კოპლავიქსი

დანართი I

პროდუქტის ზოგადი დახასიათება

• სამედიცინო პროდუქტის დასახელება

კოპლავიქსი 75 მგ/75 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

კოპლავიქსი 75 მგ/100 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

• თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

კოპლავიქსი 75 მგ/75 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

აპკიანი გარსით დაფარული თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 75 მგ კლოპიდოგრელს (წყალბადის სულფატის სახით) და 75 მგ აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA).

დამხმარე ნივთიერებები დადასტურებული ეფექტით:

აპკიანი გარსით დაფარული თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 7 მგ ლაქტოზას და 3.3 მგ ჰიდროგენიზებულ აბუსალათინის ზეთს.

კოპლავიქსი 75 მგ/100 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

აპკიანი გარსით დაფარული თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 75 მგ კლოპიდოგრელს (წყალბადის სულფატის სახით) და 100 მგ აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA).

დამხმარე ნივთიერებები დადასტურებული ეფექტით:

აპკიანი გარსით დაფარული თითოეული ტაბლეტი შეიცავს 8 მგ ლაქტოზას და 3.3 მგ ჰიდროგენიზებულ აბუსალათინის ზეთს.

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხილეთ პუნქტში 6.1.

• ფარმაცევტული ფორმა

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი (ტაბლეტი).

კოპლავიქსი 75 მგ/75 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

ყვითელი, ოვალური, ოდნავ ორმხრივამოზნექილი, ერთ მხარეს გრავირებით “C75” და მეორე მხარეს - “A75”.

კოპლავიქსი 75 მგ/100 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

ღია ვარდისფერი, ოვალური, ოდნავ ორმხრივამოზნექილი, ერთ მხარეს გრავირებით “C75” და მეორე მხარეს - “A100”.

• კლინიკური მახასიათებლები
• 1 თერაპიული ჩვენებები

კოპლავიქსი ნაჩვენებია ათეროთრომბოზული მოვლენების მეორადი პრევენციისათვის მოზრდილ პაციენტებში, რომლებიც უკვე ღებულობენ როგორც კლოპიდოგრელს, ასევე აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA). კოპლავიქსი წარმოადგენს კომბინირებულ სამკურნალ პრეპარატს ფიქსირებული დოზით მკურნალობის გაგრძელებისათვის შემდეგი მდგომარეობების დროს:

ST სეგმენტის ელევაციის გარეშე მიმდინარე მწვავე კორონარული სინდრომი (არასტაბილური სტენოკარდია ან არა-Q-ტალღოვანი მიოკარდიუმის ინფარქტი), იმ პაციენტების ჩათვლით, რომლებსაც უტარდებათ სტენტირება პერკუტანული კორონარული ჩარევის შემდეგ

ST სეგმენტის ელევაციით მიმდინარე მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტი (STEMI) იმ პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ პერკუტანული კორონარული ჩარევა (იმ პაციენტების ჩათვლით, რომლებსაც უტარდებათ სტენტირება) ან მედიკამენტოზური თერაპია და მათთვის რეკომენდებულია თრომბოლიზური/ფიბრინოლიზური თერაპია

დამატებითი ინფორმაციისთვის გთხოვთ იხილოთ პუნქტი 5.1.

• 2 დოზირება და მიღების წესი

დოზირება

მოზრდილები და ხანდაზმულები

კოპლავიქსი 75 მგ/75 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

კოპლავიქსი მიიღება დღეში ერთჯერადი 75 მგ/75 მგ დოზით.

კოპლავიქსი 75 მგ/100 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

კოპლავიქსი მიიღება დღეში ერთჯერადი 75 მგ/100 მგ დოზით.

კოპლავიქსის კომბინაცია ფიქსირებული დოზით გამოიყენება კლოპიდოგრელითა და აცეტილსალიცილის მჟავათი (ASA) ცალ-ცალკე თერაპიის დაწყების შემდეგ, და ანაცვლებს კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ინდივიდუალურ პრეპარატებს.

პაციენტებში ST სეგმენტის ელევაციის გარეშე მიმდინარე მწვავე კორონარული სინდრომით (არასტაბილური სტენოკარდია ან არა-Q-ტალღოვანი მიოკარდიუმის ინფარქტი): მკურნალობის ოპტიმალური ხანგრძლივობა ოფიციალურად დადგენილი არ არის. კლინიკური კვლევის მონაცემები მხარს უჭერს 12 თვემდე გამოყენებას, ხოლო მაქსიმალური ეფექტი აღინიშნა 3 თვის შემდეგ (იხილეთ პუნქტი 5.1). კოპლავიქსის შეწყვეტის შემთხვევაში, დადებითი ეფექტი შეიძლება გაგრძელდეს ერთი ანტითრომბოციტული სამკურნალო პრეპარატის მიღებით.

პაციენტებში ST სეგმენტის ელევაციით მიმდინარე მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტით:

პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ მედიკამენტოზური თერაპია, კოპლავიქსით თერაპია უნდა დაიწყოს რაც შეიძლება მალე სიმპტომების გამოვლენიდან და გაგრძელდეს სულ მცირე ოთხი კვირის განმავლობაში. კლოპიდოგრელის აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) კომბინაციის დადებითი ეფექტი ოთხი კვირის შემდეგ არ არის შესწავლილი ამ პირობებში (იხილეთ პუნქტი 5.1). თუ კოპლავიქსის გამოყენება შეწყდება, პაციენტებმა სარგებელი შეიძლება მიიღონ ერთი ანტითრობოციტული პრეპარატის მიღებით.

თუ დანიშნულია პერკუტანული კორონარული ჩარევა, კოპლავიქსით თერაპია უნდა დაიწყოს რაც შეიძლება მალე სიმპტომების გამოვლენიდან და გაგრძელდეს 12 თვემდე ვადის განმავლობაში (იხილეთ პუნქტი 5.1).

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში:

ჩვეული დაგეგმილი დროიდან 12 საათზე ნაკლები დროის განმავლობაში: პაციენტებმა სასწრაფოდ უნდა მიიღონ დოზა და შემდეგ მომდევნო დოზა უნდა მიიღონ ჩვეულ დაგეგმილ დოს.

12 საათზე მეტი დროის შემთხვევაში: პაციენტებმა მომდევნო დოზა უნდა მიიღონ ჩვეულ დაგეგმილ დროს და არ უნდა გააორმაგონ დოზა.

პედიატრიული პოპულაცია

კოპლავიქსის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა ბავშვებსა და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში დადგენილი არ არის. კოპლავიქსი არ არის რეკომენდებული აღნიშნულ პოპულაციაში.

თირკმელების უკმარისობა

კოპლავიქსის გამოყენება არ შეიძლება თირკმელების მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხილეთ პუნქტი 4.3). თირკმელების მსუბუქი და ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში თერაპიული გამოცდილება შეზღუდულია (იხილეთ პუნქტი 4.4). შესაბამისად, აღნიშნულ პაციენტებში კოპლავიქსი გამოიყენება სიფრთხილის ზომების დაცვით.

ღვიძლის უკმარისობა

კოპლავიქსის გამოყენება არ შეიძლება ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხილეთ პუნქტი 4.3). თერაპიული გამოცდილება შეზღუდულია ღვიძლის ზომიერი დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებსაც შეიძლება ჰქონდეთ ჰემორაგიული დიათეზი (იხილეთ პუნქტი 4.4). შესაბამისად, აღნიშნულ პაციენტებში კოპლავიქსი გამოიყენება სიფრთილის ზომების დაცვით.

გამოყენების წესი

პერორალური გამოყენებისთვის.

პრეპარატის მიღება შეიძლება საკვებთან ერთად ან საკვების გარეშე.

• 3 უკუჩვენებები

სამედიცინო პროდუქტში ორივე კომპონენტის არსებობის გამო, კოპლავიქსი უკუნაჩვენებია შემდეგ შემთხვევებში:

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერებების ან 6.1 პუნქტში ჩამოთვლილი ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ.

ღვიძლის მძიმე უკმარისობა.

აქტიური პათოლოგიური სისხლდენა, როგორიცაა პეპტიური წყლული ან ქალაშიდა სისხლდენა.

გარდა ამისა, აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) შემცველობის გამო, მისი გამოყენება ასევე უკუნაჩვენებია შემდეგი მდგომარეობის დროს:

ჰიპერმგრძნობელობა არასტეროიდული, ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (აასს) მიმართ და ასთმის სინდრომი, რინიტი და ნაზალური პოლიპები. პაციენტები წინასწარ არსებული მასტოციტოზით, რომლებშიც აცეტილსალიცილის მჟავას გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპერმგრძნობელობის მძიმე რეაქციები (მათ შორის ცირკულატორული შოკი წამოხურებით, ჰიპოტენზია, ტაქიკარდია და ღებინება).

თირკმელების მძიმე უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ).

ორსულობის მესამე ტრიმესტრი (იხილეთ პუნქტი 4.6).

• 4. სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

სისხლდენა და ჰემატოლოგიური დარღვევები

სისხლდენისა და ჰემატოლოგიური გვერდითი რეაქციების განვითარების რისკის გამო, მკურნალობის განმავლობაში სისხლდენაზე საეჭვო კლინიკური სიმპტომების განვითარების შემთხვევაში, მიზანშეწონილია სასწრაფოდ სისხლის საერთო ანალიზის და/ან სხვა შესაფერისი ანალიზების ჩატარება (იხილეთ პუნქტი 4.8). ორმაგი ანტითრომბოციტული საშუალების სახით, კოპლავიქსი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული იმ პაციენტებში, რომლებსაც შეიძლება აღენიშნებოდეთ სისხლდენის მომატებული რისკი ტრავმების, ქირურგიული ოპერაციების ან სხვა პათოლოგიური მდგომარეობების შედეგად, და პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ მკურნალობა სხვა არასტეროიდული, ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით, როგორიცაა ცოგ-2 ინჰიბიტორები, ჰეპარინი, გლიკოპროტეინი IIb/IIIa ინჰიბიტორები, სეროტონინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორები (SSRI), CYP2C19-ის ძლიერი ინდუქტორები, თრომბოლიზური საშუალებები ან სისხლდენის რისკთან დაკავშირებული სხვა სამკურნალო საშუალებები, როგორიცაა პენტოქსიფილინი (იხილეთ პუნქტი 4.5). სისხლჩაქცევის მომატებული რისკის გამო, პაციენტებში მწვავე არაკარდიოემბოლური იშემიური ინსულტით ან ტრანზიტორული იშემიური შეტევით ინსულტის მეორადი პროფილაქტიკისთვის რეკომენდებული არ არის სამმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია (კლოპიდოგრელი + აცეტილსალიცილის მჟავა + დიპირიდამოლი) (იხ. პუნქტი 4.5 და პუნქტი 4.8). საჭიროა პაციენტებზე საგულდაგულო დაკვირვება სისხლდენის ნებისმიერი ნიშნის გამოსავლენად ფარული სისხლდენის ჩათვლით, განსაკუთრებით მკურნალობის პირველი კვირების განმავლობაში და/ან გულის ინვაზიური პროცედურების ან ოპერაციის შემდეგ. კოპლავიქსის მიღება პერორალურ ანტიკოაგულანტებთან ერთად არ არის რეკომენდებული, რადგან აღნიშნულმა შეიძლება გაზარდოს სისხლდენის ინტენსივობა (იხილეთ პუნქტი 4.5).

ნებისმიერი ქირურგიული ოპერაციის დაგეგმვამდე და ნებისმიერი ახალი სამკურნალო პრეპარატის მიღებამდე, პაციენტმა უნდა აცნობოს ექიმს ან სტომატოლოგს, რომ ღებულობს კოპლავიქსს. იმ შემთხვევაში, თუ იგეგმება ქირურგიული ჩარევა, უნდა გადაიხედოს ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის საჭიროება და განხილული იქნას ერთი ანტითრომბოციტული საშუალების გამოყენება. თუ პაციენტმა, დროებით უნდა შეწყვიტოს ანტითრომბოციტული თერაპია, კოპლავიქსი უნდა მოიხსნას ოპერაციამდე 7 დღით ადრე.

კოპლავიქსი ახანგრძლივებს სისხლდენის დროს და სიფრთხილის ზომების დაცვით გამოიყენება სისხლდენებისადმი მიდრეკილი (განსაკუთრებით კუჭ-ნაწლავის და თვალის) დაზიანებების მქონე პაციენტებში.

პაციენტებმა ასევე უნდა იცოდნენ, რომ კოპლავიქსის მიღებისას, სისხლდენის შეჩერებას ჩვეულზე უფრო მეტი დრო სჭირდება, და ექიმს აუცილებლად უნდა შეატყობინონ ნებისმიერი უჩვეულო სისხლდენის შესახებ (ადგილი ან ხანგრძლივობა).

თრომბოზულ-თრომბოციტოპენიური პურპურა (თთპ)

თრომბოზულ-თრომბოციტოპენიური პურპურა (თთპ) ძალიან იშვიათად აღინიშნება კლოპიდოგრელის გამოყენების შემდეგ, ზოგჯერ ხანმოკლე ზემოქმედების შემდეგ. ის ხასიათდება თრომბოციტოპენიითა და მიკროანგიოპათიური ჰემოლიზური ანემიით, დაკავშირებული ნევროლოგიურ გამოვლინებებთან, თირკმელების დისფუნქციასთან ან ცხელებასთან. თრომბოზულ-თრომბოციტოპენიური პურპურა (თთპ) არის პოტენციურად ფატალური მდგომარეობა, რომელიც საჭიროებს სასწრაფო მკურნალობას პლაზმაფერეზის ჩათვლით.

შეძენილი ჰემოფილია

შეძენილი ჰემოფილიის შემთხვევები აღწერილია კლოპიდოგრელის გამოყენების შემდეგ. იზოლირებული აქტივირებული პარციალური თრომბოპლასტინის დროის (aPTT) გახანგრძლივების დადასტურებულ შემთხვევებში სისხლდენით ან სისხლდენის გარეშე, გასათვალისწინებელია ჰემოფილიის არსებობა. შეძენილი ჰემოფილიის დადასტურებული დიაგნოზის მქონე პაციენტების მართვა და მკურნალობა უნდა მოხდეს სპეციალისტების მიერ, და კლოპიდოგრელი უნდა მოიხსნას.

ახალი ტრანზიტორული იშემიური შეტევა ან ინსულტი

პაციენტებში ახალი ტრანზიტორული იშემიური შეტევით ან ინსულტით, რომლებიც არიან რეკურენტული იშემიური მოვლენების განვითარების მაღალი რისკის ქვეშ, აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) და კლოპიდოგრელის კომბინაცია ზრდის მასიურ სისხლდენას.

შესაბამისად, ასეთი დამატება უნდა განხორციელდეს სიფრთხილის ზომების დაცვით კლინიკური სიტუაციების ფარგლებს მიღმა, სადაც ეს კომბინაცია დამტკიცდება, როგორც მიზანშეწონილი.

ციტოქრომა P450 2C19 (CYP2C19)

ფარმაკოგენეტიკა: იმ პაციენტებში, რომლებიც სუსტი CYP2C19 მეტაბოლიზატორები არიან, კლოპიდოგრელი რეკომენდებული დოზებით წარმოქმნის კლოპიდოგრელის ნაკლებ აქტიურ მეტაბოლიტებს და მცირე ზეგავლენას ახდენს თრომბოციტების ფუნქციაზე. პაციენტის CYP2C19 გენოტიპის დასადგენად ხელმოსაწვდომია ტესტები.

ვინაიდან კლოპიდოგრელი მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე ნაწილობრივ CYP2C19-ით მეტაბოლიზდება, სამკურნალო პრეპარატების გამოყენება, რომლებიც აინჰიბირებენ ამ ფერმენტის აქტივობას, გამოიწვევს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის დონეების შემცირებას. ამ ურთიერთქმედების კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია. სიფრთხილის ზომის სახით, მოსარიდებელია CYP2C19-ის ძლიერი ან ზომიერი ინჰიბიტორების ერთდროული გამოყენება (იხილეთ პუნქტი 4.5 CYP2C19 ინჰიბიტორების ჩამონათვალთან დაკავშირებით, აგრეთვე იხილეთ პუნქტი 5.2).

CYP2C19-ის აქტივობის ინდუქტორების გამოყენება სავარაუდოდ, გამოიწვევს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის სამკურნალწამლო დონეების გაზრდას და შეიძლება გააძლიეროს სისხლდენის რისკი. სიფრთხილის ზომის სახით, მოსარიდებელია CYP2C19-ის ძლიერი ინდუქტორების ერთდროული გამოყენება (იხილეთ პუნქტი 4.5).

CYP2C8-ის სუბსტრატები

აუცილებელია სიფრთხილის ზომების დაცვა პაციენტის მკურნალობისას კლოპიდოგრელითა და CYP2C8 სუბსტრატის სამედიცინო პროდუქტებით (იხილეთ პუნქტი 4.5).

ჯვარედინი რეაქციები თიენოპირიდინებს შორის

პაციენტი უნდა გამოიკვლიონ თიენოპირიდინების (მაგალითად, კლოპიდოგრელი, ტიკლოპიდინი, პრასუგრელი) მიმართ ჰიპერმგრძნობელობაზე, ვინაიდან თიონოპირიდინებს შორის ფიქსირდება ჯვარედინი რეაქცია (იხილეთ პუნქტი 4.8). თიენოპირიდინებმა შეიძლება გამოიწვიონ მსუბუქი ან მძიმე ალერგიული რეაქციები, როგორიცაა გამონაყარი, ანგიონევროზული შეშუპება ან ჰემატოლოგიური ჯვარედინი რეაქციები, მაგალითად, თრომბოციტოპენია და ნეიტროპენია. პაციენტები, რომლებსაც ერთ-ერთი თიენოპირიდინის მიმართ წარსულში განუვითარდა ალერგიული რეაქცია და/ან ჰემატოლოგიური რეაქცია, შეიძლება აღმოჩნდნენ სხვა თიენოპირიდინის მიმართ მსგავსი ან სხვა რეაქციის განვითარების მომატებული რისკის ქვეშ. პაციენტებში, თიენოპირიდინების მიმართ დადასტურებული ალერგიით, რეკომენდებულია ჰიპერმგრძნობელობის ნიშნების მონიტორინგი.

აუცილებელია სიფრთხილის ზომების დაცვა აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) გამო

პაციენტებში ასთმის ან ალერგიული დარღვევების ანამნეზით, ვინაიდან ისინი იმყოფებიან ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების განვითარების მომატებული რისკის ქვეშ.

პოდაგრის მქონე პაციენტებში, ვინაიდან აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) დაბალი დოზები ზრდის ურატების კონცენტრაციებს.

18 წლამდე ასაკის ბავშვებში, არსებობს შესაძლო კავშირი აცეტილსალიცილის მჟავასა (ASA) და რეიეს სინდრომს შორის. რეიეს სინდრომი წარმოადგენს ძალიან იშვიათ დაავადებას, რომელიც შეიძლება იყოს ფატალური.

ამ სამკურნალო პრეპარატის გამოყენება შეიძლება საგულდაგულო სამედიცინო მეთვალყურეობის ქვეშ პაციენტებში გლუკოზა-6-ფოსფატ დეჰიდროგენეზას (G6PD) დეფიციტით ჰემოლიზის რისკის არსებობის გამო (იხილეთ პუნქტი 4.8);

ალკოჰოლმა შეიძლება გაზარდოს კუჭ-ნაწლავის დაზიანების რისკი აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) მიღებისას. პაციენტებმა უნდა გაიარონ კონსულტაცია კუჭ-ნაწლავის დაზიანებისა და სისხლდენის რისკების შესახებ კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) მიღებისას ალკოჰოლთან ერთად, განსაკუთრებით, თუ ალკოჰოლის მოხმარება არის ქრონიკული ან ჭარბი (იხილეთ პუნქტი 4.5).

სამკურნალწამლო რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS)

პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ისეთ აასს-ს, როგორიცაა აცეტილსალიცილის მჟავა, რეგისტრირებულია სამკურნალწამლო რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS). ზოგიერთ ეს შემთხვევა იყო ლეტალური ან სიცოცხლისთვის საფრთხეს წარმოადგენდა. DRESS სიმპტომები, ჩვეულებრივ, მაგრამ ყოველთვის არა, ვლინდება ცხელებით, გამონაყარით, ლიმფადენოპათიით ან/და სახის შეშუპებით. სხვა კლინიკური გამოვლინებები შეიძლება ითვალისწინებდეს ჰეპატიტს, ნეფრიტს, ჰემატოლოგიურ დარღვევებს, მიოკარდიტს ან მიოზიტს. DRESS სიმპტომები ზოგჯერ შეიძლება იყოს მწვავე ვირუსული ინფექციის მსგავსი. ხშირად აღინიშნება ეოზინოფილია. რადგან ამ დაავადების გამოვლინებები ვარიაბელურობით გამოირჩევა, შეიძლება ჩართული იყოს ორგანოთა სხვა სისტემები, გარდა აქ მითითებულისა. მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ შეიძლება ადგილი ჰქონდეს ჰიპერმგრძნობელობის ადრეულ გამოვლინებებს, როგორიცაა ცხელება და ლიმფადენოპათია, იმ შემთხვევაშიც კი, თუ გამონაყარი არაა გამოხატული. ამ ნიშნებისა და სიმპტომების გამოვლენისას, აცეტილსალიცილის მჟავა უნდა მოიხსნას, პაციენტს კი დაუყოვნებლივ ჩაუტარდეს გამოკვლევა (იხ. პუნქტი 4.8).

კუჭ-ნაწლავი (GI)

კოპლავიქსი სიფრთხილის ზომების დაცვით გამოიყენება პაციენტებში პეპტიური წყლულის ან კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენების ან კუჭ-ნაწლავის ზედა ორგანოებიდან უმნიშვნელო სიმპტომების ანამნეზით, ვინაიდან ეს ყველაფერი შეიძლება გამოწვეული იყოს კუჭის წყლულით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენა. შეიძლება განვითარდეს გვერდითი მოვლენები კუჭ-ნაწლავის მხრივ, კუჭის ტკივილის, გულძმარვის, გულისრევის, ღებინებისა და კუჭ-ნაწლავიდან სისხლდენების ჩათვლით. კუჭ-ნაწლავის მსუბუქი სიმპტომები, როგორიცაა დისპეფსია, ხშირია და შეიძლება განვითარდეს მკურნალობის ნებისმიერ დროს. ექიმი ფრთხილად უნდა იყოს კუჭ-ნაწლავის დაწყლულებისა და სისხლდენის ნიშნებზე, ადრე კუჭ-ნაწლავის სიმპტომების არარსებობის შემთხვევაშიც კი. პაციენტებმა უნდა იცოდნენ კუჭ-ნაწლავის გვერდითი მოვლენების ნიშნებისა და სიმპტომების შესახებ და თუ რა ზომები უნდა მიიღონ მათი განვითარების შემთხვევაში (იხილეთ პუნქტი 4.8).

პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად ღებულობენ ნიკორანდილსა და არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს (აასს), აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) და LAS-ს ჩათვლით, არსებობს მძიმე გართულებების განვითარების მომატებული რისკი, როგორიცაა კუჭ-ნაწლავის დაწყლულება, პერფორაცია და სისხლდენა (იხილეთ პუნქტი 4.5).

დამხმარე ნივთიერებები

კოპლავიქსი შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა გალაქტოზას აუტანლობის, ლაქტაზას სრული დეფიციტის ან გლუკოზა-გალაქტოზას მალაბსორბციის იშვიათი მემკვიდრეობითი დაავადებებით, ეს სამკურნალო პრეპარატი არ უნდა მიიღონ.

მოცემული სამკურნალო პრეპარატი შეიცავს ჰიდროგენიზირებულ აბუსალათინის ზეთს, რომელმაც შეიძლება გამოიწვიოს კუჭის აშლა და ფაღარათი.

• 5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან და სხვა ფორმის ურთიერთქმედებანი

სისხლდენის განვითარების რისკთან ასოცირებული სამკურნალო პრეპარატები

არსებობს სისხლდენების მომატებული რისკი პოტენციური ადიტიური ეფექტის გამო. სისხლდენის განვითარების რისკთან დაკავშირებული სამკურნალო საშუალებების ერთდროული მიღებისას, საჭიროა სიფრთხილის ზომების დაცვა (იხილეთ პუნქტი 4.4).

პერორალური ანტიკოაგულანტები

კოპლავიქსის პერორალურ ანტიკოაგულანტებთან თანმხლები გამოყენება არ არის რეკომენდებული, ვინაიდან შეიძლება გაიზარდოს სისხლდენის ინტენსივობა (იხილეთ პუნქტი 4.4). მიუხედავად იმისა, რომ დღეში 75 მგ კლოპიდოგრელის მიღებამ არ შეცვალა S-ვარფარინის ფარმაკოკინეტიკა თუ საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობა (სნთ) ვარფარინის ხანგრძლივ თერაპიაზე მყოფ პაციენტებში, კლოპიდოგრელის გამოყენება ვარფარინთან ერთად ზრდის სისხლდენების განვითარების რისკს ჰემოსტაზზე დამოუკიდებელი ეფექტების გამო.

გლიკოპროტეინი IIb/IIIa ინჰიბიტორები

კოპლავიქსი სიფრთხილის ზომების დაცვით გამოიყენება იმ პაციენტებში, რომლებიც ამავდროულად ღებულობენ გლიკოპროტეინი IIb/IIIa ინჰიბიტორებს (იხილეთ პუნქტი 4.4).

ჰეპარინი

ჯანმრთელ სუბიექტებში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში, კლოპიდოგრელი არ საჭიროებს ჰეპარინის დოზის მოდიფიკაციას ან არ ცვლის ჰეპარინის გავლენას კოაგულაციაზე. ჰეპარინის თანმხლები გამოყენება არ ახდენდა გავლენას კლოპიდოგრელის მიერ გამოწვეული თრომბოციტების აგრეგაციაზე. კოპლავიქსსა და ჰეპარინს შორის შესაძლებელია ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება, რომელიც იწვევს სისხლდენის განვითარების მომატებულ რისკს. შესაბამისად, თანმხლები გამოყენებისას აუცილებელია სიფრთხილის ზომების დაცვა (იხილეთ პუნქტი 4.4).

თრომბოლიზური საშუალებები

კლოპიდოგრელის, ფიბრინის ან არა-ფიბრინის სპეციფიკური თრომბოლიზური საშუალებებისა და ჰეპარინების თანმხლები გამოყენების უსაფრთხოება შეფასდა პაციენტებში მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტით. კლინიკურად გამოხატული სისხლდენის განვითარების სიხშირე მსგავსი იყო სიხშირისა, რომელიც აღინიშნა თრომბოლიზური საშუალებებისა და ჰეპარინის გამოყენებისას აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) ერთად (იხილეთ პუნქტი 4.8). სხვა თრომბოლიზურ საშუალებებთან ერთად კოპლავიქსის გამოყენების უსაფრთხოება არ არის ოფიციალურად დადგენილი, ამიტომ ასეთ დროს სიფრთხილის ზომების დაცვა არის საჭირო (იხილეთ პუნქტი 4.4).

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (აასს)

ჯანმრთელ მოხალისეებში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევაში, კლოპიდოგრელისა და ნაპროქსენის ერთდროულად გამოყენებამ გაზარდა კუჭ-ნაწლავიდან ფარული სისხლის დანაკარგი. შესაბამისად, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (აასს) თანმხლები გამოყენება, ცოგ-2 ინჰიბიტორების ჩათვლით, არ არის რეკომენდებული (იხილეთ პუნქტი 4.4).

ექსპერიმენტული მონაცემები ცხადყოფს, რომ იბუპროფენმა შეიძლება დათრგუნოს დაბალი დოზის ასპირინის ეფექტი თრომბოციტების აგრეგაციაზე, მათი ერთად გამოყენებისას. თუმცა, ამ მონაცემების შეზღუდვები და ex vivo მონაცემების კლინიკურ ვითარებაში ექსტრაპოლაციასთან დაკავშირებული გაურკვევლობა გულისხმობს, რომ იბუპროფენის რეგულარული გამოყენების შესახებ მტკიცე დასკვნების გაკეთება შეუძლებელია და იბუპროფენის შემთხვევითი გამოყენებისას კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი მოსალოდნელი არ არის (იხილეთ პუნქტი 5.1).

მეტამიზოლი

მეტამიზოლმა შეიძლება შეამციროს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) გავლენა თრომბოციტების აგრეგაციაზე, ერთდროულად გამოყენებისას. ამიტომ, ეს კომბინაცია სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული იმ პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ დაბალი დოზით აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) კარდიოპროტექციისათვის.

სეროტონინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორები (SSRIs)

ვინაიდან სეროტონინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორები (SSRIs) გავლენას ახდენს თრომბოციტების აქტივაციაზე და ზრდის სისხლდენის განვითარების რისკს, სეროტონინის უკუმიტაცების სელექციური ინჰიბიტორების (SSRIs) ერთდროულად მიღებისას კლოპიდოგრელთან ერთად აუცილებელია სიფრთხილის ზომების დაცვა.

სხვა თანმხლები თერაპია კლოპიდოგრელთან ერთად

CYP2C19-ის ინდუქტორები

ვინაიდან კლოპიდოგრელი მეტაბოლიზდება მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე ნაწილობრივ CYP2C19-ით, ამ ფერმენტის აქტივობის ინდუქტორების გამოყენება, მოსალოდნელია, რომ გამოიწვევს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის დონის გაზრდას.

რიფამპიცინი CYP2C19-ის ძლიერი ინდუქტორია, რომელიც იწვევს როგორც კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის დონის გაზრდას, ასევე თრომბოციტების ინჰიბირებას, რაც შეიძლება განსაკუთრებით აძლიერებდეს სისხლდენის რისკს. სიფრთხილის ზომის სახით თავი უნდა შეიკავოთ CYP2C19-ის ძლიერ ინდუქტორებთან ერთდროულად გამოყენებისგან (იხ. პუნქტი 4.4).

CYP2C19-ის ინჰიბიტორები

ვინაიდან კლოპიდოგრელი მეტაბოლიზდება მის აქტიურ მეტაბოლიტამდე ნაწილობრივ CYP2C19-ით, სამკურნალო პრეპარატების გამოყენება, რომლებიც აინჰიბირებენ ამ ფერმენტის აქტივობას, მოსალოდნელია, რომ გამოიწვევს კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის დონის შემცირებას. ამ ურთიერთქმედების კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია. სიფრთხილის მიზნით არ უნდა მოხდეს CYP2C19-ის ძლიერი ან ზომიერი ინჰიბიტორების ერთად გამოყენება (იხილეთ პუნქტები 4.4 და 5.2).

პრეპარატები, რომლებიც არიან CYP2C19-ის ძლიერი ან ზომიერი ინჰიბიტორები, არის მაგალითად, ომეპრაზოლი და ეზომეპრაზოლი, ფლუვოქსამინი, ფლუოქსეტინი, მოკლობემიდი, ვორიკონაზოლი, ფლუკონაზოლი, ტიკლოპიდინი, კარბამაზეპინი და ეფავირენცი.

პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები (PPI)

ომეპრაზოლი 80 მგ დღეში ერთხელ, მიღებული კლოპიდოგრელთან ერთად ან ამ ორი პრეპარატის მიღებებს შორის 12 საათის განმავლობაში ამცირებს აქტიური მეტაბოლიტის ექსპოზიციას 45%-ით (დატვირთვის დოზა) და 40%-ით (შემანარჩუნებელი დოზა). შემცირება დაკავშირებული იყო თრომბოციტების აგრეგაციის დათრგუნვის 39%-ით (დატვირთვის დოზა) და 21%-ით (შემანარჩუნებელი დოზა) შემცირებასთან. მოსალოდნელია მსგავსი ურთიერთქმედება ეზომეპრაზოლსა და კლოპიდოგრელს შორის.

არათანმიმდევრული მონაცემები ამ ფარმაკოკინეტიკური (PK)/ფარმაკოდინამიკური (PD) ურთიერთქმედების კლინიკური შედეგების შესახებ ძირითადი გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების თვალსაზრისით დაფიქსირდა როგორც დაკვირვების, ასევე კლინიკურ კვლევებში. სიფრთხილის მიზნით, არ უნდა მოხდეს ომეპრაზოლის ან ეზომეპრაზოლის ერთდროული გამოყენება (იხილეთ პუნქტი 4.4).

მეტაბოლიტების ექსპოზიციის ნაკლებად გამოხატული შემცირება აღინიშნა პანტოპრაზოლის ან ლანსოპრაზოლის შემთხვევაში.

აქტიური მეტაბოლიტის პლაზმური კონცენტრაცია იყო შემცირებული 20%-ით (დატვირთვის დოზა) და 14%-ით (შემანარჩუნებელი დოზა) 80 მგ პანტოპრაზოლთან დღეში ერთხელ ერთად მკურნალობისას. ეს დაკავშირებული იყო თრომბოციტების აგრეგაციის საშუალო დათრგუნვის შემცირებასთან შესაბამისად, 15%-ით და 11%-ით. აღნიშნული შედეგები მიუთითებს, რომ კლოპიდოგრელი შეიძლება დაინიშნოს პანტოპრაზოლთან ერთად.

არ არსებობს მტკიცებულება, რომ სხვა სამკურნალო საშუალებები, რომლებიც ამცირებს კუჭის მჟავიანობას, როგორიცაა H2 ბლოკერები ან ანტაციდები, ხელს უშლის კლოპიდოგრელის ანტითრომბოციტურ აქტივობას.

გაძლიერებული ანტირეტროვირუსული თერაპია (ART): აივ პაციენტები, რომლებიც მკურნალობენ გაძლიერებული ანტირეტროვირუსული თერაპიებით (ART), არიან სისხლძარღვთა მოვლენების განვითარების მაღალი რისკის ქვეშ.

თრომბოციტების მნიშვნელოვნად შემცირებული დათრგუნვა ნაჩვენებია აივ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ რიტონავირით ან კობიცისტატით გაძლიერებული ART-ით. მიუხედავად იმისა, რომ ამ მონაცემების კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია, არსებობს სპონტანური შეტყობინებები აივ-ინფიცირებულ პაციენტებზე, რომლებიც მკურნალობდნენ რიტონავირით გაძლიერებული ART-ით, რომლებსაც განუვითარდათ განმეორებითი ოკლუზიური მოვლენები დე-ობსტრუქციის შემდეგ ან აღენიშნათ თრომბოზული მოვლენები კლოპიდოგრელის დატვირთვის მკურნალობის დროს. თრომბოციტების საშუალო დათრგუნვა შეიძლება შემცირდეს კლოპიდოგრელისა და რიტონავირის ერთდროული გამოყენებისას. ამიტომ, თავიდან უნდა იქნას აცილებული კლოპიდოგრელის ერთდროულად გამოყენება ART გაძლიერებულ თერაპიებთან.

სხვა სამკურნალო პრეპარატები

რიგი სხვა კლინიკური კვლევები ჩატარდა კლოპიდოგრელთან და სხვა თანმხლებ სამკურნალო საშუალებებთან ფარმაკოდინამიკური და ფარმაკოკინეტიკური (PK) ურთიერთქმედების პოტენციალის გამოსაკვლევად. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა კლოპიდოგრელის ატენოლოლთან, ნიფედიპინთან ან როგორც ატენოლოლთან, ასევე ნიფედიპინთან ერთად მიღებისას. გარდა ამისა, კლოპიდოგრელის ფარმაკოდინამიკური აქტივობა მნიშვნელოვნად არ შეცვლილა ფენობარბიტალსა თუ ესტროგენთან ერთად მიღებისას.

დიგოქსინის ან თეოფილინის ფარმაკოკინეტიკა არ შეცვლილა კლოპიდოგრელთან ერთად მიღებისას. ანტაციდები არ ცვლის კლოპიდოგრელის შეწოვის ხარისხს.

CAPRIE კვლევის შედეგები აჩვენებს, რომ ფენიტოინისა და ტოლბუტამიდის, რომლებიც მეტაბოლიზდება CYP2C9-ით, გამოყენება უსაფრთხოდ შეიძლება კლოპიდოგრელთან.

CYP2C8 სუბსტრატის სამკურნალო პრეპარატები: ნაჩვენებია, რომ კლოპიდოგრელი ზრდის რეპაგლინიდის ექსპოზიციას ჯანმრთელ მოხალისეებში. In vitro კვლევებმა აჩვენა, რომ რეპაგლინიდის ექსპოზიციის ზრდა გამოწვეულია CYP2C8-ის ინჰიბირებით კლოპიდოგრელის გლუკურონიდის მეტაბოლიტის მიერ. პლაზმაში კონცენტრაციის გაზრდის რისკის გამო, კლოპიდოგრელისა და ისეთი პრეპარატების ერთად მიღება, რომლებიც CYP2C8 მეტაბოლიზმის გზით გამოიყოფა (მაგალითად, რეპაგლინიდი, პაკლიტაქსელი), სათანადო სიფრთხილით უნდა განხორციელდეს (იხილეთ პუნქტი 4.4).

როზუვასტატინი: პაციენტებში ნაჩვენებია, რომ კლოპიდოგრელი 1.4-ჯერ (AUC) ზრდის როზუვასტატინის ექსპოზიციას Сmax-ზე გავლენის გარეშე, კლოპიდოგრელის 75 მგ დოზის განმეორებითი მიღების შემდეგ.

სხვა თანმხლები თერაპია აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA)

ურთიერთქმედება შემდეგ სამკურნალო საშუალებებთან დაფიქსირდა აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) მიღების დროს:

ურიკოზურიული პრეპარატები (ბენზბრომარონი, პრობენეციდი, სულფინპირაზონი)

საჭიროა სიფრთხილის ზომების დაცვა, რადგან აცეტილსალიცილის მჟავამ (ASA) შეიძლება დათრგუნოს ურიკოზურიული საშუალებების მოქმედება შარდმჟავას კონკურენტული ელიმინაციის გზით.

მეთოტრექსატი

აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) არსებობის გამო, მეთოტრექსატი, რომელიც გამოიყენება კვირაში 20 მგ-ზე მაღალი დოზებით, სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული კოპლავიქსთან ერთად, რადგან მას შეუძლია დათრგუნოს მეთოტრექსატის თირკმლისმიერი კლირენსი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ძვლის ტვინის ტოქსიკურობა.

ტენოფოვირი

ტენოფოვირის დიზოპროქსილის ფუმარატის და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გაზარდოს თირკმელების უკმარისობის რისკი.

ვალპროის მჟავა

სალიცილატების და ვალპროის მჟავას ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ვალპროის მჟავას ცილებთან შეკავშირების დაქვეითება და ვალპროის მჟავას მეტაბოლიზმის დათრგუნვა, რაც გამოიწვევს შრატში საერთო და თავისუფალი ვალპროის მჟავას დონეების მატებას.

ჩუტყვავილას ვაქცინა

რეკომენდებულია, რომ პაციენტებს არ მიეცეთ სალიცილატები ჩუტყვავილას ვაქცინის მიღებიდან ექვსი კვირის განმავლობაში. რეიეს სინდრომის შემთხვევები დაფიქსირდა სალიცილატების გამოყენების შემდეგ ჩუტყვავილას ინფექციების დროს (იხილეთ პუნქტი 4.4).

აცეტაზოლამიდი

რეკომენდებულია სიფრთხილის ზომების დაცვა სალიცილატების აცეტაზოლამიდთან ერთად მიღებისას, რადგან არსებობს მეტაბოლური აციდოზის განვითარების გაზრდილი რისკი.

ნიკორანდილი

პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად ღებულობენ ნიკორანდილს და არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს, აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) და LAS-ის ჩათვლით, იზრდება ისეთი მძიმე გართულებების განვითარების რისკი, როგორიცაა კუჭ-ნაწლავის წყლული, პერფორაცია და სისხლდენა (იხილეთ პუნქტი 4.4).

სხვა ურთიერთქმედება აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA)

ასევე დაფიქსირდა ურთიერთქმედება შემდეგ სამკურნალო საშუალებებთან აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) უფრო მაღალი (ანთების საწინააღმდეგო) დოზების მიღებისას: ანგიოტენზინგარდამქმნელი ფერმენტის (აგფ) ინჰიბიტორები, ფენიტოინი, ბეტა-ბლოკერები, შარდმდენები და პერორალური ჰიპოგლიკემიური საშუალებები.

ალკოჰოლი

ალკოჰოლმა შეიძლება გაზარდოს კუჭ-ნაწლავის დაზიანების რისკი აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) ერთად მიღებისას. პაციენტებმა უნდა გაიარონ კონსულტაცია კუჭ-ნაწლავის დაზიანებისა და სისხლდენების რისკების შესახებ კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) მიღებისას ალკოჰოლთან ერთად, განსაკუთრებით, თუ ალკოჰოლის მოხმარება არის ქრონიკული ან ჭარბი (იხილეთ პუნქტი 4.4).

სხვა ურთიერთქმედება კლოპიდოგრელთან და აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA)

30,000-ზე მეტმა პაციენტმა მონაწილეობა მიიღო კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) 325 მგ ან უფრო დაბალი შემანარჩუნებელი დოზების კლინიკურ კვლევებში და იღებდა სხვადასხვა თანმხლებ მედიკამენტებს, როგორიცაა შარდმდენები, ბეტა ბლოკატორები, აგფ ინჰიბიტორები, კალციუმის ანტაგონისტები, ჰიპოქოლესტერინული საშუალებები, კორონარული ვაზოდილატატორები, ანტიდიაბეტური საშუალებები (ინსულინის ჩათვლით), ანტიეპილეფსიური საშუალებები და GPIIb/IIIa ანტაგონისტები არასასურველი ურთიერთქმედების კლინიკურად გამოხატული მტკიცებულების გარეშე.

გარდა ზემოთ აღწერილი სპეციფიკური მედიკამენტების ურთიერთქმედების შესახებ ინფორმაციისა, არ ჩატარებულა ურთიერთქმედების კვლევები კოპლავიქსთან და ზოგიერთ სამკურნალო პროდუქტთან დაკავშირებით, რომლებიც ჩვეულებრივ ინიშნება ათეროთრომბოზული დაავადების მქონე პაციენტებში.

ისევე, როგორც სხვა პერორალური P2Y12 ინჰიბიტორების შემთხვევაში, ოპიოიდური აგონისტების ერთდროულად გამოყენებისას შესაძლებელია შენელდეს და შემცირდეს კლოპიდოგრელის შეწოვა, სავარაუდოდ, კუჭის შენელებული დაცლის გამო. კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. გასათვალისწინებელია პარენტერალური ანტითრომბოციტული საშუალების გამოყენება მწვავე კორონარული სინდრომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც საჭიროებენ მორფინის ან სხვა ოპიოიდური აგონისტების ერთდროულ მიღებას.

• 6. ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

ორსულობა

ორსულობის დროს კოპლავიქსის ზემოქმედების შესახებ კლინიკური ინფორმაცია ხელმისაწვდომი არ არის. კოპლავიქსის გამოყენება ორსულობის პირველ ორი ტრიმესტრის განმავლობაში შესაძლებელია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ ქალის კლინიკური მდგომარეობა საჭიროებს მკურნალობას კლოპიდოგრელი / აცეტილსალიცილის მჟავათი (ASA).

აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) შემცველობის გამო, კოპლავიქსი უკუნაჩვენებია ორსულობის მესამე ტრიმესტრის დროს.

კლოპიდოგრელი:

ვინაიდან არ არსებობს კლინიკური მონაცემები ორსულობის დროს კლოპიდოგრელის ზემოქმედების შესახებ, სასურველია არ გამოიყენოთ კლოპიდოგრელი ორსულობის დროს, როგორც პროფილაქტიკური ღონისძიება.

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა არ აჩვენა პირდაპირი თუ არაპირდაპირი მავნე ზემოქმედება ორსულობაზე, ემბრიონის/ნაყოფის განვითარებაზე, მშობიარობასა თუ პოსტნატალურ განვითარებაზე (იხილეთ პუნქტი 5.3).

აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA):

დაბალი დოზები (100 მგ-მდე დღეში):

კლინიკური კვლევები აჩვენებს, რომ დღეში 100 მგ-მდე დოზები შეზღუდული სამეანო გამოყენებისთვის, რომელიც საჭიროებს სპეციალიზებულ მონიტორინგს, არის უსაფრთხო.

100-500 მგ დოზები დღეში:

არ არის საკმარისი კლინიკური გამოცდილება დღეში 100 მგ-დან დღეში 500 მგ-მდე დოზების გამოყენებასთან დაკავშირებით. აქედან გამომდინარე, ქვემოთ მოცემული რეკომენდაციები 500 მგ/დღეში და მაღალ დოზებთან დაკავშირებით ასევე ვრცელდება ამ დოზის დიაპაზონზე.

500 მგ/დღეში და მაღალი დოზები:

პროსტაგლანდინის სინთეზის დათრგუნვამ შეიძლება უარყოფითად იმოქმედოს ორსულობაზე და/ან ემბრიონის/ნაყოფის განვითარებაზე. ეპიდემიოლოგიური კვლევების მონაცემები აჩვენებს ორსულობის ადრეულ პერიოდში პროსტაგლანდინების სინთეზის ინჰიბიტორის გამოყენების შემდეგ სპონტანური აბორტის და გულის მანკისა და გასტროშიზის განვითარების გაზრდილ რისკს. გულ-სისხლძარღვთა მალფორმაციის აბსოლუტური რისკი გაიზარდა <1%-დან დაახლოებით 1.5%-მდე. ითვლება, რომ რისკი იზრდება დოზისა და თერაპიის ხანგრძლივობის მიხედვით. ცხოველებში, პროსტაგლანდინების სინთეზის ინჰიბიტორის მიღებამ გამოიწვია რეპროდუქციული ტოქსიკურობა (იხილეთ პუნქტი 5.3). ამენორეის 24-ე კვირამდე (ორსულობის მე-5 თვე) აცეტილსალიცილის მჟავას დანიშვნა არ შეიძლება უკიდურესი აუცილებლობის გარეშე. თუ აცეტილსალიცილის მჟავას ღებულობს ქალი, რომელიც ცდილობს დაორსულებას, ან ამენორეის 24-ე კვირამდე (ორსულობის მე-5 თვემდე), დოზა უნდა იყოს რაც შეიძლება დაბალი და მკურნალობის ხანგრძლივობა რაც შეიძლება მოკლე.

ორსულობის მეექვსე თვიდან დაწყებული, პროსტაგლანდინების სინთეზის ყველა ინჰიბიტორმა შეიძლება მოახდინოს გავლენა:

ნაყოფზე:

კარდიოპულმონალური ტოქსიკურობა (არტერიული სადინარის ნაადრევი დახურვით და ფილტვის ჰიპერტენზიით);

თირკმელების დისფუნქცია, რომელიც შეიძლება პროგრესირდეს თირკმელების უკმარისობამდე ოლიგო-ჰიდროამნიოზით;

დედასა და ახალშობილზე, ორსულობის დროს:

სისხლდენის დროის შესაძლო გახანგრძლივება, აგრეგაციის საწინააღმდეგო ეფექტი, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს ძალიან დაბალი დოზების შემთხვევაშიც კი;

საშვილოსნოს შეკუმშვის დათრგუნვა, რაც იწვევს მშობიარობის დაგვიანებას ან გახანგრძლივებას.

ძუძუთი კვება

უცნობია, გამოიყოფა თუ არა კლოპიდოგრელი დედის რძეში. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა კლოპიდოგრელის ექსკრეცია დედის რძეში. ცნობილია, რომ აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) გამოიყოფა შეზღუდული რაოდენობით დედის რძეში. კოპლავიქსით მკურნალობისას ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.

ფერტილობა

კოპლავიქსის გამოყენებისას ფერტილობის შესახებ მონაცემები არ არსებობს. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა ფერტილობაზე კლოპიდოგრელის ზეგავლენა არ აჩვენა. უცნობია, ახდენს თუ არა აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) დოზა კოპლავიქსში გავლენას ფერტილობაზე.

• 7. გავლენა ავტომობილის მართვისა და მანქანა-დანადგარებთან მუშაობის უნარზე

კოპლავიქსი არ ახდენს ან უმნიშვნელო გავლენას ახდენს ავტომობილის მართვისა და მანქანა-დანადგარებთან მუშაობის უნარზე.

• 8. გვერდითი მოვლენები

უსაფრთხოების პროფილის მოკლე აღწერა

კლოპიდოგრელის უსაფრთხოება შეფასდა 42,000-ზე მეტ პაციენტში, რომლებიც მონაწილეობდნენ კლინიკურ კვლევებში, ამათგან 30,000-ზე მეტი პაციენტი მკურნალობდა კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავათი (ASA) და 9,000-ზე მეტ პაციენტს უტარდებოდა მკურნალობა 1 წლის ან მეტი ხნის განმავლობაში. კლინიკურად მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა ოთხ ძირითად კვლევაში, კვლევაში CAPRIE (კვლევა, რომელიც ადარებდა კლოპიდოგრელის მონოთერაპიას აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA)) და კვლევებში CURE, CLARITY და COMMIT (კვლევები, რომლებიც ადარებდა კლოპიდოგრელს პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) მონოთერაპიასთან), განხილულია ქვემოთ. მთლიანობაში, კვლევაში CAPRIE დღეში 75 მგ დოზით კლოპიდოგრელი და დღეში 325 მგ დოზით აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) ანალოგიური იყო, ასაკის, სქესის და რასის მიუხედავად. კლინიკური კვლევებში მიღებული გამოცდილების გარდა, რეგისტრირებულია სპონტანური შეტყობინებები გვერდითი რეაქციების შესახებ.

სისხლდენა არის ყველაზე ხშირი რეაქცია, რომელიც დაფიქსირდა როგორც კლინიკურ კვლევებში, ასევე პოსტ-მარკეტინგულ პრაქტიკაში მკურნალობის პირველი თვის განმავლობაში.

კვლევაში CAPRIE, პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კლოპიდოგრელით ან აცეტილსალიცილის მჟავათი (ASA), ნებისმიერი სისხლდენის განვითარების საერთო სიხშირე იყო 9.3%. მძიმე შემთხვევების სიხშირე მსგავსი იყო კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) შემთხვევაში.

კვლევაში CURE არ გამოვლენილა მასიური სისხლდენების განვითარების სიხშირის გაზრდა კლოპიდოგრელის გამოყენებისას აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) კომბინაციაში კორონარული შუნტირებიდან 7 დღის განმავლობაში იმ პაციენტებში, რომლებმაც შეწყვიტეს თერაპია ოპერაციამდე ხუთ დღეზე მეტი ხნით ადრე. პაციენტებში, რომლებმაც გააგრძელეს მკურნალობა შუნტირების ოპერაციიდან ხუთი დღის განმავლობაში, მოვლენის სიხშირე იყო 9.6% კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) შემთხვევაში და 6.3% - პლაცებო პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) შემთხვევაში.

კვლევაში CLARITY დაფიქსირდა სისხლდენის განვითარების სიხშირის საერთო ზრდა კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფში იმ ჯგუფთან შედარებით, რომელიც ღებულობდა მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA). მასიური სისხლდენის განვითარების სიხშირე მსგავსი იყო ჯგუფებს შორის. ეს იყო თანმიმდევრული პაციენტების ქვეჯგუფებში, რომლებიც განსაზღვრული იყო საბაზისო მახასიათებლებით და ფიბრინოლიზური ან ჰეპარინის თერაპიის ტიპით.

კვლევაში COMMIT, არაცერებრალური მასიური სისხლდენის ან ცერებრალური სისხლდენის საერთო სიხშირე იყო დაბალი და მსგავსი ორივე ჯგუფში.

კვლევაში TARDIS, პაციენტებში ახლახანს გადატანილი იშემიური ინსულტით, რომლებიც იღებდნენ ინტენსიურ ანტითრომბოციტულ თერაპიას სამი პრეპარატით (აცეტილსალიცილის მჟავა + კლოპიდოგრელი + დიპირიდამოლი), უფრო ხშირად აღინიშნებოდა სისხლდენა და მძიმე ხარისხის სისხლდენა, კლოპიდოგრელით მონოთერაპიასთან ან აცეტილსალიცილის მჟავასა და დიპირიდამოლის კომბინაციასთან შედარებით (რისკის კორექტირებული საერთო თანაფარდობა 2.54, 95%-იანი ს/ი 2.05-3.16, p<0.0001).

გვერდითი მოვლენების ტაბულირებული ჩამონათვალი

გვერდითი მოვლენები, რომლებიც განვითარდა მხოლოდ კლოპიდოგრელის, მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ან კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) კომბინაციის გამოყენებისას კლინიკური კვლევების დროს ან წარმოდგენილი იქნა სპონტანური შეტყობინებების სახით, მოცემულია შემდეგ ცხრილში. მათი სიხშირე განისაზღვრება შემდეგი წესით: ხშირი (≥1/100; <1/10); არახშირი (≥1/1,000; <1/100); იშვიათი (≥1/10,000; <1/1,000); ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობი (არსებული მონაცემებით შეფასება შეუძლებელია). თითოეული სისტემის ორგანოთა კლასში გვერდითი მოვლენები წარმოდგენილია სიმძიმის კლების მიხედვით.

სისტემის ორგანოთა კლასი

ხშირი

არახშირი

იშვიათი

ძალიან იშვიათი, უცნობი

სისხლის და ლიმფური სისტემის დარღვევები

თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია, ეოზინოფილია

ნეიტროპენია, მძიმე ნეიტროპენიის ჩათვლით

თრომბოზული თრომბოციტოპენიური პურპურა (TTP) (იხილეთ პუნქტი 4.4), ძვლის ტვინის უკმარისობა*, აპლასტიური ანემია, პანციტოპენია, ბიციტოპენია*, აგრანულოციტოზი, მძიმე თრომბოციტოპენია, შეძენილი ჰემოფილია A, გრანულოციტოპენია, ანემია, ჰემოლიზური ანემია პაციენტებში გლუკოზა-6-ფოსფატდეჰიდროგენაზას (G6PD) დეფიციტით* (იხილეთ პუნქტი 4.4)

გულის მხრივ დარღვევები

კოუნისის სინდრომი (ვაზოსპასტიური ალერგიული სტენოკარდია / მიოკარდიუმის ალერგიული ინფარქტი) ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის კონტექსტში აცეტილსალიცილის მჟავას* ან კლოპიდოგრელის** გამო

იმუნური სისტემის მხრივ დარღვევები

ანაფილაქსიური შოკი*, შრატისმიერი დაავადება, ანაფილაქტოიდური რეაქციები, პრეპარატის ჯვარედინი რეაქტიული ჰიპერმგრძნობელობა თიენოპირიდინებს შორის (როგორიცაა ტიკლოპიდინი, პრასუგრელი) (იხილეთ პუნქტი 4.4)**, ინსულინის ავტოიმუნური სინდრომი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე ჰიპოგლიკემია, განსაკუთრებით HLA DRA4 ქვეტიპის მქონე პაციენტებში (უფრო ხშირია იაპონელ მოსახლეობაში)**, კვებითი ალერგიის ალერგიული სიმპტომების გამწვავება*

მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ დარღვევები

ჰიპოგლიკემია*

პოდაგრა* (იხილეთ პუნქტი 4.4)

ფსიქიატრიული დარღვევები

ჰალუცინაციები, ცნობიერების აშლილობა

ნერვული სისტემის მხრივ დარღვევები

ინტრაკრანიალური სისხლდენა (ზოგიერთი შემთხვევა დაფიქსირდა ფატალური შედეგით, განსაკუთრებით ხანდაზმულ პაციენტებში), თავის ტკივილი, პარესთეზია, თავბრუსხვევა

გემოს დარღვევა, აგევზია

თვალის მხრივ დარღვევები

თვალიდან სისხლდენა (კონიუნქტივალური, ოკულარული, ბადურის)

ყურისა და ლაბირინთის მხრივ დარღვევები

ვერტიგო

სმენის დაკარგვა* ან ხმაური ყურებში*

სისხლძარღვების მხრივ დარღვევები

ჰემატომა

სერიოზული სისხლდენა, საოპერაციო ჭრილობიდან სისხლდენა, ვასკულიტი (ჰენოხ-შონლეინის პურპურის ჩათვლით*), ჰიპოტენზია

სასუნთქი სისტემის, გულ-მკერდისა და შუასაყარის ორგანოების მხრივ დარღვევები

ცხვირიდან სისხლდენა

სისხლდენა სასუნთქი სისტემიდან (ჰემოფტიზი, ფილტვის სისხლდენა), ბრონქოსპაზმი, ინტერსტიციული პნევმონიტი, ფილტვის არაკარდიოგენური შეშუპება ქრონიკული გამოყენებისას და აცეტილსალიცილის მჟავას* გამო ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის კონტექსტში, ეოზინოფილური პნევმონია.

კუჭ-ნაწლავის მხრივ დარღვევები

სისხლდენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, ფაღარათი, მუცლის ტკივილი, დისპეფსია

კუჭისა და თორმეტგოჯა ნაწლავის წყლული, გასტრიტი, ღებინება, გულისრევა, შეკრულობა, მეტეორიზმი

რეტროპერიტონეალური სისხლდენა

კუჭ-ნაწლავის და რეტროპერიტონეალური სისხლდენა ფატალური შედეგით, პანკრეატიტი. დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ზედა ორგანოების მხრივ (ეზოფაგიტი, საყლაპავის წყლული, პერფორაცია, ეროზიული გასტრიტი, ეროზიული დუოდენიტი; გასტრო-დუოდენალური წყლული / პერფორაციები)*; დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ქვედა ორგანოების მხრივ (წვრილი [მლივი და თეძოს] და მსხვილი [მსხვილი ნაწლავი და სწორი ნაწლავი] ნაწლავის წყლულები, კოლიტი და ნაწლავის პერფორაცია)*; სიმპტომები* კუჭ-ნაწლავის ზედა ორგანოების მხრივ, როგორიცაა გასტრალგია (იხილეთ პუნქტი 4.4); აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) დაკავშირებული აღნიშნული მოვლენები კუჭ-ნაწლავის მხრივ შეიძლება იყოს ან არ იყოს დაკავშირებული სისხლდენასთან და შეიძლება თავი იჩინოს აცეტილსალიცილის მჟავას ნებისმიერ დოზაზე და პაციენტებში გამაფრთხილებელი სიმპტომებით ან მათ გარეშე ან კუჭ-ნაწლავის მძიმე მოვლენების ანამნეზით*. კოლიტი (წყლულოვანი ან ლიმფოციტური კოლიტის ჩათვლით), სტომატიტი, მწვავე პანკრეატიტი აცეტილსალიცილის მჟავათი გამოწვეული ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციის კონტექსტში*

ჰეპატობილიარული დარღვევები

ღვიძლის მწვავე უკმარისობა, ღვიძლის დაზიანება, ძირითადად ჰეპატოცელულარული*, ჰეპატიტი, ღვიძლის ფერმენტების მომატება, ღვიძლის შეცვლილი ფუნქციური სინჯები, ქრონიკული ჰეპატიტი*

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები

სისხლჩაქცევები

გამონაყარი, ქავილი, სისხლდენა კანიდან (პურპურა)

ბულოზური დერმატიტი (ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი, მრავალფორმული ერითემა, მწვავე გენერალიზებული ეგზანთემური პუსტულოზი (AGEP)), ანგიონევროზული შეშუპება, პრეპარატით გამოწვეული ჰიპერმგრძნობელობის სინდრომი, წამლისმიერი გამონაყარი ეოზინოფილიითა და სისტემური სიმპტომებით (DRESS) (იხ. პუნქტი 4.4)*, ერითემატოზური ან ექსფოლიაციური გამონაყარი, ჭინჭრის ციება, ეგზემა, ბრტყელი ლიქენი, ფიქსირებული გამონაყარი*

რეპროდუქციული სისტემები და სარძევე ჯირკვლების მხრივ დარღვევები

გინეკომასტია

ჩონჩხკუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები

ჩონჩხ-კუნთოვანი სისხლდენა (ჰემართროზი), ართრიტი, ართრალგია, მიალგია

თირკმელებისა და საშარდე გზების დარღვევები

ჰემატურია

თირკმლის უკმარისობა*, თირკმელების მწვავე უკმარისობა (განსაკუთრებით პაციენტებში თირკმელების არსებული უკმარისობით, გულის დეკომპენსაცია, ნეფრიტული სინდრომი ან თანმხლები მკურნალობა შარდმდენებით)*, გლომერულონეფრიტი, სისხლში კრეატინინის მომატება

ზოგადი დარღვევები და ადგილობრივი მოვლენები

სისხლდენა ჩხვლეტის ადგილზე

ცხელება, შეშუპება*

გამოკვლევები

სისხლდენის დროის გახანგრძლივება, ნეიტროფილების რაოდენობის შემცირება, თრომბოციტების რაოდენობის შემცირება

• აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) დაკავშირებით გამოქვეყნებულ ინფორმაციაში მოცემულია სიხშირით „უცნობი“
• * კლოპიდოგრელთან დაკავშირებული ინფორმაცია სიხშირით „უცნობი“.

შეტყობინება საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინების გაგზავნა მნიშვნელოვანია პრეპარატის ლიცენზირების შემდეგ. ეს გვაძლევს სამკურნალო პრეპარატის სარგებლის/რისკის თანაფარდობის მუდმივი მონიტორინგის შესაძლებლობას. ჯანდაცვის სპეციალისტებს სთხოვენ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი მოვლენის შესახებ შეტყობინებათა ეროვნული სისტემის მეშვეობით, რომელიც მითითებულია V დანართში.

• 9. ჭარბი დოზირება

კლოპიდოგრელი

კლოპიდოგრელის მიღების შემდეგ დოზის გადაჭარბებამ შეიძლება გამოიწვიოს სისხლდენის დროის გახანგრძლივება და სისხლდენის შემდგომი გართულებები. სისხლდენის გამოვლენისას მიზანშეწონილია შესაბამისი თერაპია. კლოპიდოგრელის ფარმაკოლოგიური აქტივობის ანტიდოტი არაა აღმოჩენილი. თუ საჭიროა სისხლდენის გახანგრძლივებული დროის სწრაფი კორექცია, თრომბოციტების გადასხმამ შეიძლება გაანეიტრალოს კლოპიდოგრელის ეფექტი.

აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA)

შემდეგი სიმპტომები დაკავშირებულია ზომიერ ინტოქსიკაციასთან: თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი, ხმაური ყურებში, დაბნეულობა და კუჭ-ნაწლავის მხრივ სიმპტომები (გულისრევა, ღებინება და კუჭის ტკივილი).

მძიმე ინტოქსიკაციის დროს ვითარდება მჟავა-ტუტოვანი წონასწორობის სერიოზული დარღვევები. საწყისი ჰიპერვენტილაცია იწვევს რესპირატორულ ალკალოზს. შემდგომში სუნთქვის ცენტრზე დამთრგუნველი ეფექტის შედეგად ვითარდება რესპირატორული აციდოზი. მეტაბოლური აციდოზი ასევე წარმოიქმნება სალიცილატების არსებობის გამო. იმის გათვალისწინებით, რომ ბავშვებში, ჩვილებსა და ბაგის ასაკის ბავშვებში გამოკვლევა ხშირად ინტოქსიკაციის გვიან სტადიაზე ტარდება, როგორც წესი, მათში აციდოზის სტადია უკვე მიღწეული იქნება.

შეიძლება ასევე, განვითარდეს შემდეგი სიმპტომები: ჰიპერთერმია და ოფლიანობა, რაც იწვევს დეჰიდრატაციას, მოუსვენრობას, კრუნჩხვებს, ჰალუცინაციებსა და ჰიპოგლიკემიას. ნერვული სისტემის დათრგუნვამ შეიძლება გამოიწვიოს კომა, კარდიოვასკულური კოლაფსი და სუნთქვის გაჩერება. აცეტილსალიცილის მჟავას ლეტალური დოზა არის 25-30 გ. პლაზმაში სალიცილატების 300 მგ/ლ-ზე (1.67 მმოლ/ლ) მაღალი კონცენტრაცია მიუთითებს ინტოქსიკაციაზე.

აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) / კლოპიდოგრელის ფიქსირებული დოზის კომბინაციის ჭარბი დოზირება შეიძლება დაკავშირებული იყოს მომატებულ სისხლდენასთან და სისხლდენის შემდგომ გართულებებთან კლოპიდოგრელისა და აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ფარმაკოლოგიური აქტივობის გამო.

ფილტვის არაკარდიოგენული შეშუპება შეიძლება განვითარდეს აცეტილსალიცილის მჟავას მწვავე და ქრონიკული ჭარბი დოზირების შემთხვევაში (იხილეთ პუნქტი 4.8).

ტოქსიკური დოზის გადაყლაპვის შემთხვევაში აუცილებელია ჰოსპიტალიზაცია. ზომიერი ინტოქსიკაციის დროს შესაძლებელია ღებინების გამოწვევა; წარუმატებლობის შემთხვევაში, ნაჩვენებია კუჭის გამორეცხვა. შემდეგ გამოიყენება აქტივირებული ნახშირი (ადსორბენტი) და ნატრიუმის სულფატი (საფაღარათე საშუალება). ნაჩვენებია შარდის გატუტიანება (250 მმოლ ნატრიუმის ბიკარბონატი 3 საათის განმავლობაში), შარდის pH-ის კონტროლით. მძიმე ინტოქსიკაციის მკურნალობის უპირატესი მეთოდი არის ჰემოდიალიზი. ინტოქსიკაციის სხვა ნიშნების მკურნალობა ხდება სიმპტომურად.

• ფარმაკოლოგიური თვისებები
• 1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტითრომბოზული საშუალებები, თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორები, ჰეპარინის გარდა, ათქ კოდი: B01AC30.

მოქმედების მექანიზმი

კლოპიდოგრელი არის „პროწამალი“, რომლის ერთ-ერთი მეტაბოლიტი არის თრომბოციტების აგრეგაციის ინჰიბიტორი. კლოპიდოგრელი უნდა მეტაბოლიზდეს CYP450 ფერმენტებით, რათა წარმოიქმნას აქტიური მეტაბოლიტი, რომელიც თრგუნავს თრომბოციტების აგრეგაციას. კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტი შერჩევით აინჰიბირებს ადენოზინის დიფოსფატის (ADP) შეკავშირებას თრომბოციტების P2Y12 რეცეპტორთან და გლიკოპროტეინის GPIIb/IIIa კომპლექსის შემდგომ ადენოზინის დიფოსფატის (ADP) შუამავლობით გააქტიურებას, რითაც თრგუნავს თრომბოციტების აგრეგაციას. შეუქცევადი შეკავშირების გამო, თრომბოციტები ზემოქმედებას განიცდის მათი სიცოცხლის დარჩენილი პერიოდის განმავლობაში (დაახლოებით 7-10 დღე) და თრომბოციტების ნორმალური ფუნქციის აღდგენა ხდება თრომბოციტების ბრუნვის შესაბამისი ტემპით. თრომბოციტების აგრეგაცია, რომელიც გამოწვეულია ადენოზინდიფოსფატის (ADP) გარდა სხვა აგონისტებით, ასევე ინჰიბირდება გამოთავისუფლებული ადენოზინდიფოსფატის (ADP) თრომბოციტების აქტივაციის გაძლიერების ბლოკირების გზით.

ვინაიდან აქტიური მეტაბოლიტი წარმოიქმნება CYP450 ფერმენტით, რომელთაგან ზოგიერთი არის პოლიმორფული ან ექვემდებარება დათრგუნვას სხვა სამკურნალო პრეპარატებით, ყველა პაციენტში არ აღინიშნება თრომბოციტების ადეკვატური ინჰიბირება.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

დღეში 75 მგ კლოპიდოგრელის მრავალჯერადმა დოზებმა გამოიწვია ადენოზინდიფოსფატის (ADP) სტიმულირებული თრომბოციტების აგრეგაციის მნიშვნელოვანი დათრგუნვა პირველი დღიდანვე; ეს პროგრესულად იზრდებოდა და მიაღწია სტაბილურ მდგომარეობას მე-3 და მე-7 დღეებს შორის. სტაბილურ მდგომარეობაში, საშუალო ინჰიბირების დონე, რომელიც დაფიქსირდა 75 მგ დოზით დღეში, იყო 40%-დან 60%-მდე. თრომბოციტების აგრეგაცია და სისხლდენის დრო თანდათან დაუბრუნდა საწყის მნიშვნელობებს, ძირითადად მკურნალობის შეწყვეტიდან 5 დღის განმავლობაში.

აცეტილსალიცილის მჟავა თრგუნავს თრომბოციტების აგრეგაციას პროსტაგლანდინების ციკლოოქსიგენაზას შეუქცევადი დათრგუნვით და ამით აინჰიბირებს თრომბოციტების აგრეგაციის და ვაზოკონსტრიქციის ინდუქტორის - თრომბოქსანი A2-ის წარმოქმნას. აღნიშნული ეფექტი გრძელდება თრომბოციტების სიცოცხლის განმავლობაში.

ექსპერიმენტული მონაცემები ცხადჰყოფს, რომ იბუპროფენმა შეიძლება დათრგუნოს ასპირინის დაბალი დოზების ეფექტი თრომბოციტების აგრეგაციაზე, მათი ერთად მიღებისას. ერთ კვლევაში, როდესაც იბუპროფენის 400 მგ ერთჯერადი დოზა მიიღეს სწრაფი გამოთავისუფლების ასპირინის დოზამდე (81 მგ) 8 საათით ადრე ან 30 წუთის განმავლობაში, დაფიქსირდა აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ზეგავლენის დაქვეითება თრომბოქსანის ან თრომბოციტების აგრეგაციის ფორმირებაზე. თუმცა, ამ მონაცემების შეზღუდვები და ex vivo მონაცემების კლინიკურ ვითარებაში ექსტრაპოლაციასთან დაკავშირებული გაურკვევლობა გულისხმობს, რომ იბუპროფენის რეგულარულ გამოყენებასთან დაკავშირებით მტკიცე დასკვნების გაკეთება არ შეიძლება და იბუპროფენის არარეგულარული გამოყენებისას კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი მოსალოდნელი არ არის.

კლინიკური ეფექტიანობა და უსაფრთხოება

კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) უსაფრთხოება და ეფექტიანობა შეაფასეს სამ ორმაგად ბრმა კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდა 61,900-ზე მეტი პაციენტი: კვლევები CURE, CLARITY და COMMIT, რომლებიც ადარებდნენ კლოპიდოგრელს პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA), ორივე მკურნალობა ჩატარდა სხვა სტანდარტულ თერაპიასთან კომბინაციაში.

კვლევა CURE მოიცავდა 12,562 პაციენტს ST სეგმენტის ელევაციის გარეშე მიმდინარე მწვავე კორონარული სინდრომით (არასტაბილური სტენოკარდია ან არა-Q-ტალღის მიოკარდიუმის ინფარქტი), რომლებიც გამოცხადდნენ გულ-მკერდის არეში ტკივილის ან იშემიისათვის დამახასიათებელი სიმპტომების დაწყებიდან 24 საათის განმავლობაში. პაციენტებს უნდა ჰქონოდათ ეკგ-ის ცვლილებები, რომლებიც თავსებადი იყო ახალ იშემიასთან, ან გულის ფერმენტების, ან ტროპონინი I ან T-ს მომატება ნორმალურ ზედა ზღვარზე მინიმუმ ორჯერ მაინც. პაციენტები რანდომიზებული იყვნენ კლოპიდოგრელზე (300 მგ დატვირთვის დოზა, შემდგომ - 75 მგ/დღეში, N=6,259) პლუს აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) (75-325 მგ ერთხელ დღეში) ან მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) (N=6,303), (75-325 მგ ერთხელ დღეში) და სხვა სტანდარტული თერაპიები. პაციენტები მკურნალობდნენ ერთ წლამდე. კვლევაში CURE, 823 (6.6%) პაციენტმა გაიარა GPIIb/IIIa რეცეპტორების ანტაგონისტით თანმხლები თერაპია. ჰეპარინები მიიღეს პაციენტების 90%-ზე მეტმა და ჰეპარინით თანმხლები თერაპია მნიშვნელოვან ზეგავლენას არ ახდენდა სისხლდენების სიხშირეზე კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავასა (ASA) და მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) მიღებებს შორის.

იმ პაციენტთა რაოდენობა, რომლებიც განიცდიდნენ პირველად საბოლოო წერტილს [კარდიოვასკულური (CV) სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი (MI) ან ინსულტი] იყო 582 (9.3%) კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფში და 719 (11.4%) - აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფში, 20% ფარდობითი რისკის შემცირება (RRR) (95% ს/ი 10%-28%; p=0.00009) კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფის შემთხვევაში [17% ფარდობითი რისკის შემცირება, როდესაც პაციენტები მკურნალობდნენ კონსერვატიულად, 29% - როდესაც მათ ჩაუტარდათ პერკუტანული ტრანსლუმინალური კორონარული ანგიოპლასტიკა (PTCA) სტენტით ან მის გარეშე და 10% - როდესაც გაიკეთეს აორტოკორონარული შუნტირება (CABG)]. თავიდან აცილებული იქნა ახალი გულ-სისხლძარღვთა მოვლენები (პირველადი საბოლოო წერტილი), ფარდობითი რისკის შემცირებით 22% (ს/ი: 8.6, 33.4), 32% (ს/ი: 12.8, 46.4), 4% (ს/ი: -26.9, 26.7), 6% (ს/ი: -33.5, 34.3) და 14% (ს/ი: -31.6, 44.2), შესაბამისად 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 და 9-12 თვიანი კვლევის ინტერვალის განმავლობაში. ამრიგად, მკურნალობის 3 თვის შემდეგ, კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფში დაფიქსირებული სარგებელი შემდგომში არ გაიზარდა, ხოლო სისხლდენის რისკი შენარჩუნდა (იხილეთ პუნქტი 4.4).

კლოპიდოგრელის გამოყენება კვლევაში CURE დაკავშირებული იყო თრომბოლიზური თერაპიის (RRR = 43.3%; ს/ი: 24.3%, 57.5%) და GPIIb/IIIa ინჰიბიტორების (RRR = 18.2%; ს/ი: 6.5%, 28.3%) საჭიროების შემცირებასთან.

პაციენტების რაოდენობა, რომლებმაც მიაღწიეს ერთობლივ პირველად საბოლოო წერტილს (კარდიოვასკულური სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი ან რეფრაქტორული იშემია) იყო 1.035 (16.5%) კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფში და 1.187 (18.8%) აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფში, 14%-იანი ფარდობითი რისკის შემცირება (95% ს/ი 6%-21%, p=0.0005) კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფის შემთხვევაში. ეს სარგებელი ძირითადად განპირობებული იყო მიოკარდიუმის ინფარქტის სიხშირის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი შემცირებით [287 (4.6%) კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფში და 363 (5.8%) აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფში]. არ იყო დაფიქსირებული ეფექტი ხელახალი ჰოსპიტალიზაციის სიხშირეზე არასტაბილური სტენოკარდიისთვის.

სხვადასხვა მახასიათებლების მქონე პოპულაციებში მიღებული შედეგები (მაგალითად, არასტაბილური სტენოკარდია ან არა Q-ტალღოვანი მიოკარდიუმის ინფარქტი, დაბალი და მაღალი რისკის დონეები, დიაბეტი, რევასკულარიზაციის საჭიროება, ასაკი, სქესი და ა.შ.) შეესაბამებოდა პირველადი ანალიზის შედეგებს. კერძოდ, post-hoc ანალიზში 2,172 პაციენტში (CURE საერთო პოპულაციის 17%), რომლებმაც ჩაიდგეს სტენტი (Stent-CURE), მონაცემებმა აჩვენა, რომ კლოპიდოგრელმა პლაცებოსთან შედარებით გამოავლინდა მნიშვნელოვანი RRR 26.2% კლოპიდოგრელის სასარგებლოდ ერთობლივი პირველადი საბოლოო წერტილისათვის (კარდიოვასკულური სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი) და ასევე მნიშვნელოვანი RRR 23.9% მეორე ერთობლივი პირველადი საბოლოო წერტილისთვის (კარდიოვასკულური სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი ან რეფრაქტორული იშემია). უფრო მეტიც, კლოპიდოგრელის უსაფრთხოების პროფილი პაციენტების ამ ქვეჯგუფში არ იწვევს რაიმე განსაკუთრებულ შეშფოთებას. ამრიგად, ამ ქვეჯგუფის შედეგები შეესაბამება კვლევის საერთო შედეგებს.

ST სეგმენტის ელევაციით მიმდინარე მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის მქონე პაციენტებში, კლოპიდოგრელის უსაფრთხოება და ეფექტიანობა შეფასდა 2 რანდომიზებულ, პლაცებო-კონტროლირებულ, ორმაგად ბრმა კვლევაში - CLARITY, CLARITY-ს პროსპექტული ქვეჯგუფის (CLARITY PCI) ანალიზი, და COMMIT.

კვლევაში CLARITY ჩართული იყო 3,491 პაციენტი, რომლებიც გამოცხადდნენ ST სეგმენტის ელევაციით მიმდინარე მიოკარდიუმის ინფარქტის დაწყებიდან 12 საათის განმავლობაში და დაგეგმილი იყო თრომბოლიზური თერაპია. პაციენტები ღებულობდნენ კლოპიდოგრელი (300 მგ დატვირთვის დოზა, შემდგომ დოზით 75 მგ/დღეში, n=1752) პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ან მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) (n=1,739), (150-დან 325 მგ-მდე, როგორც დატვირთვის დოზა, შემდეგ 75-დან 162 მგ/დღეში), ფიბრინოლიზურ საშუალებას და, საჭიროების შემთხვევაში, ჰეპარინს. პაციენტებს 30 დღის განმავლობაში აკვირდებოდნენ. პირველადი საბოლოო წერტილი იყო დახშული, ინფარქტთან დაკავშირებული არტერიის კომპოზიტის გაჩენა ანგიოგრამაზე გაწერამდე, ან სიკვდილი ან მორეციდივე მიოკარდიუმის ინფარქტი კორონარული ანგიოგრაფიის წინ. იმ პაციენტების შემთხვევაში, რომლებსაც არ ჩაუტარდათ ანგიოგრაფია, პირველადი საბოლოო წერტილი იყო სიკვდილი ან მორეციდივე მიოკარდიუმის ინფარქტი მე-8 დღისთვის ან საავადმყოფოდან გაწერისთვის. პაციენტების პოპულაცია მოიცავდა 19.7% ქალს და 29.2% ≥65 წლის ასაკის პაციენტებს. პაციენტთა სულ 99.7%-მა მიიღო ფიბრინოლიზური საშუალებები (ფიბრინსპეციფიკური: 68.7%, არაფიბრინსპეციფიკური: 31.1%), 89.5% ჰეპარინი, 78.7% ბეტა-ბლოკატორები, 54.7% აგფ-ინჰიბიტორები და 63% სტატინები.

პაციენტების თხუთმეტმა პროცენტმა (15.0%) კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) ჯგუფში და 21.7%-მა ჯგუფში, ვინც მკურნალობდა მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავათი (ASA), მიაღწია პირველად საბოლოო წერტილს, რაც წარმოადგენს 6.7% აბსოლუტურ შემცირებას და შანსების 36% შემცირებას კლოპიდოგრელის სასარგებლოდ (95% ს/ი: 24, 47%; p<0.001), რაც ძირითადად დაკავშირებული იყო დახშული, ინფარქტით დაკავშირებული არტერიების შემცირებასთან. აღნიშნული სარგებელი მსგავსი იყო ყველა წინასწარ განსაზღვრულ ქვეჯგუფში, პაციენტების ასაკისა და სქესის, ინფარქტის ლოკაციის და გამოყენებული ფიბრინოლიზური საშუალების ან ჰეპარინის ტიპის ჩათვლით.

CLARITY PCI ქვეჯგუფის ანალიზში ჩართული იყო ST სეგმენტის ელევაციით მიმდინარე მიოკარდიუმის ინფარქტის მქონე 1863 პაციენტი, რომლებსაც უტარდებათ პერკუტანული კორონარული ჩარევა (PCI). პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელის დატვირთვის დოზას (დდ) 300 მგ-ს (n=933), აღინიშნა კარდიოვასკულური სიკვდილის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის შემთხვევათა სიხშირის მნიშვნელოვნად შემცირება პერკუტანული კორონარული ჩარევის შემდეგ, პლაცებოს ჯგუფის პაციენტებთან შედარებით (n=930) (3,6% კლოპიდოგრელით წინასწარ ჩატარებული მკურნალობის შემთხვევაში, 6,2%-თან შედარებით, პლაცებოს ჯგუფში, რისკების თანაფარდობა: 0,54; 95% ს/ი: 0,35-0,85; p=0,008). პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ კლოპიდოგრელის დატვირთვის დოზას (დდ) 300 მგ-ს, აღინიშნა კარდიოვასკულური სიკვდილის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის შემთხვევათა სიხშირის მნიშვნელოვნად შემცირება პერკუტანული კორონარული ჩარევიდან 30 დღის განმავლობაში, პლაცებოს ჯგუფის პაციენტებთან შედარებით (7,5% კლოპიდოგრელის წინასწარ მიღების ჯგუფში, 12,0%-თან შედარებით პლაცებოს ჯგუფში, რისკების თანაფარდობა: 0,59; 95% ს/ი: 0,43-0,81; p=0,001).

თუმცა, აღმოჩნდა, რომ ეს კომბინირებული საბოლოო წერტილი კვლევის CLARITY საერთო პოპულაციაში შეფასებისას არ იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი მეორადი საბოლოო წერტილის სახით. ორივე ჯგუფში მასიური და მცირე სისხლდენების მაჩენებლებს შორის მნიშვნელოვანი სხვაობა არ იყო (2,0% კლოპიდოგრელით წინასწარ ჩატარებული მკურნალობის შემთხვევაში, 1,9%-თან შედარებით პლაცებოს გამოყენებისას, p>0,99). ამ ანალიზის შედეგები ადასტურებს ST სეგმენტის ელევაციით მიმდინარე მიოკარდიუმის ინფარქტისდროს კლოპიდოგრელის ადრეული გამოყენებისა და კლოპიდოგრელით წინასწარი რუტინული თერაპიის სტრატეგიის აუცილებლობას პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ პერკუტანული კორონარული ჩარევა.

2x2 ფაქტორული დიზაინის კვლევა COMMIT მოიცავდა 45,852 პაციენტს, რომლებიც გამოცხადდნენ საეჭვო მიოკარდიუმის ინფარქტის სიმპტომების დაწყებიდან 24 საათის განმავლობაში ეკგ-ს მხარდამჭერი ანომალიებით (ანუ ST ელევაცია, ST დეპრესია ან მარცხენა ტოტის ბლოკადა). პაციენტები ღებულობდნენ კლოპიდოგრელს (75 მგ/დღეში, n=22,961) პლუს აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) (162 მგ/დღეში), ან მხოლოდ აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) (162 მგ/დღეში) (n=22,891), 28 დღის განმავლობაში ან საავადმყოფოდან გაწერამდე. ერთობლივი პირველადი საბოლოო წერტილები იყო სიკვდილი ნებისმიერი მიზეზით და განმეორებითი ინფარქტის, ინსულტის ან სიკვდილის პირველი შემთხვევა. პოპულაცია მოიცავდა 27.8% ქალს, 58.4% ≥60 წლის ასაკის პაციენტს (26% ≥70 წელი) და 54.5% პაციენტს, რომლებმაც მიიღეს ფიბრინოლიზური საშუალებები.

კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) მნიშვნელოვნად ამცირებდა ნებისმიერი მიზეზით განვითარებული სიკვდილის ფარდობით რისკს 7%-ით (p = 0.029), ხოლო განმეორებითი ინფარქტის, ინსულტის ან სიკვდილის კომბინაციის ფარდობით რისკს 9%-ით (p = 0.002), რაც წარმოადგენს აბსოლუტურ შემცირებას შესაბამისად, 0.5% და 0.9%. ეს სარგებელი მსგავსი იყო ასაკისა და სქესის მიხედვით და ფიბრინოლიზურ საშუალებებთან ან მათ გარეშე და დაფიქსირდა უკვე 24 საათის განმავლობაში.

ხანგრძლივი (12 თვიანი) მკურნალობა კლოპიდოგრელი პლუს აცეტილსალიცილის მჟავათი ST სეგმენტის ელევაციით მიმდინარე მიოკარდიუმის მწვავე ინფარქტის (STEMI) მქონე პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ პერკუტანული კორონარული ჩარევა

CREDO (კლოპიდოგრელი არასასურველი მოვლენების შესამცირებლად დაკვირვების პერიოდში)

ეს რანდომიზებული ორმაგად ბრმა პლაცებო-კონტროლირებული კვლევა ჩატარდა აშშ-სა და კანადაში პერკუტანული კორონარული ჩარევის შემდეგ კლოპიდოგრელით ხანგრძლივი (12 თვიანი) მკურნალობის სარგებელის შეფასების მიზნით. 2116 პაციენტი რანდომიზებული იყო დატვირთვის დოზით 300 მგ კლოპიდოგრელის (n=1 053) ან პლაცებოს (n=1 063) ჯგუფში პერკუტანულ კორონარულ ჩარევამდე 3-24 საათით ადრე. ყველა პაციენტი იღებდა 325 მგ ასპირინს. ამის შემდეგ, ორივე ჯგუფში ყველა პაციენტი იღებდა კლოპიდოგრელს დღეში 75 მგ დოზით 28 დღემდე. 29-ე დღიდან 12 თვემდე პაციენტები იღებდნენ კლოპიდოგრელს დღეში 75 მგ დოზით, ხოლო საკონტროლო ჯგუფი იღებდა პლაცებოს. კვლევის განმავლობაში ორივე ჯგუფი იღებდა აცეტილსალიცილის მჟავას (81-დან 325 მგ-მდე/დღეში). 1 წლის შემდეგ აღინიშნა სიკვდილის, მიოკარდიუმის ინფარქტის ან ინსულტის კომბინირებული რისკის მნიშვნელოვანი შემცირება კლოპიდოგრელის გამოყენებისას (26,9%-იანი ფარდობითი შემცირება, 95%-იანი ს/ი: 3,9%-44,4%; p=0,02; აბსოლუტური შემცირება 3%), პლაცებოსთან შედარებით. 1 წლის განმავლობაში არ აღინიშნა მასიური სისხლდენების (8,8% კლოპიდოგრელის გამოყენებისას, 6.7%-თან შედარებით პლაცებოს გამოყენებისას, p=0,07) ან მცირე სისხლდენების (5,3% კლოპიდოგრელის გამოყენებისას, 5.6%-თან შედარებით პლაცებოს გამოყენებისას, p=0,84) გახშირება. ამ კვლევის ძირითად დასკვნას წარმოადგენს ის, რომ სულ მცირე 1 წლის განმავლობაში კლოპიდოგრელი და აცეტილსალიცილის მჟავას მიღების გაგრძელება იწვევს ძირითადი თრომბოზული მოვლენების რიცხვის სტატისტიკურად და კლინიკურად მნიშვნელოვან შემცირებას.

EXCELLENT (Xience/Promus-ის ეფექტიანობა, Cypher-თან შედარებით, სტენტირების შემდეგ გვიანი დაკარგვის შემცირების მიზნით)

ეს პროსპექტული რანდომიზებული კვლევა ჩატარდა კორეაში იმისათვის, რომ შეფასებულიყო, 6 თვიანი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის (DAPT) უპირატესობა 12 თვიან ორმაგ ანტითრომბოციტულ თერაპიასთან (DAPT) შედარებით პრეპარატით დაფარული სტენტების იმპლანტაციის შემდეგ. კვლევაში ჩართული იყო 1 443 პაციენტი, რომლებსაც ჩაუტარდათ სტენტის იმპლანტაცია, და რომლებიც რანდომიზებული იყვნენ6 თვიანი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის (აცეტილსალიცილის მჟავა 100-200 მგ/დღეში პლუს კლოპიდოგრელი 75 მგ/დღეში 6 თვის განმავლობაში, შემდეგ აცეტილსალიცილის მჟავა 12 თვემდე) ან 12 თვიანი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის (აცეტილსალიცილის მჟავა 100-200 მგ/დღეში პლუს კლოპიდოგრელი 75 მგ/დღეში 12 თვის განმავლობაში) ჯგუფებში. არ აღინიშნა მნიშვნელოვანი სხვაობა სამიზნე სისხლძარღვების უკმარისობის (ერთობლივად კარდიული სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი ან სამიზნე სისხლძარღვების რევასკულარიზაცია) განვითარების სიხშირის მაჩვენებლებს შორის, რაც იყო პირველადი საბოლოო წერტილი 6 თვიანი და 12 თვიანი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის ჯგუფებს შორის (HR: 1,14; 95% ს/ი: 0,70 1,86; p=0,60). კვევაში ასევე, არ იყო გამოვლენილი მნიშვნელოვანი სხვაობა უსაფრთხოების საბოლოო წერტილში (ერთობლივად სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ინსულტი, სტენტის თრომბოზი ან მასიური სისხლდენა TIMI-ის სკალით) 6 თვიანი და 12 თვიანი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპიის ჯგუფებს შორის (HR: 1,15; 95% ს/ი: 0,64-2,06; p=0,64). ამ კვლევის ძირითადი შედეგი იყო ის, რომ 6 თვიანი ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია არანაკლებ ეფექტიანი იყო 12 თვიან ორმაგ ანტითრომბოციტულ თერაპიასთან შედარებით სამიზნე სისხლძარღვების დაიზანების რისკის თვალსაზრისით.

P2Y12 ინჰიბიტორების დეესკალაცია მწვავე კორონარული სინდრომის დროს (ACS)

უფრო ძლიერი P2Y12 რეცეპტორის ინჰიბიტორიდან გადასვლა კლოპიდოგრელზე ასპირინთან კომბინაციაში მწვავე კროონარული სინდრომის (ACS) მწვავე ფაზის შემდეგ შეფასდა ორ რანდომიზებულ, მკვლევარის მიერ დაფინანსებულ კვლევაში (ISS) - TOPIC და TROPICAL-ACS - კლინიკური შედეგის მონაცემებით.

კლინიკური სარგებელი, რომელსაც უზრუნველყოფს უფრო ძლიერი P2Y12 ინჰიბიტორები, ტიკაგრელორი და პრასუგრელი, მათ პივოტურ კვლევებში უკავშირდება მორეციდივე იშემიური მოვლენების მნიშვნელოვან შემცირებას (სტენტის მწვავე და ქვემწვავე თრომბოზის (ST), მიოკარდიუმის ინფარქტის (MI) და გადაუდებელი რევასკულარიზაციის ჩათვლით). მიუხედავად იმისა, რომ იშემიური სარგებელი იყო თანმიმდევრული სრული პირველი წლის განმავლობაში, იშემიური რეციდივის უფრო დიდი შემცირება ACS-ის შემდეგ დაფიქსირდა მკურნალობის დაწყებიდან პირველ დღეებში. აღნიშნულის საპირისპიროდ, post-hoc ანალიზებმა აჩვენა სისხლდენის რისკის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა უფრო მძლავრი P2Y12 ინჰიბიტორებით, რაც ხდება უპირატესად შენარჩუნების ფაზაში, ACS-ის შემდგომ პირველი თვის შემდეგ. TOPIC და TROPICAL-ACS შემუშავებულია იმის შესასწავლად, თუ როგორ უნდა შემცირდეს სისხლდენის მოვლენები ეფექტიანობის შენარჩუნებისას.

TOPIC (თრომბოციტების ინჰიბირების დრო მწვავე კორონარული სინდრომის შემდეგ)

ეს რანდომიზებული, ღია კვლევა მოიცავდა მწვავე კორონარული სინდრომის (ACS) მქონე პაციენტებს, რომლებსაც ესაჭიროებოდათ პერკუტანული კორონარული ჩარევა. პაციენტები, რომლებიც ღებულობდნენ ასპირინს და უფრო ძლიერ P2Y12 ბლოკერს და გვერდითი მოვლენის გარეშე ერთ თვეში, უნდა გადასულიყვნენ ფიქსირებული დოზის ასპირინზე პლუს კლოპიდოგრელი (დეესკალაციური ორმაგი ანტითრომბოციტული თერაპია (DAPT)) ან გააეგრძელებინათ თავიანთი პრეპარატის რეჟიმი (უცვლელი DAPT).

მთლიანობაში, STEMI ან NSTEMI ან არასტაბილური სტენოკარდიის მქონე 646 პაციენტიდან 645 პაციენტი იყო გაანალიზებული (დეესკალირებული DAPT (n=322); უცვლელი DAPT (n=323)). დაკვირვება ერთი წლის განმავლობაში წარმოებდა 316 პაციენტისთვის (98.1%) დეესკალირებული DAPT-ის ჯგუფში და 318 პაციენტისთვის (98.5%) უცვლელო DAPT-ის ჯგუფში. მედიანური შემდგომი მონიტორინგი ორივე ჯგუფისთვის იყო 359 დღე. შესწავლილი კოჰორტის მახასიათებლები მსგავსი იყო 2 ჯგუფში.

პირველადი შედეგი, გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებით სიკვდილის, ინსულტის, გადაუდებელი რევასკულარიზაციის და BARC (სისხლდენის აკადემიური კვლევის კონსორციუმი) ≥2 სისხლდენა მწვავე კორონარული სინდრომიდან (ACS) 1 წლის შემდეგ, დაფიქსირდა 43 პაციენტში (13.4%) დეესკალირებული DAPT-ის ჯგუფში და 85 პაციენტში - (26.3%) უცვლელი DAPT-ის ჯგუფში (p<0.01). ეს სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება ძირითადად განპირობებული იყო სისხლდენის ნაკლები მოვლენით, იშემიურ საბოლოო წერტილებში სხვაობა არ იყო მოხსენებული (p=0.36), ხოლო BARC ≥2 სისხლდენა ნაკლები სიხშირით გამოვლინდა დეესკალირებული DAPT-ის ჯგუფში (4.0%) 14.9%-თან შედარებით უცვლელი DAPT-ის ჯგუფი (p<0.01). სისხლდენის მოვლენები, რომლებიც განისაზღვრა როგორც ყველა BARC, დაფიქსირდა 30 პაციენტში (9.3%) დეესკალირებული DAPT-ის ჯგუფში და 76 პაციენტში (23.5%) უცვლელი DAPT-ის ჯგუფში (p<0.01).

TROPICAL-ACS (თრომბოციტების ინჰიბირებაზე რეაქციის ტესტირება მწვავე კორონარული სინდრომების ქრონიკულ ანტითრომბოციტულ მკურნალობაზე)

ეს რანდომიზებული, ღია კვლევა მოიცავდა ბიომარკერზე დადებით, მწვავე კორონარული სინდრომის (ACS) მქონე 2,610 პაციენტს წარმატებული პერკუტანული კორონარული ჩარევის შემდეგ. პაციენტები რანდომიზებულნი იყვნენ პრასუგრელის 5 ან 10 მგ/დღეში (დღეები 0-14) (n=1306), ან პრასუგრელი 5 ან 10 მგ/დღეში (დღეები 0-7) მისაღებად, შემდეგ დეესკალირებული 75 მგ/დღეში კლოპიდოგრელამდე (8-14 დღე) (n=1304), აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) კომბინაციაში (<100 მგ/დღეში). მე-14 დღეს ჩატარდა თრომბოციტების ფუნქციის ანალიზი (PFT). პაციენტები, რომლებიც ღებულობდნენ მხოლოდ პრასუგრელს, აგრძელებდნენ პრასუგრელის მიღებას 11.5 თვის განმავლობაში.

დეესკალირებულ პაციენტებს ჩაუტარდათ მაღალი თრომბოციტების რეაქტიულობის (HPR) ტესტი. თუ HPR შეადგენდა ≥46 ერთეულს, პაციენტები გადავიდნენ ისევ პრასუგრელზე დოზით 5 ან 10 მგ/დღეში 11.5 თვის განმავლობაში; თუ HPR იყო <46 ერთეული, პაციენტები აგრძელებდნენ კლოპიდოგრელის მიღებას დოზით 75 მგ/დღეში 11.5 თვის განმავლობაში. ამიტომ, მართვადი დეესკალაციის ჯგუფში წარმოდგენილი იყვნენ პრასუგრელზე (40%) ან კლოპიდოგრელზე (60%) მყოფი პაციენტები. ყველა პაციენტი აგრძელებდა ასპირინის მიღებას და მათ აკვირდებოდნენ ერთი წლის განმავლობაში.

მიღწეული იქნა პირველადი საბოლოო წერტილი (კარდიოვასკულური სიკვდილიანობის, მიოკარდიუმის ინფარქტის, ინსულტის და ≥2 ხარისხით BARC სისხლდენის კომბინირებული სიხშირე 12 თვეზე), რაც აჩვენებს არანაკლებ ეფექტიანობას. ოთხმოცდათხუთმეტ პაციენტს (7%) მართვადი დეესკალაციის ჯგუფში და 118 პაციენტს (9%) საკონტროლო ჯგუფში (p არანაკლები ეფექტიანობა=0.0004) აღენიშნებოდა მოვლენა. მართვად დეესკალაციას არ გამოუწვევია იშემიური მოვლენების კომბინირებული რისკის ზრდა (2.5% დეესკალაციის ჯგუფში შედარებული 3.2% საკონტროლო ჯგუფთან; p არანაკლები ეფექტიანობა=0.0115), არც BARC სისხლდენის ძირითად მეორად საბოლოო წერტილში ≥2 ((5%) დეესკალაციის ჯგუფში 6% საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით (p=0.23)). ყველა სისხლდენის მოვლენის კუმულაციური სიხშირე (BARC კლასი 1-დან 5-მდე) იყო 9% (114 მოვლენა) მართვადი დეესკალაციის ჯგუფში, შედარებული 11% (137 მოვლენა) საკონტროლო ჯგუფთან (p=0.14).

პედიატრიული პოპულაცია

ევროპის წამლის სააგენტომ უარი თქვა კოპლავიქსის კვლევების შედეგების წარდგენის ვალდებულებაზე პედიატრიული პოპულაციის ყველა ქვეჯგუფში კორონარული ათეროსკლეროზის მკურნალობისას (იხილეთ პუნქტი 4.2 პედიატრიული გამოყენების შესახებ ინფორმაციასთან დაკავშირებით).

• 2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

კლოპიდოგრელი:

შეწოვა

დღეში 75 მგ ერთჯერადი და განმეორებითი პერორალური დოზის მიღების შემდეგ, კლოპიდოგრელი სწრაფად შეიწოვება. უცვლელი კლოპიდოგრელის საშუალო მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში (დაახლოებით 2.2-2.5 ნგ/მლ 75 მგ პერორალური ერთჯერადი დოზის შემდეგ) მიიღწევა მიღებიდან დაახლოებით 45 წუთის შემდეგ. შეწოვა არის მინიმუმ 50%, კლოპიდოგრელის მეტაბოლიტების შარდში გამოყოფის მიხედვით.

განაწილება

კლოპიდოგრელი და ძირითადი მოცირკულირე (არააქტიური) მეტაბოლიტი in vitro შექცევადად უკავშირდება ადამიანის პლაზმის ცილებს (98% და 94%, შესაბამისად). შეკავშირება არ არის გაჯერებული in vitro კონცენტრაციის ფართო დიაპაზონში.

ბიოტრანსფორმაცია

კლოპიდოგრელი ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში. In vitro და in vivo, კლოპიდოგრელი მეტაბოლიზდება ორი ძირითადი მეტაბოლური გზის შესაბამისად: ერთი ესტერაზებით და იწვევს ჰიდროლიზს მის არააქტიურ კარბოქსილის მჟავას წარმოებულამდე (მოცირკულირე მეტაბოლიტების 85%) და ერთი მრავალი ციტოქრომა P450-ით. კლოპიდოგრელი პირველად მეტაბოლიზდება 2-ოქსო-კლოპიდოგრელის შუალედურ მეტაბოლიტამდე. 2-ოქსო-კლოპიდოგრელის შუალედური მეტაბოლიტის შემდგომი მეტაბოლიზმი იწვევს აქტიური მეტაბოლიტის წარმოქმნას, კლოპიდოგრელის თიოლის წარმოებულს. აქტიური მეტაბოლიტი ძირითადად წარმოიქმნება CYP2C19-ით რამდენიმე სხვა CYP ფერმენტის, მათ შორის CYP1A2, CYP2B6 და CYP3A4 მონაწილეობით. აქტიური თიოლის მეტაბოლიტი, რომელიც იზოლირებულია in vitro, სწრაფად და შეუქცევად უერთდება თრომბოციტების რეცეპტორებს, რითაც თრგუნავს თრომბოციტების აგრეგაციას.

აქტიური მეტაბოლიტის Cmax ორჯერ მაღალია 300 მგ კლოპიდოგრელის ერთჯერადი დატვირთვის დოზის შემდეგ, ვიდრე 75 მგ შემანარჩუნებელი დოზის ოთხი დღის შემდეგ. Cmax მიიღწევა მიღებიდან დაახლოებით 30-60 წუთის შემდეგ.

გამოყოფა

ადამიანებში 14C-მონიშნული კლოპიდოგრელის პერორალური დოზის შემდეგ, დაახლოებით 50% გამოიყოფა შარდით და დაახლოებით 46% - განავალით დოზის მიღებიდან 120-საათიან ინტერვალში. 75 მგ ერთჯერადი პერორალური დოზის მიღების შემდეგ, კლოპიდოგრელის ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 6 საათს შეადგენს. მთავარი მოცირკულირე (არააქტიური) მეტაბოლიტის ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო 8 საათი ერთჯერადი და განმეორებითი მიღებიდან.

ფარმაკოგენეტიკა

CYP2C19 მონაწილეობს როგორც აქტიური მეტაბოლიტის, ასევე 2-ოქსო-კლოპიდოგრელის შუალედური მეტაბოლიტის წარმოქმნაში. კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის ფარმაკოკინეტიკა და ანტითრომბოციტული ეფექტები, განსაზღვრული ex vivo თრომბოციტების აგრეგაციის ანალიზით, განსხვავდება CYP2C19-ის გენოტიპის მიხედვით.

CYP2C19*1 ალელი შეესაბამება სრულად ფუნქციურ მეტაბოლიზმს, ხოლო CYP2C19*2 და CYP2C19*3 ალელები შეესაბამება არაფუნქციურ მეტაბოლიზმს. CYP2C19*2 და CYP2C19*3 ალელები შეადგენს ალელების უმრავლესობას დაქვეითებული ფუნქციით კავკასიური (85%) და აზიური წარმოშობის (99%) სუსტ მეტაბოლიზატორებში. სხვა ალელები, რომლებიც დაკავშირებულია მეტაბოლიზმის არარსებობასთან ან დაქვეითებასთან, ნაკლებად ხშირია და მოიცავს CYP2C19*4, *5, *6, *7 და *8. სუსტი მეტაბოლიზმის მქონე პაციენტს ექნება ფუნქციის დაკარგვის ორი ალელი, როგორც ეს აღწერილია ზემოთ. ცუდი CYP2C19 მეტაბოლიზატორის გენოტიპებთან დაკავშირებით გამოქვეყნებული სიხშირეები არის დაახლოებით 2% კავკასიელებისთვის, 4% - შავკანიანებისთვის და 14% - ჩინელებისთვის. ტესტები ხელმისაწვდომია პაციენტის CYP2C19 გენოტიპის დასადგენად.

ჯვარედინი კვლევა ჩატარდა 40 ჯანმრთელ სუბიექტში, 10 CYP2C19 მეტაბოლიზატორების თითოეულ ოთხ ჯგუფში (ულტრასწრაფი, ვრცელი, შუალედური და სუსტი), რომლითაც შეფასდა ფარმაკოკინეტიკური და ანტითრომბოციტების პასუხები 300 მგ-ის გამოყენებით, რასაც მოჰყვა 75 მგ/დღეში და 600 მგ, რასაც მოჰყვა 150 მგ/დღეში, თითოეული სულ 5 დღის განმავლობაში (სტაბილური მდგომარეობა). ულტრასწრაფ, ვრცელ და შუალედურ მეტაბოლიზატორებს შორის არ დაფიქსირებულა მნიშვნელოვანი განსხვავებები აქტიური მეტაბოლიტების ექსპოზიციისა და თრომბოციტების აგრეგაციის (IPA) საშუალო ინჰიბირების მიხედვით. სუსტი მეტაბოლიზატორების შემთხვევაში, აქტიური მეტაბოლიტების ექსპოზიცია შემცირდა 63-71%-ით ინტენსიურ მეტაბოლიზატორებთან შედარებით. 300 მგ/75 მგ დოზირების რეჟიმის შემდეგ, ანტითრომბოციტების პასუხები შემცირდა სუსტ მეტაბოლიზატორებში, რა შემთხვევაშიც აღინიშნა საშუალო IPA (5 μM ADP) 24% (24 საათი) და 37% (მე-5 დღე) IPA-ს 39%-სა (24 საათი) და 58%-თან (მე-5 დღე) შედარებით ინტენსიურ მეტაბოლიზატორებში და 37%-სა (24 საათი) და 60%-თან (მე-5 დღე) შედარებით შუალედურ მეტაბოლიზატორებში. იმ შემთხვევაში, თუ ცუდი მეტაბოლიზატორები იტარებდნენ 600 მგ/150 მგ რეჟიმს, აქტიური მეტაბოლიტების ექსპოზიცია უფრო დიდი იყო, ვიდრე 300 მგ/75 მგ რეჟიმის დროს. გარდა ამისა, IPA იყო 32% (24 საათი) და 61% (მე-5 დღე), რაც უფრო მეტი იყო, ვიდრე ცუდი მეტაბოლიზატორების შემთხვევაში, რომლებიც იმყოფებოდნენ 300 მგ/75 მგ რეჟიმზე, და მსგავსი იყო CYP2C19 მეტაბოლიზატორთა სხვა ჯგუფებისა, რომლებიც იმყოფებოდნენ 300 მგ/75 მგ რეჟიმზე. პაციენტთა ამ პოპულაციისთვის შესაბამისი დოზირების რეჟიმი არ არის დადგენილი კლინიკური შედეგების კვლევებში.

ზემოაღნიშნული შედეგების შესაბამისად, მეტა-ანალიზმა, რომელიც მოიცავდა კლოპიდოგრელით ნამკურნალები 335 სუბიექტის 6 კვლევას სტაბილურ მდგომარეობაში, აჩვენა, რომ აქტიური მეტაბოლიტების ექსპოზიცია შემცირდა 28%-ით შუალედური მეტაბოლიზატორების შემთხვევაში და 72%-ით - ცუდი მეტაბოლიზატორების შემთხვევაში, ხოლო თრომბოციტების აგრეგაციის დათრგუნვა (5 μM ADP) შემცირდა IPA-ში განსხვავებებით 5.9% და 21.4%, შესაბამისად, ძლიერ მეტაბოლიზატორებთან შედარებით.

CYP2C19 გენოტიპის გავლენა კლინიკურ შედეგებზე იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კლოპიდოგრელით, არ შეფასებულა პერსპექტიულ, რანდომიზებულ, კონტროლირებად კვლევებში. თუმცა, ამ ეფექტის შესაფასებლად წარმოდგენილი იყო არაერთი რეტროსპექტული ანალიზი იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ კლოპიდოგრელით და რომლებისთვისაც არსებობს გენოტიპირების შედეგები: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) და ACTIVE-A (n=601), აგრეთვე გამოქვეყნებულია კოჰორტის მთელი რიგი კვლევები.

TRITON-TIMI 38 და 3 კოჰორტულ კვლევაში (კოლეტი, სიბინგი, გიუსტი), პაციენტთა გაერთიანებულ ჯგუფს საშუალო ან ცუდი მეტაბოლიზატორის სტატუსით ჰქონდა გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების (სიკვდილი, მიოკარდიუმის ინფარქტი და ინსულტი) ან სტენტის თრომბოზის უფრო მაღალი მაჩვენებელი ძლიერ მეტაბოლიზატორებთან შედარებით.

CHARISMA-სა და ერთ კოჰორტულ კვლევაში (საიმონი), მოვლენის გაზრდილი სიხშირე დაფიქსირდა მხოლოდ ცუდი მეტაბოლიზატორების ჯგუფში, ძლიერ მეტაბოლიზატორებთან შედარებისას.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A და ერთ-ერთ კოჰორტულ კვლევაში (თრენქი), არ დაფიქსირებულა მოვლენის გაზრდილი სიხშირე მეტაბოლიზატორების სტატუსზე დაყრდნობით.

აღნიშნული ანალიზებიდან არცერთი იყო ადეკვატური მასშტაბის იმისთვის, რომ გამოევლინა განსხვავებები ცუდი მეტაბოლიზატორების შედეგებში.

განსაკუთრებული პოპულაციები

კლოპიდოგრელის აქტიური მეტაბოლიტის ფარმაკოკინეტიკა აღნიშნულ სპეციალურ პოპულაციებში არ არის შესწავლილი.

თირკმელების უკმარისობა

დღეში 75 მგ კლოპიდოგრელის განმეორებითი დოზების შემდეგ თირკმელების მძიმე დაავადების მქონე სუბიექტებში (კრეატინინის კლირენსი 5 - 15 მლ/წთ), ADP-ით გამოწვეული თრომბოციტების აგრეგაციის დათრგუნვა უფრო დაბალი იყო (25%), ვიდრე ჯანმრთელ სუბიექტებში, თუმცა, სისხლდენის დროის გახანგრძლივება მსგავსი იყო ჯანმრთელ სუბიექტებში დაფიქსირებული მაჩვენებლებისა, რომლებიც ღებულობდნენ 75 მგ კლოპიდოგრელს დღეში. გარდა ამისა, კლინიკური ტოლერანტობა ყველა პაციენტში კარგი იყო.

ღვიძლის უკმარისობა

10 დღის განმავლობაში დღეში 75 მგ კლოპიდოგრელის განმეორებითი მიღების შემდეგ ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში, ADP-ით გამოწვეული თრომბოციტების აგრეგაციის დათრგუნვა ჯანმრთელ სუბიექტებში აღნიშნული მაჩვენებლების მსგავსი იყო. სისხლდენის დროის საშუალო გახანგრძლივება ასევე მსგავსი იყო ორ ჯგუფში.

რასა

CYP2C19 ალელების პრევალენტობა, რომლებიც იწვევს CYP2C19 საშუალო და ცუდ მეტაბოლიზმს, განსხვავდება რასის/ეთნიკური წარმომავლობის მიხედვით (იხილეთ პუნქტი - ფარმაკოგენეტიკა). არსებული ლიტერატურიდან ხელმისაწვდომია შეზღუდული მონაცემები აზიის პოპულაციებში ამ CYP-ის გენოტიპირების კლინიკური ეფექტის შესაფასებლად კლინიკური შედეგის მოვლენებზე.

აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA):

შეწოვა

შეწოვის შემდეგ, კოპლავიქსში აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) ჰიდროლიზდება სალიცილის მჟავამდე, როდესაც პლაზმაში სალიცილის მჟავას მაქსიმალური კონცენტრაცია მიიღწევა დოზირებიდან 1 საათის განმავლობაში ისე, რომ პლაზმაში აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) დონე არსებითად არ არის გამოვლენილი დოზის მიღებიდან 1.5-3 საათის შემდეგ.

განაწილება

აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) ცუდად უკავშირდება პლაზმის ცილებს და მისი განაწილების აშკარა მოცულობა დაბალია (10 ლ). მისი მეტაბოლიტი, სალიცილის მჟავა, ძლიერ უკავშირდება პლაზმის ცილებს, მაგრამ მისი შეკავშირება დამოკიდებულია კონცენტრაციაზე (არაწრფივი). დაბალ კონცენტრაციებზე (<100 მიკროგრამი/მლ), სალიცილის მჟავას დაახლოებით 90% უკავშირდება ალბუმინს. სალიცილის მჟავა ფართოდ არის გავრცელებული სხეულის ყველა ქსოვილსა და სითხეში, მათ შორის ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში, დედის რძესა და ნაყოფის ქსოვილებში.

ბიოტრანსფორმაცია და ელიმინაცია

კოპლავიქსში აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) სწრაფად ჰიდროლიზდება პლაზმაში სალიცილის მჟავამდე, 0.3-დან 0.4 საათამდე ნახევარგამოყოფის პერიოდით აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) 75 - 100 მგ დოზების შემთხვევაში. სალიცილის მჟავა ძირითადად კონიუგირებულია ღვიძლში სალიციურის მჟავას, ფენოლური გლუკურონიდის, აცილგლუკურონიდის და რამდენიმე უმნიშვნელო მეტაბოლიტის წარმოქმნით. სალიცილის მჟავას კოპლავიქსში აქვს პლაზმური ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 2 საათის განმავლობაში. სალიცილატების მეტაბოლიზმი გაჯერებულია და სხეულის მთლიანი კლირენსი მცირდება შრატში უფრო მაღალი კონცენტრაციის დროს ღვიძლის შეზღუდული უნარის გამო, წარმოქმნას როგორც სალიცილური მჟავა, ასევე ფენოლური გლუკურონიდი. ტოქსიკური დოზების მიღების შემდეგ (10-20 გ), პლაზმის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეიძლება გაიზარდოს 20 საათზე მეტ ხანს. აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) მაღალი დოზების შემთხვევაში, სალიცილის მჟავას ელიმინაცია მიჰყვება ნულოვანი რიგის კინეტიკას (ანუ გამოყოფის სიჩქარე პლაზმის კონცენტრაციასთან მიმართებაში მუდმივია), აშკარა ნახევარგამოყოფის პერიოდით 6 საათი ან მეტი. უცვლელი აქტიური ნივთიერების თირკმლის ექსკრეცია დამოკიდებულია შარდის pH-ზე. როდესაც შარდის pH 6.5-ზე მაღლა იწევს, თავისუფალი სალიცილატის თირკმლისმიერი კლირენსი იზრდება <5%-დან >80%-მდე. თერაპიული დოზების შემდეგ, დაახლოებით 10% გამოიყოფა შარდში სალიცილის მჟავას სახით, 75% სალიცილური მჟავას სახით, 10% ფენოლისა და 5% სალიცილის მჟავას აცილგლუკურონიდების სახით.

ორივე ნაერთის ფარმაკოკინეტიკური და მეტაბოლური მახასიათებლების საფუძველზე, კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ნაკლებად სავარაუდოა.

• 3. პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

კლოპიდოგრელი

ვირთაგვებსა და პავიანებზე ჩატარებული არაკლინიკური კვლევების დროს, ყველაზე ხშირად გამოვლენილი ეფექტები იყო ცვლილებები ღვიძლის მხრივ. ეს აღინიშნა იმ დოზებზე, რომელიც სულ მცირე 25-ჯერ აღემატებოდა ექსპოზიციას იმ ადამიანებში, რომლებიც ღებულობდნენ დღეში 75 მგ კლინიკურ დოზას და წარმოდგენილი იყო ღვიძლის მეტაბოლიზებელ ფერმენტებზე გავლენის შედეგი. ადამიანებში, რომლებიც ღებულობდნენ კლოპიდოგრელს თერაპიული დოზებით, გავლენა ღვიძლის მეტაბოლიზებელ ფერმენტებზე არ აღინიშნა.

ძალიან მაღალ დოზებზე, კლოპიდოგრელის სუსტი კუჭისმიერი ტოლერანტობა (გასტრიტი, კუჭის ეროზია და/ან ღებინება) ასევე დაფიქსირდა ვირთაგვებსა და პავიანებში.

კლოპიდოგრელის გამოყენებისას თაგვებში 78 კვირის განმავლობაში და ვირთაგვებში 104 კვირის განმავლობაში დღეში 77 მგ/კგ დოზებით კანცეროგენობის ეფექტის ნიშნები არ დაფიქსირებულა (რაც სულ მცირე 25-ჯერ აღემატებოდა ექსპოზიციას იმ ადამიანებში, რომლებიც ღებულობდნენ კლინიკურ დოზას 75 მგ/დღეში).

კლოპიდოგრელი შეისწავლეს გენოტოქსიკურობის in vitro და in vivo კვლევებში და არ აჩვენა გენოტოქსიკური აქტივობა.

აღმოჩნდა, რომ კლოპიდოგრელი არ ახდენს გავლენას მამრი და მდედრი ვირთაგვების ფერტილობაზე და არ იყო ტერატოგენული არც ვირთაგვებსა და არც ბოცვრებში. მეძუძური ვირთაგვებისთვის მიცემისას, კლოპიდოგრელმა გამოიწვია შთამომავლობის განვითარების მცირე შეფერხება. სპეციფიკურმა ფარმაკოკინეტიკურმა კვლევებმა, ჩატარებულმა რადიომონიშნული კლოპიდოგრელით, აჩვენა, რომ ძირითადი ნაერთი ან მისი მეტაბოლიტები გამოიყოფა რძეში. შედეგად, პირდაპირი ეფექტი (მსუბუქი ტოქსიკურობა) ან არაპირდაპირი ეფექტი (დაბალი მიღებადობა) არ არის გამორიცხული.

აცეტილსალიცილის მჟავა

ერთჯერადი დოზის კვლევებმა აჩვენა, რომ აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) პერორალური ტოქსიკურობა დაბალია. განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის კვლევებმა აჩვენა, რომ 200 მგ-მდე/კგ/დღეში დონეები კარგად გადაიტანება ვირთაგვებში; ძაღლები, როგორც ჩანს, უფრო მგრძნობიარენი არიან, სავარაუდოდ, ძაღლების მაღალი მგრძნობელობის გამო არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების წყლულოვანი ეფექტის მიმართ. გენოტოქსიკურობის ან კლასტოგენურობის შემაშფოთებელი საკითხები არ გამოვლენილა აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) დაკავშირებით. მიუხედავად იმისა, რომ არ ჩატარებულა კანცეროგენულობის ოფიციალური კვლევები აცეტილსალიცილის მჟავასთან (ASA) ერთად, ნაჩვენებია, რომ ის არ არის სიმსივნის ხელშემწყობი.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობის მონაცემები აჩვენებს, რომ აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) არის ტერატოგენული რამდენიმე ლაბორატორიულ ცხოველში.

ცხოველებში, პროსტაგლანდინების სინთეზის ინჰიბიტორის მიღებამ გამოიწვია იმპლანტაციის წინა და შემდგომი დანაკარგი და ემბრიონ-ნაყოფის ლეტალობა. გარდა ამისა, სხვადასხვა მალფორმაციების, მათ შორის გულ-სისხლძარღვთა, გაზრდილი შემთხვევები დაფიქსირდა იმ ცხოველებში, რომლებსაც ეძლეოდა პროსტაგლანდინების სინთეზის ინჰიბიტორი ორგანოგენეტიკური პერიოდის განმავლობაში.

• ფარმაცევტული მახასიათებლები
• 1. დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ბირთვი

მანიტოლი (E421)

მაკროგოლი 6000

მიკროკრისტალური ცელულოზა

დაბალი შემცვლელი ჰიდროქსიპროპილცელულოზა

სიმინდის სახამებელი

ჰიდროგენიზებული აბუსალათინის ზეთი

სტეარინის მჟავა

კოლოიდური უწყლო სილიციუმი

კოპლავიქსი 75 მგ/75 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

გარსი

ლაქტოზას მონოჰიდრატი

ჰიპრომელოზა (E464)

ტიტანის დიოქსიდი (E171)

ტრიაცეტინი (E1518)

რკინის ყვითელი ოქსიდი (E172)

კოპლავიქსი 75 მგ/100 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

გარსი

ლაქტოზას მონოჰიდრატი

ჰიპრომელოზა (E464)

ტიტანის დიოქსიდი (E171)

ტრიაცეტინი (E1518)

რკინის წითელი ოქსიდი (E172)

საპრიალებელი საშუალება

კარნაუბას ცვილი

• 2. არათავსებადობა

არ აღინიშნება.

• 3. ვარგისობის ვადა

2 წელი

• 4. შენახვის განსაკუთრებული პირობები

შეინახეთ 25°C-ზე დაბალ ტემპერატურაზე.

• 5. შეფუთვის აღწერილობა და შიგთავსი

კოპლავიქსი 75 მგ/75 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

ალუმინის ბლისტერები მუყაოს კოლოფებში, რომლებიც შეიცავს აპკიანი გარსით დაფარულ 14, 28, 30 და 84 ტაბლეტს.

კოპლავიქსი 75 მგ/100 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

ალუმინის ბლისტერები მუყაოს კოლოფებში, რომლებიც შეიცავს აპკიანი გარსით დაფარულ 14, 28 და 84 ტაბლეტს.

ალუმინის ერთდოზიანი ბლისტერები მუყაოს კოლოფებში, რომლებიც შეიცავს აპკიანი გარსით დაფარულ 30x1, 50x1, 90x1 და 100x1 ტაბლეტს.

შეიძლება, გაყიდვაში ყველა ზომის შეფუთვა არ იყოს წარმოდგენილი.

• 6. უტილიზაციის განსაკუთრებული პირობები

ნებისმიერი გამოუყენებელი სამკურნალო პროდუქტი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს ადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად.

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

• სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

სანოფი უინზროპ ინდასთრი (Sanofi Winthrop Industrie)

რასპაის გამზირი 82,

94250 ჟანტიი, საფრანგეთი

• სავაჭრო ლიცენზიის ნომრები

კოპლავიქსი 75 მგ/75 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

EU/1/10/619/001 - მუყაოს კოლოფები აპკიანი გარსით დაფარული 14 ტაბლეტის შემცველობით ალუმინის ბლისტერის შეფუთვებში

EU/1/10/619/002 - მუყაოს კოლოფები აპკიანი გარსით დაფარული 28 ტაბლეტის შემცველობით ალუმინის ბლისტერის შეფუთვებში

EU/1/10/619/003 – მუყაოს კოლოფები აპკიანი გარსით დაფარული 30x1 ტაბლეტის შემცველობით ალუმინის ბლისტერის შეფუთვებში

EU/1/10/619/004 - მუყაოს კოლოფები აპკიანი გარსით დაფარული 50x1 ტაბლეტის შემცველობით ალუმინის ბლისტერის შეფუთვებში

EU/1/10/619/005 - მუყაოს კოლოფები აპკიანი გარსით დაფარული 84 ტაბლეტის შემცველობით ალუმინის ბლისტერის შეფუთვებში

EU/1/10/619/006 - მუყაოს კოლოფები აპკიანი გარსით დაფარული 90x1 ტაბლეტის შემცველობით ალუმინის ბლისტერის შეფუთვებში

EU/1/10/619/007 - მუყაოს კოლოფები აპკიანი გარსით დაფარული 100x1 ტაბლეტის შემცველობით ალუმინის ბლისტერის შეფუთვებში

EU/1/10/619/015 - მუყაოს კოლოფები აპკიანი გარსით დაფარული 30 ტაბლეტის შემცველობით ალუმინის ბლისტერის შეფუთვებში

კოპლავიქსი 75 მგ/100 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

EU/1/10/619/008 - მუყაოს კოლოფები აპკიანი გარსით და