონდადაავადება, რომელიციყო IHC3 +, დაპაციენტთა 95% –სჰქონდადაავადება, რომელიციყო IHC3 + და / ან FISH– დადებითი.

ყოველკვირეული დოზა მეტასტაზური ძუძუს კიბოს დროს

მონოთერაპიისდაკომბინირებულითერაპიისკვლევებისეფექტურობისშედეგებიშეჯამებულიაცხრილში 3

ცხრილი 3: მონოთერაპიის და კომბინაციური თერაპიის კვლევევბიდან მიღებული ეფექტურობის შედეგები

პარამეტრი

მონოთერაპია

კომბინირებული თერაპია

Herceptin1

N=172

Herceptin plus paclitaxel2

N=68

Paclitaxel2

N=77

Herceptin plus docetaxel3

N=92

Docetaxel3

N=94

პასუხის სიხშირე (95 %CI)

18 %

(13-25)

49 %

(36- 61)

17 %

(9-27)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

საშუალო პასუხის ხანგძლივობა(თვეები) (95 %CI)

• 1

(5.6-10.3)

• 3

(7.3-8.8)

• 6

(3.7-7.4)

• 7

(9.3–15.0)

• 7

(4.6-7.6)

საშუალო TTP (თვეები) (95 %CI)

• 2

(2.6-3.5)

• 1

(6.2-12.0)

• 0

(2.0-4.4)

• 7

(9.2-13.5)

• 1

(5.4-7.2)

საშუალო გადარჩენა (თვეები) (95 %CI)

• 4

(12.3-ne)

• 8

(18.6-33.7)

• 9

(11.2-23.8)

• 2

(27.3-40.8)

• 74

(19.1-30.8)

TTP = დრო პროგრესირებამდე; "ne" ნიშნავს რომ შესაძლოა არ იყოს შეფასებული ან ჯერ არ არის მიღწეული .

• კვლევა H0649g: IHC3+ პაციენტების ქვეჯგუფი
• კვლევა H0648g: IHC3+ პაციენტების ქვეჯგუფი
• კვლევა M77001: სრული მკურნალობის ქვეჯგუფი (intent-to-treat), 24 თვის შედეგები

კომბინირებულიმკურნალობაჰერცეპტინითდაანასტროზოლით

ჰერცეპტინი,როგორცპირველიხაზისმკურნალობა,ანასტროზოლთანკომბინაციაშიშესწავლილიიქნაHER2-ისჰიპერექსპრესირებადიჰორმონ-რეცეპტორ[მაგ. ესტროგენ-რეცეპტორ (ER)და/ანპროგესტერონ-რეცეპტორ(PR)]დადებითიძუძუსმეტასტაზურიკიბოსმქონეპაციენტებში. პროგრესირებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობაგაიზარდა 2-ჯერჰერცეპტინსპლიუსანასტროზოლისჯგუფშიმხოლოდანასტროზოლთანშედარებით (4.8 თვე 2.4 თვესთანშედარებით). სხვაპარამეტრებისგაუმჯობესებაკომბინირებულიმკურნალობისასიყოშემდეგი:საერთო პასუხი (16.5%, 6.7%-თანშედარებით), კლინიკურისარგებლისსიხშირე (42.7%, 27.9%-თანშედარებით), დროპროგრესირებამდე (4.8 თვე, 2.4 თვესთანშედარებით). პასუხამდედროისდაპასუხისხანგრძლივობისმხრივ 2 ჯგუფსშორისგანსხვავებაარდაფიქსირებულა. კომბინირებულიმკურნალობისჯგუფშისაერთო გადარჩენადობის მედიანა გაიზარდა 4.6 თვით. განსხვავებაარყოფილასტატისტიკურადმნიშვნელოვანი, მაგრამპაციენტებისნახევარზემეტიანასტროზოლისჯგუფიდანგადაყვანილიყვნენჰერცეპტინისშემცველრეჟიმზედაავადებისპროგრესირებისშემდეგ..

სამიკვირისდოზამეტასტაზურიძუძუსკიბოსდროს

ეფექტურობის შედეგები, რომლებიც არა-შედარებითი მონოთერაპიისადაკომბინირებულითერაპიისკვლევებისშედეგადშეჯამებულიაცხრილში 4:

ცხრილი 4: არა-შედარებითი მონოთერაპიისა და კომბინირებული თერაპიის კვლევებიდან მიღებული ეფექტურობის შედეგები

პარამეტრი

მონოთერაპია

კომბინირებული თერაპია

ჰერცეპტინი1

N=105

ჰერცეპტინი2

N=72

ჰერცეპტინს პლიუს პაკლიტაქსელი3

N=32

ჰერცეპტინს პლიუს დოცეტაქსელი4

N=110

პასუხის სიხშირე (95 % CI)

24 %

(15-35)

27 %

(14-43)

59 %

(41-76)

73 %

(63-81)

საშუალო პაუხის ხანგძლივობა (თვეები) (ფარგლები)

• 1

(2.8-35.6)

• 9

(2.1-18.8)

• 5

(1.8-21)

• 4

(2.1-55.1)

საშუალოTTP (თვეები) (95 % CI)

• 4

(2.8-4.1)

• 7

(4.2-8.3)

• 2

(6.2-ne)

• 6

(11-16)

საშუალო გადარჩენა (თვეები) (95 %CI)

ne

ne

ne

• 3

(32-ne)

TTP = დრო პროგრესირებამდე; "ne" ნიშნავს რომ შესაძლოა არ იყოს შეფასებული ან ჯერ არ არის მიღწეული .

• კვლევა WO16229: დატვირთვის დოზა 8 მგ/კგ, რასაც მოსდევს 6 მგ/kg 3 კვირიანი სქემით
• კვლევა MO16982: დატვირთვის დოზა 6 მგ/კგ კვირაში x 3; რასაც მოსდევს 6 მგ/კგ 3-კვირიანი სქემა
• კვლევა BO15935
• კვლევა MO16419

პროგრესირების უბნები

ღვიძლშიპროგრესირებისსიხშირემნიშვნელოვნადშემცირდაპაციენტებში, რომლებიცმკურნალობდნენჰერცეპტინისადაპაკლიტაქსელისკომბინაციით, მხოლოდპაკლიტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (21,8% vs45,7%; p = 0,004). ჰერცეპტინითდაპაკლიტაქსელითნამკურნალებიმეტიპაციენტის შემთხვევაში აღინიშნებაცენტრალურნერვულსისტემაშიპროგრესირება, ვიდრემარტოპაკლიტაქსელითნამკურნალებ პაციენტებში (12,6% vs6,5% ; p = 0,377).

ძუძუს ადრეული კიბო(ადიუვანტური მკურნალობა)

ინტრავენური ფორმა

ადრეული სარძევე ჯირკვლის კიბო განისაზღვრება, როგორც ძუძუს არამეტასტაზური პირველადი ინვაზიური კარცინომა.

ადიუვანტური მკურნალობისას ჰერცეპტინი შესწავლილი იქნა 4 დიდ მულტიცენტრულ, რანდომიზებულ კვლევაში:

• BO16348 კვლევა ჩატარდაოპერაციის, ქიმიოთერაპიისდასხივურითერაპიის (თუსაჭიროიყო) შემდეგHER2 დადებითიძუძუსადრეულიკიბოსმქონეპაციენტებში, და მასში შედარებული იყო - ჰერცეპტინით სამკვირიანი რეჟიმის გამოყენებით ერთწლიანი და ორწლიანი მკურნალობა საკონტროლო ჯგუფთან. გარდა ამისა, განხორციელდა ორწლიანი ჰერცეპტინით მკურნალობის შედარება ერთწლიანი ჰერცეპტინის მკურნალობასთან. პაციენტები, რომლებიც მოხვდნენ ჰერცეპტინის ჯგუფში, იღებდნენჰერცეპტინისპირველდატვირთვის დოზას 8მგ/კგდაშემდეგ 6მგ/კგ 3 კვირაშიერთხელერთიდა ორი წლისგანმავლობაში.
• NCCTG N9831 და NSAPB B-31 კვლევები მოიცავს გაერთიანებულ ანალიზს და ჩატარდა ჰერცეპტინისა და პაკლიტაქსელის კომბინაციის მოქმედების(კლინიკური სარგებლის თალსაზრისით) შესასწავლად საწყისი AC ქიმიოთერაპიის (დოქსორუბიცინი+ციკლოფოსფამიდი) კურსის შემდეგ; გარდა ამისა, NCCTGN9831 კვლევით შესწავლილი იქნა ჰერცეპტინის თანმიმდევრული დამატება AC- P (პაკლიტაქსელი) ქიომიოთერაპიის შემდეგ HER2 დადებითი ძუძუს ადრეული კიბოს (EBC ) დროს ოპერაციის შემდეგ.
• BCIRG006 კვლევა ჩატარდა ჰერცეპტინის ეფექტურობის შესაფასებლად. HER2 დადებითი ძუძუს ადრეული კიბოს დროს ოპერაციის შემდეგ დოცეტაქსელთან კომბინაციაში საწყისი AC ქიმიოთერაპიის კურსის შემდეგ ან დოცეტაქსელთან და კარბოპლატინთან კომბინაციაში.

სარძევეჯირკვლისადრეულიკიბოს შემსწავლელი კვლევა - BO16348 შემოიფარგლებოდაშემდეგი კრიტერიუმებით: სარძევეჯირკვლისოპერაციული, პირველადი, ინვაზიურიადენოკარცინომა, დადებითიანაქსილარულიკვანძ – უარყოფითისიმსივნეებით, რომელთადიამეტრიშეადგენსმინიმუმ 1 სმ.

NSABP B-31 და NCCTG N9831 კვლევებისერთობლივიანალიზისდროს, EBC შემოიფარგლებამაღალირისკისქვეშმყოფიოპერაბელურიძუძუსკიბოთიდაავადებულიქალებით, რომლებსაცუფიქსირდებათ HER2- დადებითისტატუსი დამეტასტაზები იღლიისლიმფურკვანძებშიან HER2 დადებითისტატუსის მქონე ქალბატონებით, რომელთაც არ უვლინდებათ მეტასტაზებილიმფურკვანძებში, თუმცა აღენიშნებათმაღალირისკისმახასიათებლები ( სიმსივნისზომა> 1 სმდა ER უარყოფითიანსიმსივნისზომა> 2 სმ, ჰორმონალურისტატუსისმიუხედავად).

BCIRG 006 კვლევაში HER2 დადებითი EBC განისაზღვრაროგორცპაციენტების მდგომარება როდესაც ლიმფურკვანძებში არის მეტასტაზი(ანუ პოზიტიურია), ანროდესაც მაღალი რისკის მქონე პაციენტებს არ აღენიშნებათ მეტასტაზები ლიმფურ კვანძებში (pN0) დაფიქსირდება შემდეგიფაქტორებიდანმინიმუმ 1: სიმსივნისზომა 2 სმ-ზემეტი, ესტროგენისდაპროგესტერონისრეცეპტორული სტატუსიუარყოფითი, ჰისტოლოგიურიდა / ანბირთვულიხარისხის 2-3 ანასაკის<35 წელი.

კვლევის (BO16348 კვლევა)ეფექტურობის ამსახველი შედეგები: 12 თვიანი* და 8 წლიანი** ეფექტურობის შედეგები დაკვირვების საშუალო პერიოდისათვის ცხრილში 5

ცხრილი 5: ეფექტურობის შედეგები BO16348 კვლევიდან

12 თვიანი დაკვირვების საშუალო პერიოდი*

8 წლიანი დაკვირვების საშუალო პერიოდი**

პარამეტრი

დაკვირვება N=1693

ჰერცეპტინი 1 წელი

N = 1693

დაკვირვება N= 1697***

ჰერცეპტინი 1 წელი

N = 1702***

დაავადებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობა

• პაციენტების რიცხვი გართულებით

219 (12.9 %)

127 (7.5 %)

570 (33.6 %)

471 (27.7 %)

• პაციენტების რიცხვი გართულების გარეშე

1474 (87.1 %)

1566 (92.5 %)

1127 (66.4 %)

1231 (72.3 %)

P-მაჩვენებელი დაკვირვებასთან შედარებით

< 0.0001

< 0.0001

რისკების მაჩვენებელი დაკვირვებასთან შედარებით

• 54
• 76

რეციდივისაგან

თავისუფალი გადარჩენადობა

• პაციენტების რიცხვი გართულებით

208 (12.3 %)

113 (6.7 %)

506 (29.8 %)

399 (23.4 %)

• პაციენტების რიცხვი გართულების გარეშე

1485 (87.7 %)

1580 (93.3 %)

1191 (70.2 %)

1303 (76.6 %)

P-მაჩვენებელი დაკვირვებასთან შედარებით

< 0.0001

< 0.0001

რისკების მაჩვენებელი დაკვირვებასთან შედარებით

• 51
• 73

დისტანციური დაავადებისაგან

თავისუფალი გადარჩენადობა

• პაციენტების რიცხვი გართულებით

184 (10.9 %)

99 (5.8 %)

488 (28.8 %)

399 (23.4 %)

• პაციენტების რიცხვი გართულების გარეშე

1508 (89.1 %)

1594 (94.6 %)

1209 (71.2 %)

1303 (76.6 %)

P-მაჩვენებელი დაკვირვებასთან შედარებით

< 0.0001

< 0.0001

რისკების მაჩვენებელი დაკვირვებასთან შედარებით

• 50
• 76

საერთო

გადარჩენადობა (სიკვდილი)

• პაციენტების რიცხვი გართულებით

40 (2.4 %)

31 (1.8 %)

350 (20.6 %)

278 (16.3 %)

• პაციენტების რიცხვი გართულების გარეშე

1653 (97.6 %)

1662 (98.2 %)

1347 (79.4 %)

1424 (83.7 %)

P-მაჩვენებელი დაკვირვებასთან შედარებით

• 24
• 0005

რისკების მაჩვენებელი დაკვირვებასთან შედარებით

• 75
• 76
• 1 წლის DFS -ის Co-პირველადი საბოლოო წერტილი versus დაკვირვება დააკმაყოფილა წინასწარ განსაზღვრული სტატისტიკური საზღვარი
• *საბოლოო ანალიზი (მოიცავს პაციენტების 52% –ს მთლიანად დაკვირვების ჯგუფიდან ჰერცეპტინის ჯგუფის ჩათვლით)
• ** არსებობს შეუსაბამობა მთლიანი ნიმუშის ზომაში პაციენტების მცირე რაოდენობის გამო, რომლებიც შემთხვევითი შერჩევით ხვდებოდნენ კვლევაში 12 თვიანი საშუალო დარკვირვების შემდგომი ანალიზისთვის.

შუალედური ეფექტურობის ანალიზის შედეგად მიღებულმა ეფექტურობის შედეგებმა გადაკვეთა პროტოკოლით წინასწარ განსაზღვრული სტატისტიკური საზღვარი 1 წლიანი ჰერცეპტინის მიღებისას დაკვირვებასთან შედარებით. 12 თვიანი დაკვირვების შემდგომ, რისკის მაჩვენებელი (HR) დაავადებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობა იყო 0.54% (95% CI 0.44, 0.67), რომლის თანაფარდობის აბსოლუტურსარგებელში გადაყვანისას 2-წლიანი დაავადებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობა 7.6% გაუმჯობესებულიიყოჰერცეპტინისჯგუფში (85.8% შედარებით 78.2%).

საბოლოო ანალიზი ჩატარდა 8 წლიანი დაკვირვების შემდგომ და რომელმაც აჩვენა, რომ 1 წლიანი ჰერცეპტინით მკურნალობა უკავშირდება რისკის შემცირებას 24%-ით მხოლოდ დაკვირვებასთან შედარებით (HR=0.76, 95% CI 0.67, 0.86),რომლის თანაფარდობის აბსოლუტურსარგებელში გადაყვანისას8-წლიანი დაავადებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობა 6.4% გაუმჯობესებულიიყოჰერცეპტინით მკურნალობის1 წლიან ჯგუფში.

მოცემულ საბოლოო ანალიზში, ჰერცეპტინით გაფართოებულმა მკურნალობამ 2 წლიანი პერიოდის განმავლობაში არ აჩვენა სხვა დამატებითი უპირატესობა 1 წლიან მკურნალობასთან შედარებით [DFS-ის HR 2 წლის განმავლობაში პოპულაციის მკურნალობის განზრახვით (ITT) 1 წლიან მკურნალობასთან შედარებით, 1 წელი=0.00 (95% CI: 0.87, 1.13), p-მაჩვენებელი=0.90 და OS HR=0.98 (0.83, 1.15); p-მაჩვენებელი=0.78]. ასიმპტომური კარდიალური დისფუნქციის სიხშირე გაიზარდა 2 წლიანი მკურნალობის ჯგუფში (8.1% - 4.6% 1 წლიანი მკურნალობის ჯგუფთან შედარებით). პაციენტთა უმრავლესობას აღენიშნა მინიმუმ ერთი, 3 ან 4 სტადიის უკუჩვენება 2წლიანი მკურნალობის ჯგუფში (20.4%), თუკი შევადარებთ 1 წლიანი მკურნალობის ჯგუფს (16.3%).

NCCTG N9831 და NSAPB B-31 კვლევებში ჩართული პაციენტები ჰერცეპტინს იღებდნენ პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში, რასაც მოსდევდა AC ქიმიოთერაპია .

დოქსორუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის მიღება ხდებოდა ერთდროულად შემდეგი სქემის მიხედვით:

• დოქსორუბიცინის ინტრავენური მიღება, 60 მგ/ მ2, ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 4 ციკლი.
• ციკლოფოსფამიდის ინტრავენური მიღება, 600 მგ/ მ2 30 წუთის მანძილზე, ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 4 ციკლი.

პაკლიტაქსელი, ჰერცეპტინთანერთად, მიიღებოდა შემდეგნაირად:

• ი.ვ. პაკლიტაქსელი - 80მგ/მ2 უწყვეტი ინფუზიის სახით კვირაში ერთხელ 12 კვირის განმავლობაში

ან

• ი.ვ. პაკლიტაქსელი - 175 მგ/მ2 უწყვეტი ინფუზიის სახით 3 კვირაში ერთხელ 4 ციკლის სახით (1 ციკლი-1 დღე).

NSABP B-31 და NCCTG 9831 კვლევების ერთობლივიანალიზებიდან მიღებულიეფექტურობისშედეგები, DFS– ისგანმსაზღვრელი ანალიზისდროსშეჯამებულიაცხრილში 7. მედიკამენტებისშემდგომი დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობაიყო 1.8 წელი AC → P ჯგუფის პაციენტებისთვისდა 2.0 წელი AC → PH ჯგუფშიმყოფიპაციენტებისთვის.

ცხრილი 6: ეფექტურობის შედეგების შეჯამება კვლევების NSABP B-31 და NCCTG N9831 გაერთიანებული ანალიზებიდან, რომლითაც განისაზღვრებოდა DFS *

პარამეტრი

AC→P

(n=1679)

AC→PH

(n=1672)

რისკის კოეფიცენტი vs AC→P

(95% CI)

p-მნიშვნელობა

დაავადებისაგან

თავისუფალი

გადარჩენადობა

პაციენტთა რიცხვი გართულებით (%)

261 (15.5)

133 (8.0)

• 48 (0.39, 0.59)

p<0.0001

დისტანტური

რეციდივი

პაციენტთა რიცხვი გართულებით

193 (11.5)

96 (5.7)

• 47 (0.37, 0.60)

p<0.0001

სიკვდილი (საერთო გადარჩენადობის-OS

მოვლენა)

პაციენტთა რიცხვი გართულებით (%)

92 (5.5)

62 (3.7)

• 67 (0.48, 0.92)

p=0.014**

A: დოქსორუბიცინი; C: ციკოფოსფამიდი; P: პაკლიტაქსელი; H: ტრასტუზუმაბი

• დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 1.8 წელს პაციენტებისთვის რომლებიც ჩართული იყვნენ AC→P ჯგუფში და შეადგენდა 2.0-ს AC→PH ჯგუფში ჩართული პაციენტებისთვის
• * OS0ის p მაჩვენებელმა არ გადალახა წინასწარ განსაზღვრული სტატისტიკური საზღვარი AC → PH– სა და AC → P– ს შესადარებლად

პირველადი სამიზნისთვის დაავადებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობა, DFS, ჰერცეპტინისა და პაკლიტაქსელის ჯგუფში 52%-ით მცირდება დაავადების რეციდივის რისკი. HR მიუთითებს ჰერცეპტინის აბსოლუტურ სარგებლობას 3 წლიან დაავადებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობის მხრივ 11.8%-იანი უპირატესობით (87.2 % vs 75.4 %) AC→PH (ჰერცეპტინი) ჯგუფის სასარგებლოდ. მედიკამენტის უსაფრთხოებისპროფილის განახლებისდროს, საშუალოდ 3.5-3.8 წლისშემდეგ, DFS– ისანალიზიკიდევერთხელადასტურებსსარგებლისსიდიდესრომელიც ნაჩვენები იყო DFS– ისგანმსაზღვრელანალიზებში. საკონტროლოჯგუფშიჰერცეპტინზე გადასვლისმიუხედავად, ჰერცეპტინისდამატებამპაკლიტაქსელისქიმიოთერაპიულ კურსზე გამოიწვიადაავადებისრეციდივისრისკის 52% -ითშემცირება. ჰერცეპტინისპაკლიტაქსელისქიმიოთერაპიის რეჟიმზედამატებამასევეგამოიწვიასიკვდილისრისკის 37% -ითშემცირება.

NSABP B-31 და NCCTG N9831 კვლევების წინასწარ დაგეგმილი გაერთიანებული ანალიზი ჩატარდა მას შემდეგ, რაც დაფიქსირდა სიკვდილის 707 შემთხვევა (დაკვირვების საშუალო დრო 8.3 წელი AC→P H ჯგუფში). AC→P H მკურნალობამ გამოიწვია საერთო გადარჩენადობის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება ACP -თან შედარებით (HR=0.64; 95% CI [0.55, 0.74]; log-rank p-value 0.0001). 8 წლის შემდეგ, გადარჩენადობის გამოთვლილი დონე სავარაუდოდ არის 86.9% ჯგუფში ACP H და 79.4% ჯგუფში ACP, ხოლო აბსოლუტური სარგებელი 7.4% (95% CI 4.9%, 10.0%).

საერთო გადარჩენადობის საბოლოო მაჩვენებელიNSABP B-31 და NCCTG N9831 გაერთიანებული ანალიზის შედეგად ასახულია ცხრილში 7:

ცხრილი 7: NSABP B-31 და NCCTG N9831 კვლევების საერთო გადარჩენადობის საბოლოო შეჯამებული ანალიზი

პარამეტრი

AC→P

(N=2032)

AC→PH

(N=2031)

p-value versus AC→P

Hazard Ratio versus AC→P

(95% CI)

სიკვდილი (OS მოვლენა):

პაციენტთა რიცხვი გართულებებით (%)

418 (20.6%)

289 (14.2%)

< 0.0001

• 64

(0.55, 0.74)

A: დოქსორუბიცინი; C: ციკლოფოსფამიდი; P: პაკლიტაქსელი; H: ტრასტუზუმაბი

DFS ანალიზიასევეჩატარდა NSABP B-31 და NCCTG N9831 კვლევებისერთობლივიანალიზისშედეგად მიღებულ OS– სსაბოლოოანალიზზე. განახლებული DFS ანალიზისშედეგებმა (სტრატიფიცირებული HR = 0.61; 95% CI [0.54, 0.69]) აჩვენამსგავსი DFS სარგებელი, როგორიც დაფიქსირებული იყო პირველადი DFS ანალიზის შემთვევაში, AC-P ჯგუფშიმყოფი 24.8% პაციენტებისმიუხედავად, რომლებიცგადავიდნენჰერცეპტინისმიღებაზე. 8 წლისთავზე, დაავადებისგარეშეგადარჩენადობისმაჩვენებელი AC → PH ჯგუფშიიყო 77.2% (95% CI: 75.4, 79.1), სადაცაბსოლუტურისარგებელიშეადგენდა 11,8% -ს AC → P ჯგუფთან შედარებით.

BCIRG 006 კვლევაში ჰერცეპტინი გამოიყენებოდა დოცეტაქსელთან კომბინაციაში AC ქიმიოთერაპიის კურსის შემდეგ (AC-DH) ან დოცეტქსელთან და კარბოპლატინთან ერთად კომბინაციაში (DCarbH)

დოცეტაქსელის მიღება ხდებოდა შემდეგი სქემით:

ი.ვ. დოცეტაქსელი - (100 მგ/მ2ინფუზია 1 სთ განმავლობაში) ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 4 ციკლის სახით (პირველი ციკლის 2 დღეს და შემდეგ ყველა მომდევნო ციკლის 1 დღეს),

ან

ი.ვ. დოცეტაქსელი - (75მგ/მ2ინფუზია 1 სთ განმავლობაში) ყოველ 3 კვირაში ერთხელ 6 ციკლის სახით (პირველი ციკლის 2 დღეს და შემდეგ ყველა მომდევნო ციკლის 1 დღეს).

დოცეტაქსელის თერაპიის შემდეგ ხდებოდა კარბოპლატინის მიღება (სამიზნე AUC = 6 მგ/მლ/წთ) ი.ვ. ინფუზიის სახით 30-60წთ-ის განმავლობაში, ყოველ 3 კვირაში ერთხელ, სულ 6 ციკლი.

ჰერცეპტინიმიიღებოდაყოველკვირეულადქიმიოთერაპიასთან ერთადდაამისშემდეგ 3 კვირაში ერთხელ, სულ 52 კვირისგანმავლობაში.

ცხრილი 8:ეფექტურობის ანალიზის მიმოხილვა BCIRG 006 AC→D versus AC→DH

პარამეტრი

AC→D

(n=1073)

AC→DH

(n=1074)

რისკის კოეფიციენტი vs AC→D

(95 % CI)

p-მნიშვნელობა

დაავადებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობა

პაციენტთა რიცხვი გართულებებით

195

134

• 61 (0.49, 0.77)

p<0.0001

შორეული რეციდივი

პაციენტთა რიცხვი გართულებებით

144

95

• 59 (0.46, 0.77)

p<0.0001

სიკვდილიანობა(OS გართულება)

პაციენტთა რიცხვი გართულებებით

80

49

• 58 (0.40, 0.83)

p=0.0024

AC→D = დოქსორუბიცინს პლიუს ციკლოფოსფამიდი, რასაც მოსდევს დოცეტაქსელი; AC→DH = დოქსორუბიცინს პლიუს ციკლოფოსფამიდი, რასაც მოსდევს დოცეტაქსელს პლიუს ტრასტუზუმაბი; CI = სანდოობის ინტერვალი

ცხრილი 9: ეფექტურობის ანალიზის მიმოხილვა BCIRG 006 AC→D versus DCarbH

პარამეტრი

AC→D

(n=1073)

DCarbH

(n=1074)

რისკის კოეფიციენტი vs AC→D

(95 % CI)

დაავადებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობა

პაციენტთა რიცხვი გართულებებით

195

145

• 67 (0.54, 0.83)

p=0.0003

შორეული რეციდივი

პაციენტთა რიცხვი გართულებებით

144

103

• 65 (0.50, 0.84)

p=0.0008

სიკვდილიანობა (OS გართულებები)

პაციენტთა რიცხვი გართულებებით

80

56

• 66 (0.47, 0.93)

p=0.0182

AC→D = დოქსორუბიცინს პლიუს ციკლოფოსფამიდი, რასაც მოსდევს დოცეტაქსელი; DCarbH = დოცეტაქსელი, კარბოპლატინი და ტრასტუზუმაბი; CI = სანდოობის ინტერვალი

BCIRG 006 კვლევაში პირველადი სამიზნის - დაავადებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობის DFS-ის HR-რისკის კოეფიცინეტი მიუთითებს ჰერცეპტინის აბსოლუტურ სარგებლობას 3 წლიანი დაავადებისაგან თავისუფალი გადარჩენადობის მხრივ 5.8% %-იანი უპირატესობით (86.7 %vs 80.9 %) AC→DH (Herceptin) ჯგუფის სასარგებლოდ და4.6 %-იანი უპირატესობით (85.5 % vs80.9 %) DCarbH (ჰერცეპტინი) ჯგუფის სასარგებლოდ AC→D -თან შედარებით.

კვლევაში BCIRG 006, 213/1075 პაციენტს DCarbH (TCH) ჯგუფში, 221/1074 პაციენტს ACDH (ACTH) ჯგუფშიდა 217/1073 პაციენტს AC → D (ACT) ჯგუფში ჰქონდა კარნოფსკის სტატუსი ≤90 (ან 80 ან 90). პაციენტთა ამ ქვეჯგუფში (რისკის კოეფიციენტი = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] DCarbH (TCH) - ს versus ACD

გარდაამისა, ჩატარდაპოსტ-ჰოკ( post-hoc) საძიებოანალიზიმონაცემთაერთობლიობაზედაყრდნობით , რომელიც მიღებული იყო (JA) NSABP B-31 / NCCTG N9831 * და BCIRG006 კლინიკურიკვლევებიდან, და რომლებიცაერთიანებს DFS მოვლენებსდასიმპტომურკარდიალურმოვლენებსდაშეჯამებულიაცხრილში 10:

ცხრილი 10 ,,Post-Hoc“ დიაგნოსტიკური ანალიზის შედეგები ორივე კვლევის NSABP B-31/NCCTG N9831*და BCIRG006 გაერთიანებული შედეგებიდან, რომელიც აერთიანებდა DFS და სიმპტომურ კარდიალურ შემთხვევებს

ACPH

(vs. ACP)

(NSABP B-31 and NCCTG N9831)*

ACDH

(vs. ACD)

(BCIRG 006)

DCarbH

(vs. ACD)

(BCIRG 006)

პირველადი ეფექტი ანალიზის

DFS რისკის კოეფიციენტი

(95 % CI)

p-მნიშვნელობა

• 48

(0.39, 0.59)

p<0.0001

• 61

(0.49, 0.77)

p< 0.0001

• 67

(0.54, 0.83)

p=0.0003

,,გრძელვადიანი შემდგომი ეფექტურობის ანალიზი **

DFS რისკის კოეფიციენტი

(95 % CI)

p-მნიშვნელობა

• 61

(0.54, 0.69)

p<0.0001

• 72

(0.61, 0.85)

p<0.0001

• 77

(0.65, 0.90)

p=0.0011

პოსტ-ჰოკ კვლევითი ანალიზი DFS– ით და სიმპტომური გულის მოვლენებით

გრძელვადიანი კონტროლი **

რისკის კოეფიციენტი (95 % CI)

• 67

(0.60, 0.75)

• 77

(0.66, 0.90)

• 77

(0.66, 0.90)

A: დოქსორუბიცინი; C: ციკლოფოსფამიდი; P: პაკლიტაქსელი; D: დოცეტაქსელი; Carb: კარბოპლატინი; H: ტრასტუზუმაბი

CI = სანდოობის ინტერვალი

• DFS- ის საბოლოო ანალიზის დროს. დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობა 1.8 წელი AC→P ჯგუფში და 2.0 წელი AC→PH ჯგუფში
• * კლინიკური კვლევებიდან მიღებული ერთობლივი ანალიზის ხანგრძლივი პერიოდის დაკვირვების საშუალო მიმდინარეობა იყო 8.3 წელი (range: 0.1 to 12.1) AC→PH ჯგუფისთვის და 7.9 წელი (range: 0.0 to 12.2) AC→P ჯგუფისთვის; Median duration of long term followup for the BCIRG 006 კვლევაში ხანგრძლივი პერიოდის დაკვირვების საშუალო მიმდინარეობა იყო 10.3 წელი ორივე ჯგუფში: AC→D (range: 0.0 to 12.6) და DCarbH ჯგუფში (range: 0.0 to 13.1), და 10.4 წელი იყო (range: 0.0 to 12.7) AC→DH ჯგუფში

ადრეული სარძევე ჯირკვლის კიბო (ნეოადევანტური – ადიუვანტური რეჟიმები)

ინტრავენური ფორმა

ჯერჯერობით არ არის ხელმისაწვდოიშედეგები, რომელიცადარებსადიუვანტური რეჟიმის დროს ქიმიოთერაპიასთანერთდ მიღებულიჰერცეპტინისეფექტურობასნეო-ადიუვანტური / ადიუვანტურირეჟიმის დროს გამოვლენილ შედეგებს.

MO16432კვლევის ფარგლებში დაიგეგმა,ნეოადიუვანტური/ადიუვანტურიმკურნალობისრეჟიმის მრავალცენტრულირანდომიზებულიკვლევა, სადაცშეისწავლებოდაჰერცეპტინისდა ნეოადიუვანტურიქიმიოთერაპიისერთდროულიმიღებისშემთხვევაში კლინიკურიეფექტურობა, მათშორისანტრაციკლინთანდატაქსანთან, რასაც მოსდევდა ადიუვანტურიჰერცეპტინით მკურნალობა, თერაპიული კურსისხანგრძლივობა მთლიანობაში შეადგენდა 1 წელს. კვლევაში ხდებოდაახლადდიაგნოზირებულიადგილობრივადგავრცელებული (III ეტაპი) ანანთებითი EBC– ის მქონეპაციენტების ჩართვა. პაციენტებ, რომლებსაცაქვთ HER2 + სტატუსის მქონე სიმსივნე, რანდომიზდებოდნენ რომ მიეღოთანნეოადევივანტურიქიმიოთერაპიისპარალელურადნეოადევივანტურ-ადიუვანტურიჰერცეპტინი, ანმიეღოთ მხოლოდნეოადევანტურიქიმიოთერაპიის კურსი.

MO16432 კვლევაში ჰერცეპტინი(8 მგ / კგდატვირთვისდოზა, რასაცმოჰყვება 6 მგ / კგშემანარჩუნებელი დოზაყოველ 3 კვირაში)გამოიყენებოდა ნეოადიუვანტური ქიმიოთერაპიის სახით 10 ციკლად

კერძოდ:

• დოქსორუბიცინის 60მგ/მ2დაპაკლიტაქსელის 150 მგ/მ2, მიღება ხდება 3-კვირაში ერთჯერ 3 ციკლის სახით,

რასაც მოსდევს

პაკლიტაქსელი 175 მგ/მ2რომელიც მიიღება 3-კვირაში ერტხელ 4 ციკლის სახით,

რასაც მოსდევს

CMF 1-ელ დამე- 8 დღეს ყოველ 4 კვირაში ერთხელ 3 ციკლის სახით

რასაც მოსდევს ქირურგიული ოპერაცია, რომლის შემდეგაც ინიშნება

ადიუვანტური ჰერცეპტიის დმატებითი ციკლი (რათა დასრულდეს 1 წლიანი მკურნალობის კურსი)

MO16432 კვლევის ეფექტურობის შედეგები შეჯამებულია ქვემოთ ცხრილში 11. ჰერცეპტინის ჯგუფში დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობა შეადგენდა 3.8 წელს.

ცხრილი 11: ეფექტურობის შედეგები კვლევიდან MO16432

პარამეტრი

Chemo + Herceptin

(n=115)

Chemo only

(n=116)

მოვლენისაგან-თავისუფალი გადარჩენადობა

რისკის კოეფიციენტი (95 % CI)

პაციენტების რიცხვი მოვლენებით

46

59

• 65 (0.44, 0.96) p=0.0275

ტოტალური პათოლოგიური სრული პასუხი * (95% CI)

40 %

(31.0, 49.6)

• 7 %

(13.7, 29.2)

P=0.0014

საერთო გადარჩენადობა

რისკის კოეფიციენტი (95 % CI)

პაციენტების რიცხვი მოვლენებით

22

33

• 59 (0.35, 1.02) p=0.0555
• განისაზღვრება, როგორც ინვაზიური კიბოს არარსებობა როგორც სარძევე ჯირკვლის ქსოვილში, ისე იღლიის ლიმფურ კვანძებში

რისკის თანაფარდობა ითარგმნება როგორც აბსოლუტურ სარგებელში, და 3-წლიანი მოვლენისაგან თავისუფალი გადარჩენადობის მაჩვენებელი უტოლდება 13%-ს (65% vs 52%) ჰერცეპტინის ჯგუფის სასარგებლოდ.

კანქვეშა ფორმა

კვლევა BO22227 მიზნად ისახავდა ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმულირებით მკურნალობის არასრულფასოვნების დემონსტრირებას ჰერცეპტინის ინტრავენურ ფორმასთან მიმართებაში, რომელიც ეფუძნებოდა პირველადი PK- ს და ეფექტურობის საბოლოო წერტილების შედეგებს (ტრასტუზუმაბი Ctrough მე-8 ციკლის პრე-დოზის დროს და pCR მაჩვენებელი ბოლო ქირურგიულ მასალაზე, შესაბამისად). სულ 595 პაციენტმა HER2 პოზიტიური, ოპერაბელური ან ლოკალურად გავრცელებული ძუძუს კიბოთი (LABC) მკერდის ანთებითი კიბოს ჩათვლით, მიიღო რვა ციკლი ან ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმით ან ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით ქიმიოთერაპიასთან ერთდროულად (დოცეტაქსელის 4 ციკლი, 75 მგ / მ 2 ინტრავენური ინფუზია, რასაც მოჰყვა FEC– ის 4 ციკლი ([5-ფტორურაცილი, 500 მგ / მ 2; ეპირუბიცინი, 75 მგ / მ 2; ციკლოფოსფამიდი, 500 მგ / მ 2, თითოეული ინტრავენური ბოლუსის ან ინფუზიის სახით]), რასაც მოჰყვა ოპერაცია და მკურნალობა ჰერცეპტინის ინტრავენური ან ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით, როგორც თავდაპირველად რანდომიზებული იყო 10 დამატებითი ციკლისთვის, მთლიანობაში ერთი წლის მკურნალობისთვის.

pCR– ის ანალიზის საფუძველზე დაგინდა ინვაზიური სიმსივნური უჯრედები არ არსებობა სარძევე ჯირკვლის ქსოვილში, ხოლო ეფექტურობის თანა-პირველადი საბოლოო წერტილის მაჩვენებელი შეადგენდა 40,7% (95% CI: 34,7, 46,9) ინტრავენური ჰერცეპტინის ჯგუფში და 45,4% (95% CI) : 39.2%, 51.7%) ჰერცეპტინის კანქვეშა ჯგუფში, 4.7 პროცენტული პუნქტით სხვაობა დაფიქსირდა ჰერცეპტინის კანქვეშა ჯგუფის სასარგებლოდ. ცალმხრივი 97.5% ნდობის ინტერვალის ქვედა საზღვარი pCR მაჩვენებლების სხვაობისთვის იყო -4.0, რაც ადასტურებს ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმის ვარგისობას თანა- საბოლოო წერტილისთვის.

ცხრილი 12: პათოლოგიური სრული პასუხის რეზიუმე (pCR)

Herceptin IV

(N = 263)

Herceptin SC (N=260)

pCR (სარძევე ჯირკვალში ინვაზიური სიმსივნური უჯრედების არარსებობა

107 (40.7%)

118 (45.4%)

sარა მოპასუხეები

156 (59.3%)

142 (54.6%)

95% CI pCR მაჩვენებლისთვის*

(34.7; 46.9)

(39.2; 51.7)

სხვაობა pCR-ის მაჩვენებლებში (SC minus IV arm)

• 70

ქვედა ზღვარზე ცალმხრივი 97.5% CI pCR- ს სხვაობისთვის **

• 4.0
• სანდოობის ინტერვალი ერთი სინჯის ბინომისთვის Pearson-Clopper მეთოდის გამოყენებით
• * ამ გაანგარიშებაში გამოყენებულია ანდერსონისა და ჰაუკის უწყვეტობის კორექტირების მეთოდი (1986)

საშუალო ხანგრძლივობის დაკვირვების შორი პერსპექტივის ანალიზებით, რომელიც 40 თვეს აჭარბებდა ფასდებოდა კანქვეშა ჰერცეპტინის სათანადო ეფექტურობა, ინტრავენურ ჰერცეპტინთან შედარებით; ზემოაღნიშნიშნული ეფუძნებოდა EFS და OS– ს შედარებულ შედეგებს (3 წლიანი EFS მაჩვენებლები 73% ჰერცეპტინის ინტრავენურ ჯგუფში და ჰერცეპტინის კანქვეშა ჯგუფში 76% და 3 წლიანი OS მაჩვენებელი 90% ჰერცეპტინის ინტრავენურ ჯგუფში და 92% ჰერცეპტინის კანქვეშა ჯგუფში).

სათანადო ხარისხის განმსაზღვრელი პირველადი PK-ს საბოლოო წერტილის, და სტაბილური მდგომარეობის ტრასტუზუმაბის Ctrough მნიშვნელობა მკურნალობის მე -7 ციკლის ბოლოს, იხილეთ ქვეთავში 5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები. შედარებითი უსაფრთხოების პროფილისთვის იხილეთ ქვეთავი 4.8.

მედიანური დაკვირვების საბოლოო ანალიზმა, რომელიც 70 თვეზე მეტი ხანგრძლივობისა იყო, აჩვენა მსგავსი EFS და OS იმ პაციენტებს შორის, რომლებმაც მიიღო ჰერცეპტინი IV და ვინც მიიღო ჰერცეპტინი SC. 6 წლიანი EFS მაჩვენებელი ორივე ჯგუფში იყო 65% (ITT პოპულაცია: HR = 0,98 [95% CI: 0,74; 1,29]) და OS მაჩვენებელი, 84% ორივე ჯგუფში (ITT პოპულაცია: HR = 0,94 [95% CI : 0.61; 1.45]).

კვლევაში MO28048 შეისწავლებოდა ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმის უსაფრთხოება და ტოლერანტობა/ამტანობა, ადიუვანტური თერაპიით ნამკურნალებ HER2 პოზიტიურ EBC პაციენტებში, რომლებიც ჩართულები იყვენე ან კანქვეშა ჰერცეპტინის ფლაკონიდან მისაღებ ჯგუფში (N = 1868 პაციენტი, მათ შორის 20 პაციენტი, რომლებიც ღებულობენ ნეოადუვანტურ თერაპიას) ან კანქვეშა ჰერცეპტინის შეყვანის სპეციალური სისტემის ჯგუფში ( N = 710 პაციენტს, მათ შორის 21 პაციენტს, რომლებიც ღებულობენ ნეოადუვანტურ თერაპიას) ; კვლევაში არ გამოვლენილა უსაფრთხოების ახალი სიგნალები. შედეგები შეესაბამება ჰერცეპტინის ინტრავენურ და ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმებისთის დამახასიათებელ უკვე ცნობილ უსაფრთხოების პროფილს. გარდა ამისა, დაბალი წონის პაციენტთა მკურნალობა კანქვეშა ჰერცეპტინის ფიქსირებული დოზით ადიუვანტურ EBC– ში არ ასოცირდებოდა უსაფრთხოების მომატებულ რისკთან, ასევე არ გამოვლინდა გვერდითი მოვლენების და სერიოზულ გვერდითი მოვლენების მომატებული რაოდენობა სხეულის უფრო მაღალი წონის მქონე პაციენტებთან შედარებით. BO22227 კვლევის საბოლოო შედეგები შუალედური დაკვირვების პერიოდისთვის, რრომელიც 70 თვეზე მეტია ასევე შეესაბამება IV ჰერცეპტინის და SC– ჰერცეპტინის იქმდე დადგენილ უსაფრთხოების პროფილს; აღსანიშნავია, რომ უსაფრთხოების ახალი სიგნალები არ დაფიქსირებულა.

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპისწამლისსააგენტომუარითქვაჰერცეპტინისკვლევისშედეგებისწარდგენისვალდებულებაზეპედიატრულიპოპულაციისყველაქვეჯგუფში, რომელლთაც აქვთ სარძევე ჯირკვლის და კუჭის კიბო(იხ. ქვეთავი 4.2 ინფორმაცია პედიატრიული გამოყენების შესახებ).

• 2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ტრასტუზუმაბის ფარმაკოკინეტიკა 600 მგ დოზით, კვირაში სამჯერ კანქვეშა გზით მიღებისას, შეადარეს ინტრავენურ გზას (8 მგ / კგ დატვირთვის დოზა, 6 მგ / კგ ყოველ სამ კვირაში შენარჩუნება) III ფაზის კვლევაში BO22227. ფარმაკოკინეტიკური შედეგების თანაბარი პირველადი წერტილისთვის, კერძოდ Ctrough წინასწარი დოზა მე -8 ციკლისთვის, გამოვლინდა რომ ჰერცეპტინის კანქვეშა და ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმით მიღება, კორექტირებული სხეულის წონის მიხედვით ერთნაირ შედეგებს იძლევა და ხარისხობრივადაც ერთნაირია.

ნეოადიდუვანტური მკურნალობის ფაზის დროს მე- 8 ციკლის პრე-დოზირების დროის მონაკვეთში საშუალო Ctrough უფრო მაღალი იყო ჰერცეპტინის კანქვეშა ჯგუფში (78,7 მკგ / მლ) ვიდრე ჰერცეპტინის ინტრავენურ ჯგუფში (57,8 მკგ / მლ). ადიუვანტური ფაზის დროს, მე-13 ციკლის პრე-დოზირების დროის მონაკვეთში, Ctrough საშუალო მაჩვენებლები შეადგენდა 90,4 მკგ / მლ და 62,1 მკგ / მლ, შესაბამისად. BO22227 კვლევაში დაფიქსირებული მონაცემების საფუძველზე, ინტრავენური ფორმით მკურნალობისას სტაბილურ მდგომარეობას მიაღწიეს ციკლში 8. ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმის შემთვევაში კონცენტრაციები სტაბილურ მდგომარეობაში იყო მე -7 ციკლის დოზის შემდეგ (წინასწარი დოზა ციკლი 8) კონცენტრაციის მცირედი ზრდით ( <15%) მე-13 ციკლამდე. საშუალო Ctrough კანქვეშა ფორმით მკურნალობისას მე-18 ციკლის პრე-დოზირების დროის მონაკვეთავში იყო 90.7 მკგ / მლ და მსგავსია იმ მონაცემისა რაც დაფიქსირდა მე -13 ციკლის შემთვევაში; მე -13 ციკლის შემდეგ მაჩვენებლის მატება აღარ დაფიქსირებულა.

კანქვეშა შეყვანის შემდეგ საშუალო Tmax შეადგენდა დაახლოებით 3 დღეს, მაღალი ინდივიდუალური ცვალებადობით (დიაპაზონი 1-14 დღე). საშუალო Cmax სავარაუდოდ დაბალი იყო ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით მკურნალობის შემთხვევაში (149 მკგ / მლ), ინტრავენური ჯგუფის მაჩვენებლთან შედარებით (ინფუზიის ბოლოს დაფიქსირებული მაჩვენებელი: 221 მკგ / მლ).

მე -7 ციკლის დოზის შემდგომი საშუალო AUC021 days დაახლოებით 10% -ით მეტი იყო ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმით ნამკურნალებ პაციენტებში ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმის ჯგუფთან შედარებით, საშუალო AUC მნიშვნელობები შეადგენდა 2268 მკგ / მლ • დღეში და 2056 მკგ / მლ • დღეში, შესაბამისად. მე-12 ციკლის დოზის შემდგომი AUC021 days ჰერცეპტინის კანქვეშა ფორმის შემთვევაში დაახლოებით 20% -ით მეტი იყო ვიდრე ჰერცეპტინის ინტრავენური ფორმით მკურნალობისას; საშუალო AUC მნიშვნელობები შეადგენდა 2610 მკგ / მლ • დღეში და 2179 მკგ / მლ • დღეში, შესაბამისად. ტრასტუზუმაბის კლირენსზე სხეულის წონის და კანქვეშა მიღებისას ფიქსირებული დოზის გამოყენების მნიშვნელოვანი გავლენის გამო, მედიკამენტის კანქვეშა და ინტრავენურად მიღებას შორის ექსპოზიციის სხვაობა დამოკიდებულია სხეულის წონაზე: პაციენტებში სხეულის წონით <51 კგ, საშუალო სტაბილური მდგომარეობის ტრასტუზუმ