ვიტამინ B12-ის დეფიციტი ფოლატის აქტივაციას აფერხებს და ფუნქციურ დეფიციტს იწვევს, მაშინაც კი, როცა მისი მიღება საკმარისია

🟠 საშუალო მტკიცებულება

ვიტამინი B12-ის დეფიციტი ქმნის მეტაბოლურ ხაფანგს, რომელიც ფოლატს არამოქმედ მდგომარეობაში აყენებს, მიუხედავად საკმარისი დიეტური მიღებისა, რაც DNA-ს სინთეზის შეჩერებას და ძვლის ტვინში მეგალობლასტურ ანემიას იწვევს. ეს მექანიზმი, რომელიც კვლევაში, რომელიც გამოქვეყნდა British Journal of Haematology-ში (2006), განმარტავს, რატომ ვითარდება ანემია B12-ის დეფიციტის მქონე პაციენტებში მაშინაც კი, როდესაც ფოლატის დონე სტანდარტული ტესტირებისას ნორმალურად ჩანს.

ძირითადი მიგნებები

B12-ის დეფიციტის დროს, ერითროციტების ფოლატის 94.5% არამოქმედ ფორმაში (5-მეთილTHF) იჭედება, შედარებით 67.4%-თან B12-ის შევსების შემდეგ

ფერმენტი მეთიონინის სინთაზა, რომელიც B12-ს კოფაქტორად საჭიროებს, არის ერთადერთი გზა ამ ჩაჭედილი ფოლატის ფორმიდან გამოსვლისთვის—B12-ის გარეშე ის არამოქმედია

გლობალური DNA მეთილაცია 22%-ით მცირდება B12-ის დეფიციტის დროს, და ჰომოცისტეინი სამჯერ იზრდება ნორმალურ დონეზე (52.9 vs. 16.8 nmol/L შევსების შემდეგ)

მეგალობლასტური ანემია THF-ის, აქტიური ფოლატის ფორმის, დეფიციტით გამოწვეულია, რაც საჭიროა სწრაფად გამრავლებული უჯრედების DNA-ს რეპლიკაციისთვის

კვლევის შეჯამება

წყარო

British Journal of Haematology

კვლევის ტიპი

საკვლევი შემთხვევა ბიოქიმიური ანალიზით

პოპულაცია

B12-ის დეფიციტის მქონე პაციენტი (ჰომოზიგოტური MTHFR C677T პოლიმორფიზმი)

ძირითადი გაზომვა

ერითროციტების ფოლატის განაწილება, DNA მეთილაცია, ჰომოცისტეინის დონე

გამოქვეყნებული წელი

2006

94.5%

ერითროციტების ფოლატის 94.5% 5-მეთილTHF-ის სახით B12-ის დეფიციტის დროს, რაც 67.4%-მდე ეცემა B12-ის შევსების შემდეგ (Smulders et al., Br J Haematol, 2006)

B12-ფოლატის ხაფანგი: ფოლატის განაწილების ცვლილება B12-ის შევსების შემდეგ

ერითროციტების ფოლატი 5-მეთილTHF-ის სახით (ჩაჭედილი ფორმა), ფოლატის საერთო პროცენტული რაოდენობა

წყარო: Smulders et al., British Journal of Haematology, 2006 | Georgian Medical Journal News

როგორ წარმოიქმნება ფოლატის ხაფანგი მოლეკულურ დონეზე

ფოლატი უჯრედებში სხვადასხვა ქიმიურ ფორმაში არსებობს, რომელიც DNA-ს სინთეზისა და მეთილაციის რეაქციებისთვის აუცილებელი ტრანსფორმაციების სერიას გადის. კრიტიკული ფერმენტი MTHFR (მეთილენტეტრაჰიდროფოლატის რედუქტაზა) 5,10-მეთილენTHF-ს 5-მეთილTHF-ში გარდაქმნის მოუქცევადი რეაქციით, რომელიც დოკუმენტირებულია Proceedings of the National Academy of Sciences-ში (2017). როგორც კი ფოლატი ამ მეთილ ფორმაში შედის, ის ხდება მეტაბოლური ჩიხი ფუნქციური B12-ის გარეშე.

5-მეთილTHF-დან გამოსვლის ერთადერთი გზა ფერმენტი მეთიონინის სინთაზაა, რომელიც უნდა მოაშოროს მეთილის ჯგუფი ჩაჭედილი ფოლატიდან და ამავდროულად ჰომოცისტეინი მეთიონინში გარდაქმნას. ეს ფერმენტი აბსოლუტურად საჭიროებს მეთილკობალამინს, ვიტამინი B12-ის აქტიურ ფორმას, როგორც კოფაქტორს. როდესაც B12 დეფიციტურია, მეთიონინის სინთაზა ვერ ფუნქციონირებს, რაც ფოლატს მუდმივად 5-მეთილTHF-ის ფორმაში ჩაჭედილს ტოვებს.

DNA-ს სინთეზისა და სისხლის უჯრედების ფორმირების შედეგები

ამ ხაფანგის მეტაბოლური შედეგები ღრმა არის. როგორც კი 5-მეთილTHF გროვდება, აქტიური ფოლატის ფორმა, რომელიც DNA-ს სინთეზისთვის საჭიროა—THF და მისი წარმოებულები—მცირდება. DNA-ს რეპლიკაციისთვის საჭიროა THF-დან წარმოებული თიმიდილატი, ნუკლეოტიდური სამშენებლო ბლოკი DNA-ს სინთეზისთვის. საკმარისი THF-ის გარეშე, სწრაფად გამრავლებული უჯრედები ძვლის ტვინში ვერ ასრულებენ DNA-ს რეპლიკაციას უჯრედების გაყოფის დროს.

განსაკუთრებით დაზარალებულია ერითროციტების წინამორბედები, რადგან ისინი სწრაფად მრავლდებიან, რათა შეინარჩუნონ ცირკულირებადი წითელი უჯრედების რაოდენობა. მათი DNA-ს სწორად რეპლიკაციის უუნარობით, ეს უჯრედები იზრდება გაყოფის გარეშე—მდგომარეობა, რომელსაც მეგალობლასტური ანემია ეწოდება. Smulders et al.-ის შემთხვევის კვლევა პირდაპირ აჩვენებს ამას, რაც აჩვენებს, რომ გლობალური DNA მეთილაცია 22%-ით დაბალი იყო B12-ის დეფიციტის დროს. ამავდროულად, ჰომოცისტეინი საშიშ დონეზე გროვდებოდა—52.9 nmol/L დეფიციტის დროს შედარებით 16.8 B12-ის შევსების შემდეგ—რადგან მეთიონინის სინთეზი შეფერხებული იყო.

B12-ის დეფიციტის დროს, ერითროციტების ფოლატის 94.5% იყო ჩაჭედილი 5-მეთილTHF-ის სახით, DNA მეთილაცია 22%-ით შემცირდა და ჰომოცისტეინი 52.9 nmol/L-მდე გაიზარდა. B12-ის შევსების შემდეგ, ჩაჭედილი ფოლატი 67.4%-მდე დაეცა, DNA მეთილაცია ნორმალიზდა და ჰომოცისტეინი 16.8 nmol/L-მდე შემცირდა.

— Smulders et al., British Journal of Haematology (2006)

კლინიკური შედეგები: რატომ არ ავლენს ფოლატის დონე მხოლოდ ფუნქციურ დეფიციტს

ეს მექანიზმი დიაგნოსტიკური შედეგების მხრივ მნიშვნელოვანია. სტანდარტული ლაბორატორიული ტესტები ზომავს საერთო შრატის ფოლატს და ერითროციტების ფოლატს, მაგრამ ეს ტესტები ვერ განასხვავებენ აქტიურ (გამოყენებად) და ჩაჭედილ ფოლატს. B12-ის დეფიციტის მქონე პაციენტს შეიძლება ჰქონდეს “ნორმალური” ფოლატის დონე რუტინულ ტესტირებაზე, მაგრამ უჯრედულ დონეზე განიცადოს ფუნქციური ფოლატის დეფიციტი. ეს ნიშნავს, რომ მეგალობლასტური ანემიის სიმპტომები—დაღლილობა, სუნთქვის გაძნელება, ნევროლოგიური სიმპტომები—შეიძლება განვითარდეს საკმარისი ფოლატის მიღებისა და ნორმალური ფოლატის გაზომვების მიუხედავად.

Smulders-ის შემთხვევის კვლევის პაციენტს ჰქონდა ჰომოზიგოტური MTHFR C677T პოლიმორფიზმი, რომელიც კიდევ უფრო ამცირებს MTHFR ფერმენტის აქტივობას და შესაძლოა აძლიერებს ჩაჭედვის ეფექტს. ავტორებმა აღწერეს თავიანთი მიგნებები, როგორც “პირველი შემთხვევა, როდესაც მეთილფოლატის ხაფანგის ჰიპოთეზის თითქმის ყველა თვისება ადამიანში დადასტურდა,” რაც ათწლეულების ბიოქიმიური თეორიის მტკიცებულებას წარმოადგენს ცოცხალი პაციენტის პირდაპირი გაზომვით.

იხილეთ ჩვენი გაშუქება ვიტამინი B12-ის შეფასებისა და შევსების კლინიკური განახლებების შესახებ და ფარმაციის სახელმძღვანელო B12 და ფოლატის ურთიერთქმედების შესახებ.

რას ნიშნავს ეს

პაციენტებისთვის:აუხსნელი დაღლილობა, სუნთქვის გაძნელება ან ნევროლოგიური სიმპტომები “ნორმალური” ფოლატის დონეებთან ერთად შეიძლება მიუთითებდეს B12-ის დეფიციტზე, რომელიც ფოლატს აკავებს. მოითხოვეთ B12-ის ტესტირება, თუნდაც ფოლატი საკმარისი ჩანდეს. დიეტური B12-ის წყაროები (ცხოველური პროდუქტები, გამდიდრებული საკვები) ან შევსება შეუძლია ხაფანგის მოხსნა და ფოლატის მეტაბოლიზმის აღდგენა.

კლინიცისტებისთვის:არ უგულებელყოთ მეგალობლასტური ანემია ან ჰომოცისტეინის მომატება ნორმალური შრატის ფოლატის შედეგებზე დაყრდნობით. B12-ის დეფიციტი შეუძლია შექმნას ფუნქციური ფოლატის დეფიციტი დიეტური მიღებისგან დამოუკიდებლად. ყოველთვის გაზომეთ B12 და ჰომოცისტეინი ფოლატთან ერთად. გაითვალისწინეთ MTHFR პოლიმორფიზმის სტატუსი პაციენტებში, რომელთაც აქვთ მძიმე ან მუდმივი მეთილფოლატის ჩაჭედვა.

პოლიტიკის შემქმნელებისთვის:ლაბორატორიული სახელმძღვანელოები უნდა ხაზს უსვამდნენ B12-ის ტესტირებას, როგორც რუტინულს ანემიის გამოკვლევებში, არა მეორადს. საზოგადოებრივი ჯანდაცვის კამპანიები B12-ის დეფიციტის რისკზე—განსაკუთრებით ხანდაზმულებში, ვეგანებში და პაციენტებში კუჭ-ნაწლავის დარღვევებით—უნდა ხაზს უსვამდნენ, რომ შევსება ხელს უშლის როგორც B12-ის, ისე ფუნქციური ფოლატის დეფიციტს. კვლევითი დაფინანსება დიაგნოსტიკური ინსტრუმენტებისთვის, რომლებიც განასხვავებენ ჩაჭედილ და აქტიურ ფოლატს, შეუძლია გააუმჯობესოს ზუსტი მედიცინის მიდგომები.

ხშირად დასმული კითხვები

შეიძლება გქონდეთ ნორმალური ფოლატის დონე, მაგრამ მაინც იყოთ ფოლატის დეფიციტური?

დიახ, თუ გაქვთ B12-ის დეფიციტი. Smulders et al. (2006) მიხედვით, B12-ის დეფიციტი ფოლატს არამოქმედ ფორმაში (5-მეთილTHF) აკავებს, რაც სტანდარტული ფოლატის ტესტებს შეცდომაში შეჰყავს. ლაბორატორიაში გაზომილი საერთო ფოლატი შეიძლება ნორმალურად ჩანდეს, რადგან ის მოიცავს ჩაჭედილ ფოლატს, მაგრამ DNA-ს სინთეზისთვის საჭირო აქტიური ფოლატი ამოწურულია. ამიტომ კლინიცისტებმა უნდა გაზომონ B12 და ჰომოცისტეინი ფოლატთან ერთად, არა მხოლოდ ფოლატი.

რა არის მეთილფოლატის ხაფანგი და რატომ იწვევს მას B12-ის დეფიციტი?

მეთილფოლატის ხაფანგი ხდება, როდესაც B12-ის დეფიციტი მეთიონინის სინთაზას, ერთადერთ ფერმენტს, რომელიც 5-მეთილTHF-დან მეთილის ჯგუფს აშორებს და ფოლატს აქტიურ ფორმებში აბრუნებს, არამოქმედს ხდის. B12 მეთიონინის სინთაზას კოფაქტორად სჭირდება; მის გარეშე ფერმენტი ვერ ფუნქციონირებს. ფოლატი 5-მეთილTHF-ში იჭედება, გროვდება, ხოლო DNA-ს სინთეზისთვის საჭირო აქტიური THF ფორმა ამოწურულია. Field et al. (2017) დეტალურად აღწერეს ამ მექანიზმის მეტაბოლური საფუძველი.

როგორ მკურნალობენ B12-ის დეფიციტს და შეუძლია თუ არა მას ფოლატის ხაფანგის მოხსნა?

B12-ის დეფიციტი მკურნალობენ დიეტური წყაროებით (ხორცი, თევზი, რძის პროდუქტები, გამდიდრებული მარცვლეული), პირის ღრუს დანამატებით ან ინექციებით—მიმართულება დამოკიდებულია ძირეულ მიზეზზე. B12-ის ინექციები გამოიყენება, თუ მიზეზი კუჭ-ნაწლავის შეწოვის დარღვევაა. როგორც კი B12 შევსებულია, მეთიონინის სინთაზა კვლავ აქტიური ხდება, მეთილფოლატის ხაფანგი იხსნება და ფოლატი თავის აქტიურ ფორმებში ბრუნდება. Smulders-ის შემთხვევაში, B12-ის შევსებამ ჩაჭედილი ფოლატი 94.5%-დან 67.4%-მდე შეამცირა, DNA მეთილაცია ნორმალიზდა და ჰომოცისტეინი ნორმალურ დონემდე შემცირდა რამდენიმე კვირაში.

მეთილფოლატის ხაფანგი განმარტავს, რატომ იწვევს B12-ის დეფიციტი ანემიას მაშინაც კი, როდესაც პაციენტები საკმარის დიეტურ ფოლატს იღებენ და რატომ არაეფექტურია მხოლოდ ფოლატის შევსება, თუ B12-ის დეფიციტი ძირეული მიზეზია. კლინიცისტებმა, რომლებიც მართავენ ანემიას, ჰომოცისტეინის მომატებას ან ნევროლოგიურ სიმპტომებს, უნდა შეაფასონ B12-ის სტატუსი პირდაპირ, ვიდრე მხოლოდ ფოლატის გაზომვებზე დაყრდნობით. მომავალ კვლევებში სწრაფი დიაგნოსტიკური ტესტები, რომლებიც ზომავენ აქტიურ ფოლატს, ვიდრე მთლიან ფოლატს, შეიძლება გააუმჯობესოს ამ პრევენციული ფორმის ფუნქციური ფოლატის დეფიციტის ადრეული გამოვლენა და პრევენცია.

წყარო: Smulders et al., British Journal of Haematology (2006) და Field et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (2017)