აფინიტორი

პრეპარატის სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქცია

აფინიტორი

(AFINITOR®)

შემადგენლობა:

მოქმედი ნივთიერება: ევეროლიმუსი (everolimus);

1 ტაბლეტი შეიცავს 2,5 მგ, 5 მგ ან 10 მგ ევეროლიმუსს;

დამხმარე ნივთიერებები: ლაქტოზა უწყლო, კროსპოვიდონი, ჰიდროქსიპროპილმეთილცელულოზა, ლაქტოზის მონოჰიდრატი, მაგნიუმის სტეარატი, ბუთილჰიდროქსიტოლუოლი (E321).

წამლის ფორმა : ტაბლეტები.

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი.

ანტინეოპლაზური საშუალებები. პროტეინკინაზას ინჰიბიტორები. mTOR (რაპამიცინის სამიზნე ძუძუმწოვრებში) კინაზას ინჰიბიტორები.

ათქ კოდი L01EG02.

კლინიკური თვისებები.

ჩვენებები.

პრეპარატი აფინიტორი ნაჩვენებია შემდეგი დაავადებების სამკურნალოდ:

• წინმსწრები ენდოკრინული თერაპიის შემდეგ ქალებში მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში სარძევე ჯირკვლის გავრცელებული ჰორმონ-რევეპტორ-დადებითი კიბო არომატაზის ინჰიბიტორთან კომბინაციაში;
• კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის (კნტ), ფილტვების ან კუჭქვეშა ჯირკლის გავრცელებული ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები;
• გავრცელებული თირკმელუჯრედოვანი კარცინომები (თუკ);
• თირკმლის ანგიომიოლიპომა, რომელიც უკავშირდება ტუბეროზულ-სკლეროზულ კომპლექსს (ტსკ), რომელიც არ მოითხოვს გადაუდებელ ქირურგიულ ჩარევას;
• სუბეპენდიმური გიგანტურუჯრედოვანი ასტროციტომა (სეგა), რომელიც უკავშირდება ტუბეროზულ-სკლეროზულ კომპლექსს (ტსკ), რომელიც არ მოითხოვს დაუყოვნებელ ქირურგიულ ჩარევას.

უკუჩვენებები.

მომატებული მგრძნობელობა მოქმედი ნივთიერების, რაპამიცინის სხვა წარმოებულების ან ნებისმიერი დამხმარე ნივთიერების მიმართ.

გამოყენების წესი და დოზები.

პრეპარატი აფინიტორი შეიძლება დაინიშნოს ყველა ონკოლოგიური ჩვენებების დროს, ასევე ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-ს თერაპიისთვის და ტსკ-თან დაკავშირებული თირკმლის ანგიომიოლიპომის დროს.

პრეპარატი აფინიტორით მკურნალობა უნდა დაიწყოს და ჩატარდეს ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ, რომელსაც გააჩნია სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპიის გამოყენების გამოცდილება ან ტსკ-ს მქონე პაციენტების მკურნალობის გამოცდილება.

პრეპარატით მკურნალობა ტარდება მანამდე, სანამ ნარჩუნდება კლინიკური ეფექტი ან არ არსებობს აუტანელი ტოქსიკურობის ნიშნები.

პოპულაციების საერთო ჯგუფები.

სარძევე ჯირკვლის ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი კიბო, კნტ-ის, ფილტვების ან კუჭქვეშა ჯირკვლის გავრცელებული ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები, გავრცელებული თირკმელუჯრედოვანი კარცინომები (თუკ), თირკმლის ანგიომიოლიპომა, რომელიც უკავშირდება ტსკ-ს.

აფინიტორის რეკომენდირებული დოზა შეადგენს 10 მგ-ს დღე-ღამეში ერთხელ.

სუბეპენდიმალური გიგანტურუჯრედოვანი ასტროციტომა (სეგა), რომელიც უკავშირდება ტუბეროზულ-სკლეროზულ კომპლექსს (ტსკ).

დოზის შერჩევა ხდება ინდივიდუალურად სხეულის ზედაპირის ფართობის შესაბამისად (სზფ, მ2), რომელიც გამოიანგარიშება დიუბუას ფორმულით:

სზფ = (В0,425 x Р0,725) x 0,007184,

სადაც (В) – წონა კილოგრამებში, და (Р) - სიმაღლე სანტიმეტრებში.

საწყისი დოზა და მიზნობრივი კონცენტრაციები ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-ს დროს.

პრეპარატი აფინიტორის რეკომენდირებული საწყისი დღიური დოზა ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-ს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ - 4,5 მგ/მ2, რომელიც დამრგვალებულია პრეპარატი აფინიტორის უახლოეს დოზირებამდე. სასურველი დოზის მისაღებად შესაძლებელია შეუთავსოთ ერთმანეთს სხვადასხვა დოზირებები.

დოზის ტიტრირება ხორციელდება 3-15 ნგ/მლ მინიმალური კონცენტრაციების მიღწევის მიზნით.

პაციენტებში, რომელთაც უტარდებათ მკურნალობა სეგა-თან დაკავშირებით, უნდა ჩატარდეს სისხლში ევეროლიმუსის კონცენტრაციის თერაპიული მონიტორინგი, ანალიზის ვალიდირებული მეთოდის გამოყენებით. ევეროლიმუსის კონცენტრაციები სისხლში უნდა შეფასდეს დაახლოებით 1 ან 2 კვირაში პრეპარატის საწყისი დოზის მიღების ან დოზის ნებისმიერი ცვლილების შემდეგ.

დოზირების ხანგრძლივი კონტროლი.

ტსკ-თან ასოცირებული სეგა-ს მქონე პაციენტებისთვის სეგა-ს მოცულობა უნდა შეფასდეს დაახლოებით 3 თვეში პრეპარატი აფინიტორის თერაპიის დაწყების შემდეგ, დოზის მომდევნო კორექციით, სეგა-ს მოცულობის შეცვლის, პრეპარატის შესაბამისი მინიმალური კონცენტრაციის და პაციენტის მიერ ამტანობის გათვალისწინებით.

ტსკ-თან ასოცირებული სეგა-ს მქონე პაციენტებისთვის, სტაბილური დოზის მიღწევისას, მინიმალური კონცენტრაციები უნდა შეფასდეს ყოველ 3-6 თვეში ერთხელ პაციენტებში სხეულის ზედაპირის ცვალებადი ფართობით და ყოველ 6-12 თვეში ერთხელ პაციენტებში სხეულის ზედაპირის სტაბილური ფართობით.

დოზის მოდიფიკაციები.

გვერდითი რეაქციები.

მძიმე და/ან ძნელად გადასატანი არასასურველი მოვლენების განვითარებისას, შეიძლება საჭირო გახდეს მკურნალობის დროებითი შეჩერება (დოზის შემცირებით ან მის გარეშე) ან პრეპარატი აფინიტორით მკურნალობის შეწყვეტა. დოზის შემცირების აუცილებლობისას - პრეპარატის დოზა უნდა შეამციროთ 50%-ით, წინმსწრებ დღიურ დოზასთან შედარებით და/ან დროებით შეაჩეროთ პრეპარატით თერაპია. პრეპარატის უმცირეს არსებულ დოზირებაზე უფრო დაბალი დოზის შესამცირებლად, შესაძლებელია დოზირების რეჟიმის გამოყენება პრეპარატის დღეგამოშვებით მიღებით.

ცხრილი 1 განაზოგადებს მკურნალობის შეჩერების, დოზის შემცირების, ან პრეპარატ აფინიტორის გამოყენების შეწყვეტის რეკომენდაციებს გვერდითი ეფექტების კორექციისას. ზოგადი რეკომენდაციები კორექციაზე, ასევე წარმოდგენილია გარემოებების შესაბამისად. მკურნალი ექიმის კლინიკური დასკვნები მიმართული უნდა იყოს თითოეული პაციენტის მართვის გეგმაზე სარგებლიანობა/რისკის ინდივიდუალური შეფასების საფუძველზე.

ცხრილი 1. აფინიტორის დოზის კორექცია და რეკომენდაციები გვერდითი რეაქციების მქონე პაციენტების მართვაზე

პრეპარატის გვერდითი რეაქცია

სიმძიმეა

პრეპარატ აფინიტორი დოზის შემცირებაბ და კორექციის რეკომენდაციები

არაინფექციური პნევმონიტი

1 ხარისხი

უსიმპტომო, მხოლოდ კლინიკური ან დიაგნოსტიკური დაკვირვება;

ჩარევა არ მოითხოვება

დოზის შემცირება არ მოითხოვება.

შესაბამისი მონიტორინგის დაწყება.

2 ხარისხი

სიმპტომური, ნაჩვენებია მედიკამენტოზური ჩარევა; ყოველდღიური საქმიანობის შეზღუდვა.

მკურნალობის შეჩერების განხილვა, ინფექციის გამორიცხვა და კორტიკოსტეროიდებით თერაპიის განხილვა ≤ 1 ხარისხამდე სიმპტომების შემცირებამდე.

პრეპარატ აფინიტორით უფრო დაბალი დოზით განმეორებითი მკურნალობის დაწყება.

მკურნალობის შეწყვეტა, თუ პაციენტი არ განიკურნება 4 კვირის განმავლობაში.

3 ხარისხი

მძიმე სიმპტომატიკა; შეზღუდული თვითმომსახურება ყოველდღიურ საქმიანობაში,

ნაჩვენებია ჟანგბადი.

აფინიტორით მკურნალობის დროებითი შეჩერება ≤ 1 ხარისხამდე სიმპტომების შემცირებამდე. ინფექციის გამორიცხვა და კორტიკოსტე-როიდებით მკურნალობის განხილვა.

პრეპარატ აფინიტორის უფრო დაბალი დოზით განმეორებითი დანიშვნის განხილვა.

პრეპარატის მოხსნის განხილვა, თუ ტოქსიკურობა 3-ე ხარისხს უბრუნდება.

4 ხარისხი

სიცოცხლისთვის სახიფათო სუნთქვის დათრგუნვა; ნაჩვენებია დაუყოვნებელი ჩარევა (მაგალითად, ტრაქეოტომია ან ინტუბაცია).

პრეპარატ აფინიტორის გამოყენების შეწყვეტა, ინფექციის გამორიცხვა და კორტიკოსტეროიდებით მკურნალობის განხილვა.

სტომატიტი

1 ხარისხი

უსიმპტომო ან მინიმალური სიმპტომები; ჩარევა არ არის ნაჩვენები.

დოზის შემცირება საჭირო არ არის.

პირის ღრუს უალკოჰოლო ან მარილიანი (0,9%) სავლების გამოყენება დღეში რამდენჯერმე.

2 ხარისხი

ზომიერი ტკივილი, რომელიც ზეგავლენას არ ახდენს საკვების პერორალურ მიღებაზე; ნაჩვენებია შეცვლილი დიეტა.

მკურნალობის დროებითი შეჩერება ≤ 1 ხარისხამდე სიმპტომების შემცირებამდე.

პრეპარატ აფინიტორის იმავე დოზირებით განმეორებითი დანიშვნა.

თუ სტომატიტი განახლდება 2 ხარისხით, მკურნალობის დროებითი შეჩერება ≤ 1 ხარისხამდე სიმპტომების შემცირებამდე. პრეპარატ აფინიტორის უფრო დაბალი დოზით განმეორებით დანიშვნა.

მკურნალობა პირის ღრუსთვის განკუთვნილი ტკივილგამაყუჩებელი საშუალებების მეშვეობით (მაგალითად, ბენზოკაინი, ბუთილ ამინობენზოატი, ტეტრაკაინ ჰიდროქლორიდი, მენთოლი ან ფენოლი) ლოკალური კორტიკოსტეროიდების გამოყენებით ან მათ გარეშე (ე.ი. პასტა ტრიამცინოლონით პირის ღრუსთვის)გ.

3 ხარისხი

ძლიერი ტკივილი, რომელიც ზეგავლენას ახდენს საკვების პერორალურ მიღებაზე.

მკურნალობის დროებითი შეჩერება ≤ 1 ხარისხამდე სიმპტომების შემცირებამდე.

აფინიტორის ნაკლები დოზირებით განმეორებითი დანიშვნა.

მკურნალობა პირის ღრუსთვის განკუთვნილი ტკივილგამაყუჩებელი საშუალებების მეშვეობით (მაგალითად, ბენზოკაინი, ბუთილ ამინობენზოატი, ტეტრაკაინ ჰიდროქლორიდი, მენთოლი ან ფენოლი) ლოკალური კორტიკოსტეროიდების გამოყენებით ან მათ გარეშე (ე.ი. პასტა ტრიამცინოლონით პირის ღრუსთვის)გ.

4 ხარისხი

სიმპტომები დაკავშირებულია სიცოცხლისთვის სახიფათო შედეგებთან; ნაჩვენებია მყისიერი ჩარევა.

პრეპარატ აფინიტორის გამოყენების შეწყვეტა და შესაბამისი მკურნალობის ჩატარება.

არაჰემატოლოგიური წარმოშობის სხვა ტოქსიკურობა (მეტაბოლური მოვლენების გათვალისწინების გარეშე)

1 ხარისხი

თუ ტოქსიკურობა ასატანია - არ არის აუცილებელი დოზის შემცირება.

შესაბამისი მედიკამენტოზური მკურნალობის დაწყება და მეთვალყურეობა.

2 ხარისხი

თუ ტოქსიკურობა ასატანია - არ არის აუცილებელი დოზის შემცირება.

შესაბამისი მედიკამენტოზური მკურნალობის დაწყება და მეთვალყურეობა.

თუ ტოქსიკურობა აუტანელი ხდება - უნდა დროებით შეაჩეროთ მკურნალობა ≤ 1 ხარისხამდე სიმპტომების შემცირებამდე. აფინიტორის განმეორებით დანიშვნა იმავე დოზირებით.

თუ ტოქსიკურობა განახლდება 2 ხარისხით, უნდა დროებით შეაჩეროთ მკურნალობა ≤ 1 ხარისხამდე სიმპტომების შემცირებამდე. პრეპარატ აფინიტორის ნაკლები დოზით განმეორებით დანიშვნა.

3 ხარისხი

მკურნალობის დროებითი შეჩერება ≤ 1 ხარისხამდე სიმპტომების შემცირებამდე.

შესაბამისი მედიკამენტოზური მკურნალობის და მეთვალყურეობის დაწყება.

პრეპარატ აფინიტორის ნაკლები დოზით განმეორებითი დანიშვნის განხილვა.

თუ ტოქსიკურობა განახლდება 3-ეხარისხით, მკურნალობის შეწყვეტის განხილვა.

4 ხარისხი

პრეპარატ აფინიტორის გამოყენების შეწყვეტა და შესაბამისი მკურნალობის ჩატარება.

მეტაბოლური მოვლენები (მაგალითად, ჰიპერგლიკემია, დისლიპიდემია)

1 ხარისხი

დოზირების შეცვლა საჭირო არ არის.

შესაბამისი მედიკამენტოზური მკურნალობის და მეთვალყურეობის დაწყება.

2 ხარისხი

დოზირების შეცვლა საჭირო არ არის.

მკურნალობა შესაბამისი მედიკამენტოზური თერაპიის მეშვეობით და მათვალყურეობის ჩატარება.

3 ხარისხი

მკურნალობის დროებითი შეჩერება.

პრეპარატ აფინიტორის ნაკლები დოზით განმეორებითი დანიშვნა.

მკურნალობა შესაბამისი მედიკამენტოზური თერაპიის მეშვეობით და მათვალყურეობის ჩატარება.

4 ხარისხი

პრეპარატ აფინიტორის გამოყენების შეწყვეტა და შესაბამისი მკურნალობის ჩატარება.

თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების რიცხვის შემცირება)

1 ხარისხი

<ნქზდ – 75000/მმ3, <ნქზდ – 75 х 109/ლ

დოზირების შეცვლა არ მოითხოვება.

2 ხარისხი

<75000 – 50000/მმ3, <75 – 50 х 109/ლ

მკურნალობის დროებითი შეჩერება 1 ხარისხამდე მაჩვენებლის აღდგენამდე.

პრეპარატ აფინიტორის იმავე დოზირებით დანიშვნა.

3 ხარისხი

<50000 – 25000/მმ3, <50 – 25 х 109/ლ

ან

4 ხარისხი

<25000/მმ3, <25 х 109/ლ

მკურნალობის დროებითი შეჩერება 1 ხარისხამდე მაჩვენებლის აღდგენამდე.

პრეპარატ აფინიტორის უფრო დაბალი დოზირებით განმეორებით დანიშვნა.

ნეიტროპენია (ნეიტროფილების რიცხვის შემცირება)

1 ხარისხი

<ნქზდ – 1500/მმ3, <ნქზг – 1,5 х 109/ლ

ან

2 ხარისხი

<1500 – 1000/მმ3, <1,5 – 1,0 х 109/ლ

დოზირების შეცვლა არ მოითხოვება.

3 ხარისხი

<1000 – 500/მმ3, <1,0 – 0,5 х 109/ლ

მკურნალობის დროებითი შეჩერება 2-ე ხარისხამდე მაჩვენებლის აღდგენამდე.

პრეპარატ აფინიტორის იმავე დოზირებით განმეორებით დანიშვნა.

4 ხარისხი

<500/მმ3, <0,5 х 109/ლ

მკურნალობის დროებითი შეჩერება 2-ე ხარისხამდე მაჩვენებლის აღდგენამდე.

პრეპარატ აფინიტორის უფრო ნაკლები დოზირებით განმეორებით დანიშვნა.

ფებრილური ნეიტროპენია

3 ხარისხი

ნარე<1000/მმ3წ.

>38,3 оС ტემპერატურის ერთჯერადი აწევით ან ≥38,0 оС ტემპერატურის მდგრადი აწევით ერთ საათზე მეტი ხნის განმავლობაში.

მკურნალობის დროებითი შეჩერება 2-ე ხარისხამდე მაჩვენებლის აღდგენამდე და ტემპერატურის არარსებობამდე.

პრეპარატ აფინიტორის უფრო ნაკლები დოზირებით განმეორებით დანიშვნა.

4 ხარისხი

სიმპტომები დაკავშირებულია სიცოცხლისთვის სახიფათო შედეგებთან; ნაჩვენებია დაუყოვნებელი ჩარევა.

პრეპარატ აფინიტორის გამოყენების შეწყვეტა

ასიმძიმის ხარისხების აღწერილობა: 1 – მსუბუქი სიმპტომები; 2 – ზომიერი სიმპტომები; 3 – მძიმე სიმპტომები; 4 – სიმპტომები სახიფათოა სიცოცხლისთვის.

ბთუ მოითხოვება დოზის შემცირება, შემოთავაზებული დოზა ადრე გამოყენებულ დოზაზე 50%-ით უფრო დაბალია.

გაუცილებელია მოერიდოთ საშუალებებს, რომლებიც შეიცავენ სპირტებს, წყალბადის ზეჟანგს, იოდს და ბეგქონდარის წარმოებულებს სტომატიტის მკურნალობისას, რადგანაც მათ შეუძლიათ გაამწვავონ წყლულები პირის ღრუში.

გნორმის ქვედა ზღვარი (ნქზ).

დნეიტროფილების აბსოლუტური რიცხვი (ნარ).

ზომიერი ინჰიბიტორები CYP3A4/PgP.

სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს პრეპარატი აფინიტორი CYP3A4/PgР ზომიერ ინჰიბიტორებთან კომბინაციაში. მათი კომბინირებული გამოყენების აუცილებლობისას პრეპარატი აფინიტორის დოზა უნდა შემცირდეს 50%-ით. გვერდითი მოვლენების კორექციისთვის შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის მომდევნო შემცირება. პრეპარატი აფინიტორის უმცირეს არსებულ დოზირებაზე უფრო დაბალი დოზის შესამცირებლად, შესაძლებელია დოზირების რეჟიმის გამოყენება პრეპარატის დღეგამოშვებით მიღებასთან ერთად.

სარძევე ჯირკვლის ჰორმონ-რევეპტორ-დადებითი კიბოს, კნტ-ს, ფილტვების ან კუჭქვეშა ჯირკვლის გავრცელებული ნეიროენდოკრინული სიმსივნეებისას, თირკმელუჯრედოვანი კარცინომისას და ტსკ-თან დაკავშირებული თირკმლის ანგიომიოლიპომისას, CYP3A4/PgP ზომიერი ინჰიბიტორის გამოყენების შეწყვეტის შემდეგ უნდა განიხილოს ორგანიზმიდან პრეპარატის გამოდევნის პერიოდის ჩატარება ხანგრძლივობით 2-3 დღე, სანამ გაზრდით აფინიტორის დოზას. პრეპარატი აფინიტორის დოზა უნდა დაუბრუნდეს საწყის მნიშვნელობას, რომელიც იყო CYP3A4/PgP ინჰიბიტორებით მკურნალობის დაწყებამდე.

ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-ს შემთხვევაში, ევეროლიმუსის კონცენტრაცია უნდა გააკონტროლოთ 1 ან 2 კვირის შემდეგ თერაპიაში CYP3A4/PgP ზომიერი ინჰიბიტორების ჩართვიდან. CYP3A4/PgP ზომიერი ინჰიბიტორებით თერაპიის შეწყვეტისას, პრეპარატი აფინიტორის დოზა უნდა დაუბრუნდეს საწყის მნიშვნელობას და 2 კვირის შემდეგ უნდა შეფასდეს ევეროლიმუსის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში.

ძლიერი ინდუქტორები CYP3A4.

უნდა მოერიდოთ ევეროლიმუსის და CYP3A4 იზოფერმენტის მძლავრი ინდუქტორების ერთდროულად დანიშვნას.

სარძევე ჯირკვლის ჰორმონ-რევეპტორ-დადებითი კიბოს, კნტ-ის, ფილტვების ან კუჭქვეშა ჯირკვლის გავრცელებული ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების, თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის და ტსკ-თან დაკავშირებული თირკმლის ანგიომიოლიპომის დროს.

თუ პაციენტს ესაჭიროება CYP3A4 მძლავრი ინდუქტორით დამატებითი მკურნალობის ჩატარება (მაგალითად, ანტიეპილეფსიური პრეპარატით), აუცილებელია განიხილოთ პრეპარატი აფინიტორის დღიური დოზირების გაორმაგება 5 მგ ან ნაკლები ოდენობის მატებით.

თუ ძლიერი ინდუქტორი გაუქმებულია, უნდა ჩაატაროთ პრეპარატის ორგანიზმიდან გამოდევნის პერიოდი 3-5 დღის განმავლობაში, იქამდე სანამ პრეპარატიაფინიტორის დოზა დაუბრუნდება საწყის მნიშვნელობას, რომელიც იყო CYP3A4 ინდუქტორით მკურნალობამდე.

სეგა-ს დროს, რომელიც დაკავშირებულია ტსკ-თან.

პრეპარატი აფინიტორის დანიშვნისას CYP3A4 იზოფერმენტის მძლავრ ინდუქტორებთან ერთად (მაგალითად, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი და ფენიტოინი), სეგა-ს მქონე პაციენტებისთვის თერაპიის დასაწყისში შეიძლება საჭირო გახდეს პრეპარატი აფინიტორის დოზის გაზრდა 3-15 ნგ/მლ თერაპიული კონცენტრაციის მისაღწევად. შესაძლებელია პრეპარატი აფინიტორის სადღეღამისო დოზის გაორმაგება, ამტანობის გათვალისწინებით და მომდევნო შეფასებით, ამასთან უნდა გააკონტროლოთ ევეროლიმუსის კონცენტრაცია სისხლში 2 კვირის შემდეგ. დოზის კორექცია უნდა მოხდეს საჭიროების მიხედვით, თანდათან, 1-4 მგ, თერაპიული კონცენტრაციის შესანარჩუნებლად. სეგა-ს მქონე პაციენტებისთვის, რომლებიც დამატებით არ იღებენ ძლიერ ინდუქტორებს ევეროლიმუსით თერაპიის დასაწყისში, აუცილებელია პრეპარატი აფინიტორის დოზის მომატება. დოზის მომატების შემდეგ აუცილებელია ევეროლიმუსის კონცენტრაციის შემოწმება. დოზის კორექტირება უნდა მოხდეს აუცილებლობის მიხედვით, თანდათან, 1-4 მგ, თერაპიული კონცენტრაციის შესანარჩუნებლად.

CYP3A4 სხვა მძლავრ ინდუქტორებთან ერთობლივი გამოყენებისას, დოზის დამატებითი კორექცია შეიძლება არ იყოს საჭირო. დოზის კორექცია უნდა მოხდეს აუცილებლობის მიხედვით, თანდათან, 1-4 მგ, თერაპიული კონცენტრაციის შესანარჩუნებლად.

CYP3A4 ერთი ან რამდენიმე მძლავრი ინდუქტორის მიღების შეწყვეტისას, დოზის დამატებითი კორექცია შეიძლება არ იყოს საჭირო. აუცილებელია ევეროლიმუსის კონცენტრაციის განსაზღვრა CYP3A4 ერთი ან რამდენიმე მძლავრი ინდუქტორების მოხსნისას. იმ შემთხვევაში, თუ მოხსნილია CYP3A4 ყველა მძლავრი ინდუქტორი, პრეპარატი აფინიტორის მიღების განახლების წინ საწყისთან მიახლოებული დოზით, CYP3A4 მძლავრი ინდუქტორის დანიშვნის წინ აუცილებელია ჩაატაროთ ორგანიზმიდან პრეპარატის გამოდევნის პერიოდი ხანგრძლივობით 3-5 დღე (შესაფერისი დრო ფერმენტის დეინდუქციისთვის). ევეროლიმუსის კონცენტრაცია უნდა განისაზღვროს 2 კვირის შემდეგ.

პედიატრიული პოპულაცია (18 წლამდე)

პრეპარატი აფინიტორი არ არის ნაჩვენები ონკოლოგიური დაავადებების მქონე პედიატრიულ პოპულაციაში, ასევე ტსკ-თან დაკავშირებული თირკმლის ანგიომიოლიპომის დროს.

პრეპარატი აფინიტორი არ არის შესწავლილი 1 წლამდე პედიატრიულ პაციენტებში, რომლებიც დაავადებულნი არიან ტსკ-თან ასოცირებული სეგა-თი.

პრეპარატი აფინიტორი არ არის შესწავლილი ტსკ-ს მქონე 2 წლამდე პედიატრიულ პაციენტებში.

რეკომენდაციები პრეპარატის დოზირების თაობაზე ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-თი დაავადებულ ბავშვებში, შეესაბამება მოზრდილი პაციენტებისთვის განკუთვნილ რეკომენდაციებს, ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტების გარდა.

რეკომენდაციები პრეპარატის დოზირების თაობაზე ტსკ-თი დაავადებულ ბავშვებში, შეესაბამება მოზრილი პოპულაციისთვის განკუთვნილ რეკომენდაციებს, 6 წლამდე ასაკის პაციენტებში ან ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში, საწყისი დოზის დანიშვნის გარდა.

პრეპარატი აფინიტორის დანიშვნა რეკომენდირებული არ არის ღვიძლის უკმარისობის მქონე და ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-თი დაავადებული 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში.

ხანდაზმული ასაკის პაციენტები (≥ 65 წელი).

პრეპარატის დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა.

პრეპარატის დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა.

სარძევე ჯირკვლის ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი კიბოს, კნტ-ის, ფილტვების ან კუჭქვეშა ჯირკვლის გავრცელებული ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების, თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის და ტსკ-თან დაკავშირებული თირკმლის ანგიომიოლიპომის დროს.

პაციენტებში მსუბუქი ხარისხის ღვიძლის ფუნქციის დარღვევებით (კლასი A ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) რეკომენდირებული დოზა შეადგენს 7,5 მგ-ს დღეში. პაციენტებში ზომიერი ხარისხის ღვიძლის ფუნქციის დარღვევებით (კლასი B ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) რეკომენდირებული დოზა შეადგენს 5 მგ-ს დღეში, აუტანლობის შემთხვევაში დოზა შეიძლება შემცირდეს 2,5 მგ-მდე დღეში. პაციენტებში მძიმე ხარისხის ღვიძლის ფუნქციის დარღვევებით (კლასი C ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) პრეპარატის გამოყენება რეკომენდირებული არ არის. იმ შემთხვევებში, როდესაც სავარაუდო სარგებლიანობა რისკს აჭარბებს, შესაძლებელია ევეროლიმუსის მიღება მაქსიმალური დოზით - 2,5 მგ დღეში.

თუ პაციენტის ღვიძლის ფუნქციის სტატუსი (ჩაილდ-პიუს მიხედვით) იცვლება მკურნალობის დასაწყისში, აუცილებელია დოზების კორექცია.

ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-ს დროს.

18 წელზე უფროსი პაციენტები.

18 წლიდან ასაკის პაციენტებში მსუბუქი ხარისხის ღვიძლის ფუნქციის დარღვევებით (კლასი A ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით), რეკომენდირებული დოზა შეადგენს დოზის 75%-ს, რომელიც გამოანგარიშებულ იქნა სზფ-ს საფუძველზე (მრგვალდება უახლოეს დოზირებამდე).

18 წლიდან ასაკის პაციენტებში საშუალო ხარისხის ღვიძლის ფუნქციის დარღვევებით (კლასი B ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით), - დოზის 50%, რომელიც გამოანგარიშებულ იქნა სზფ-ს საფუძველზე (მრგვალდება უახლოეს დოზირებამდე).

პრეპარატი აფინიტორი ნაჩვენები არ არის გამოსაყენებლად პაციტებში მძიმე ხარისხის ღვიძლის ფუნქციის დარღვევებით (კლასი C ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით). იმ შემთხვევებში, როდესაც შესაძლებელი სარგებლიანობა აჭარბებს რისკს, ევეროლიმუსის მიღება არ უნდა აღემატებოდეს დოზის 25%-ს, რომელიც გამოანგარიშებულ იქნა სზფ-ს საფუძველზე (მრგვალდება უახლოეს დოზირებამდე).

აუცილებელია ევეროლიმუსის კონცენტრაციის გაკონტროლება დაახლოებით ერთი-ორი კვირის განმავლობაში თერაპიის დაწყების შემდეგ, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის ნებისმიერი ცვლილებებისას ჩაილდ-პიუს სტატუსის მიხედვით. სეგა-თი დაავადებული პაციენტებისთვის უნდა მოხდეს დოზის ტიტრირება მინიმალური კონცენტრაციის მისაღწევად 3-15 ნგ/მლ.

18 წლამდე ასაკის პაციენტები.

პრეპარატი აფინიტორი ნაჩვენები არ არის ტსკ-თან და ღვიძლის უმკმარისობასთან დაკავშირებული სეგა-თი დაავადებულ, 18 წლამდე ასაკის პაციენტებში გასამოსაყენებლად.

თერაპიული მონიტორინგი.

ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-თი დაავადებული პაციენტებისთვის რეკომენდირებულია სისხლში ევეროლიმუსის კონცენტრაციის თერაპიული მონიტორინგი, სითხური ქრომატოგრაფიის/მას-სპექტომეტრიის ვალიდირებული ბიოანალიტიკური მეთოდის გამოყენებით. შეძლებისდაგვარად, გამოიყენეთ ერთი და იგივე მეთოდი და ერთი ლაბორატორია მოცემული ანალიზის შესასრულებლად თერაპიის დროს. მინიმალური კონცენტრაციები უნდა განისაზღვროს დაახლოებით 1-2 კვირის შემდეგ თერაპიის დაწყების მომენტიდან, პრეპარატის სამკურნალწამლო ფორმის ნებისმიერი ცვლილების შემდეგ, მიღების დაწყების შემდეგ ან CYP3A4/PgP ინჰიბიტორებთან ერთობლივი გამოყენებისას, ან ღვიძლის ფუნქციის დარღვევების სიმძიმის ხარისხის შეცვლის შემდეგ. მინიმალური კონცენტრაციები უნდა განისაზღვროს დაახლოებით 2 კვირის შემდეგ მკურნალობის დაწყების შემდეგ CYP3A4/PgP ინდუქტორებთან კომბინაციაში ან მისი ცვლილებისას. ტსკ-თან ასოცირებული სეგა-თი დაავადებული პაციენტებისთვის, დოზირება უნდა შეირჩეს, ამტანობაზე დაყრდნობით, ევეროლიმუსის მინიმალური კონცენტრაციის 3-15 ნგ/მლ მიღწევის მიზნით. დოზა შეიძლება გაზრდილი იქნეს უფრო მაღლი მინიმალური კონცენტრაციების მისაღებად მიზნობრივი დიაპაზონის ფარგლებში ოპტიმალური ეფექტურობის მიღწევის მიზნით პაციენტის მიერ ამტანობისას.

მიღების წესი.

პრეპარატი აფინიტორი მიიღება პერორალურად დღეში ერთხელ ყოველდღიურად ერთსა და იმავე დროს მუდმივად საკვების გარეშე ან მუდმივად საკვებთან ერთად.

ტაბლეტები უნდა გადაყლაპოთ მთლიანად, ერთი ჭიქა წყლის დაყოლებით. ტაბლეტები არ უნდა დაღეჭოთ ან დაფშვნათ.

პაციენტებისთვის სეგა-თი, რომელიც უკავშირდება ტსკ-ს, რომლებიც ვერ ყლაპავენ ტაბლეტებს, რეკომენდირებულია პრეპარატის აფინიტორი ტაბლეტი(-ები) მთლიანად გახსნათ ერთ ჭიქა წყალში (დაახლოებით 30 მლ), ფრთხილად მოურიოთ სრულ გახსნამდე (დაახლოებით 7 წუთი), უშუალოდ გამოყენების წინ. მიღების შემდეგ რეკომენდირებულია იმავე რაოდენობით წყალი გაავლოთ ჭიქას და მიღებული ხსნარი დალიოთ, რომ უზრუნველყოთ პრეპარატის სრული დოზის მიღება.

გამოტოვებული დოზა.

პრეპარატი აფინიტორი შეგიძლიათ მიიღოთ 6 საათის განმავლობაში იმ დროის შემდეგ, როდესაც უნდა მიღებული იქნეს. თუ გავიდა 6 საათზე მეტი დრო, უნდა გამოტოვოთ დოზის მიღება იმ დღეს. მეორე დღეს პრეპარატი აფინიტორი უნდა მიიღოთ ჩვეულებრივ დროს. არ უნდა გააორმაგოთ პრეპარატის დოზა გამოტოვებული დოზის კომპენსაციისთვის.

გვერდითი რეაქციები.

ონკოლოგია - უსაფრთხოების პროფილის განზოგადოება.

ინფორმაცია გვერდითი რეაქციების შესახებ (მკვლევარის აზრით, მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციები), აფინიტორის მიმღებ პაციენტებში უსაფრთხოების განზოგადოებულ მონაცემებს ეფუძნება (N=2672) კლინიკურ კვლევებში, მათ შორის რანდომიზირებულ ორმაგ ბრმა, პლაცებოს, ან შესადარებელი პრეპარატი - III ფაზის და II ფაზის კონტროლირებად კვლევებს, რომლებიც უკავშირდებოდა ონკოლოგიაში დამტკიცებულ ჩვენებებს.

ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები (სიხშირე ≥1/10, და მკვლევარის ვარაუდით, განეკუთვნება მკურნალობას) უსაფრთხოების განზოგადოებული მონაცემების თანახმად (სიხშირის შემცირებით) იყო: სტომატიტი, გამონაყარი, დაღლილობა, დიარეა, ინფექციები, გულისრევა, მადის დაქვეითება, ანემია, დისგევზია, პნევმონიტი, პერიფერიული შეშუპებები, ჰიპერგლიკემია, ასთენია, ქავილი, წონაში დაკლება, ჰიპერქოლესტეროლემია, ეპისტაქსისი, ხველა და თავის ტკივილი.

3/4 ხარისხის ყველაზე ხშირ გვერდით რეაქციებს (სიხშირე ≥1/100 - <1/10, და მკვლევარის ვარაუდით, განეკუთვნება მკურნალობას) წარმოადგენდა: სტომატიტი, ანემია, ჰიპერგლიკემია, დაღლილობა, ინფექციები, პნევმონიტი, დიარეა, ასთენია, თრომბოციტოპენია, ნეიტროპენია, დისპნოე, ლიმფოპენია, პროტეინურია, სისხლდენები, ჰიპოფოსფატემია, გამონაყარი, ჰიპერტენზია, ასპარტატამინოტრანსფერაზის (ასტ) დონის მომატება, ალანინამინოტრანსფერაზის (ალტ) დონის მომატება, პნევმონია და შაქრიანი დიაბეტი.

გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია MedDRA ორგანოების სისტემების კლასების შესაბამისად. თითოეულ კლასში ორგანოების სისტემები, გვერდითი რეაქციები კლასიფიცირდება სიხშირის მიხედვით, ყველაზე ხშირი - პირველ რიგში. სიხშირის კატეგორია განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირად (≥ 1/10), ხშირად (≥ 1/100, <1/10); არც ისე ხშირად (≥ 1/1000, <1/100), იშვიათად (≥ 1/10000, <1 / 1000), ძალიან იშვიათად (<1/10000). სიხშირის მიხედვით თითოეული ჯგუფის ფარგლებში გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია სიხშირის კლებადობის მიხედვით.

ცხრილი 2. გვერდითი რეაქციები ონკოლოგური კლინიკური კვლევების

მონაცემების მიხედვით

ინფექციები და ინვაზიები

ძალიან ხშირად

ინფექციებია.

დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ

ძალიან ხშირად

ანემია

ხშირად

თტომბოციტოპენია, ნეიტროპენია, ლეიკოპენია, ლიმფოპენია

არც ისე ხშირად

პანციტოპენია

იშვიათად

ჭეშმარიტი ერითროციტული აპლაზია

დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ

არც ისე ხშირად

მომატებული მგრძნობელობა

დარღვევები ნივთიერებათა ცვლის და კვების მხრივ

ძალიან ხშირად

მადის დაქვეითება, ჰიპერგლიკემია, ჰიპერქოლესტერინემია

ხშირად

ჰიპერტრიგლიცერიდემია, ჰიპოფოსფატემია, შაქრიანი დიაბეტი, ჰიპერლიპიდემია, ჰიპოკალიემია, დეჰიდრატაცია

ფსიქიკური აშლილობები

ხშირად

უძილობა

დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ

ძალიან ხშირად

გემოვნებითი შეგრძნებების დარღვევა, თავის ტკივილი

არც ისე ხშირად

გემოვნებითი შეგრძნებების დაკარგვა

დარღვევები გულის მხრივ

არც ისე ხშირად

გულის შეგუბებითი უკმარისობა

დარღვევები სისხლძარღვოვანი სისტემის მხრივ

ხშირად

სისხლდენებიბ, არტერიული ჰიპერტენზია, ლიმფედემა

არც ისე ხშირად

ღრმა ვენების თრომბოზი

რესპირატორული, თორაკალური და მედიასტინალური დარღვევები

ძალიან ხშირად

პნევმონიტიგ, ეპისტაქსისი, ხველა

ხშირად

ქოშინი

არც ისე ხშირად

სისხლხველება, ფილტვისმიერი ემბოლია

იშვიათად

მწვავე რესპირატორული დისტრეს-სინდრომი

დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ

ძალიან ხშირად

სტომატიტიდ, დიარეა, გულისრევა

ხშირად

ღებინება, სიმშრალე პირში, მუცლის ტკივილი, ტკივილი პირის ღრუში, დისპეფსია, დისფაგია

დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ

ძალიან ხშირად

გამონაყარი, ქავილი

ხშირად

კანის სიმშრალე, ფრჩხილების დაზიანებები, აკნე, ერითემა, ხელისა და ფეხისგულების სინდრომიე

იშვიათად

ანგიონევროტული შეშუპება

ძვალ-კუნთოვანი აშლილობები და შემაერთებელი ქსოვილის აშლილობები

ხშირად

ართრალგია

დარღვევები თირკმელების და შარდგამომყოფი გზების მხრივ

ხშირად

პროტეიუნურია, თირკმლის უკმარისობა

არც ისე ხშირად

დღიური შარდვის გახშირება, თირკმლის მწვავე უკმარისობა

დარღვევები რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების მხრივ

ხშირად

არარეგულარული მენსტრუაციები ვ

არც ისე ხშირად

ამენორეავ

ზოგადი დარღვევები

ძალიან ხშირად

დაღლილობა, ასთენია, პერიფერიული შეშუპებები

ხშირად

ჰიპერთერმია, ლორწოვანი გარსის ანთება

არც ისე ხშირად

ტკივილი გულმკერდის არეში, რომელიც არ არის გამოწვეული გულის დაავადებით, ჭრილობების შეხორცების დარღვევა

გამოკვლევები

ძალიან ხშირად

სხეულის მასის შემცირება

ხშირად

ასტ-ის დონის მომატება, ალტ-ის დონის მომატება, სისხლში კრეატინინის დონის მომატება

ა მოიცავს ყველა რეაქციას „ინფექციები და ინვაზიები“ ორგანოთა სისტემის კლასის მიხედვით, მათ შორის, ხშირად: პნევმონია, შარდგამომყოფი გზების ინფექცია; არც ისე ხშირად: ბრონქიტი, სარტყლისებრი ლიქენი, სეფსისი, აბსცესი და ოპორტუნისტული ინფექციების ცალკეული შემთხვევები (მაგალითად, ასპერგილეზი, კანდიდოზი და B ჰეპატიტი) და იშვიათად: ვირუსული მიოკარდიტი.

ბ სხვადასხვა ლოკალიზაციის სისხლდენების სხვადასხვა შემთხვევების ჩათვლით, რომლებიც ცალკე არ არის მითითებული.

გ ხშირად მოიცაცს: პნევმონიტს, ფილტვების ინტესტიციალურ დაავადებებს, ფილტვის ინფილტრაციას; იშვიათად: ალვეოლიტს, ფილტვის ალვეოლარულ სისხლდენებს და ფილტვის ტოქსიკურობას.

დ მოიცავს ძალიან ხშირად: სტომატიტს, ხშირად: აფტოზურ სტომატიტს, წყლულების გაჩენას პირის ლორწოვან გარსსა და ენაზე; არც ისე ხშირად: გლოსიტს, გლოსიდინიას.

ე აღწერილი იყო როგორც ხელისგულის-ქუსლის ერითროდიზესთეზიური სინდრომი.

ვ სიხშირე ეფუძნება უსაფრთხოების მონაცემთა ბაზაში არსებული 10-55 წლის ასაკში პაციენტ ქალების რაოდენობას.

ზ გვერდითი რეაქციები განისაზღვრა პოსტმარკეტინგული ანგარშების მიხედვით.

სიხშირე განისაზღვრა ონკოლოგიური კვლევის უსაფრთხოების მონაცემთა ბაზების საფუძველზე

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ლაბორატორიული გადახრები.

იყო შეტყობინებები შემდეგი (ახალი ან არსებულების გაუარესება) კლინიკურად მნიშვნელოვანი ლაბორატორიული გადახრების შესახებ სიხშირით ≥1/10 (ძალიან ხშირად, ჩამოთვლილია სიხშირის კლებადობის მიხედვით):

ჰემატოლოგია: ჰემოგლობინის კონცენტრაციის დაწევა, ლიმფოპენია, ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია და ნეიტროპენია (ან ყველაფერი ერთად - პანციტოპენია);

ბიოქიმია: გლუკოზის კონცენტრაციის მომატება (უზმოზე), ქოლესტერინის კონცენტრაციის მომატება, ტრიგლიცერიდების კონცენტრაციის მომატება, ასტ-ის დონის მომატება, ჰიპოფოსფატემია, ალტ-ის აქტივობის მომატება, კრეატინინის კონცენტრაციის მომატება, ჰიპოკალიემია და ალბუმინის კონცენტრაციის შემცირება.

დაკვირვების ქვეშ მყოფი გადახრების უმეტესობა (≥1/100) იყო მარტივი (1 ხარისხის) ან ზომიერი (2 ხარისხის). 3-4 ხარისხის ჰემატოლოგიური და ბიოქიმიური დარღვევები მოიცავს:

ჰემატოლოგია: ლიმფოპენია, ჰემოგლობინის კონცენტრაციის დაწევა (ძალიან ხშირად), ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია (თითოეული ხშირად).

ბიოქიმია: გლუკოზის კონცენტრაციის მომატება (უზმოზე) (ძალიან ხშირად), ჰიპოფოსფატემია, ჰიპოკალიემია, ასტ-ს, ალტ-ს აქტივობის მომატება, კრეატინინის კონცენტრაციის მომატება, საერთო ქოლესტერინის მომატება, ტრიგლიცერიდების კონცენტრაციის მომატება, ალბუმინის კონცენტრაციის შემცირება (თითოეული ხშირად).

ტუბეროზულ-სკლეროზული კომპლექსი (ტსკ)

ყველაზე გავრცელებული გვერდითი მოვლენები, ტსკ-ის მქონე პაციენტების შედეგებზე დაყრდნობით, რომლებიც იღებდნენ პრეპარატს აფინიტორი (N=612, 18 წლამდე ასაკის 409 პაციენტის ჩათვლით) III ფაზის სამ რანდომინიზირებულ, ორმაგ ბრმა, პლაცებო-კონტროლირებად კვლევაში, მათ შორის თერაპიის ბრმა და ღია პერიოდებით, ასევე II ფაზის ერთი არარანდომიზირებული, ღია კვლევა, რომელიც წარმოადგენდა ქვემოთ მითითებული ჩვენებების საფუძველს.

ყველაზე გავრცელებულ გვერდით რეაქციებს (სიხშირე ≥1/10) წარმოადგენდა: სტომატიტი, პირექსია, ნაზოფარინგიტი, დიარეა, ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები, ღებინება, ხველა, თავის ტკივილი, ამენორეა, აკნე, პნევმონია, საშარდე გზების ინფექციები, სინუსიტი, არარეგულარული მენსტრუაციები, ფარინგიტი, მადის დაქვეითება, სისუსტე, ჰიპერქოლესტერინემია და ჰიპერტონია.

3-4 ხარისხის ყველაზე გავრცელებულ გვერდით რეაქციებს (სიხშირე ≥ 1/100-დან - <1/10-მდე) მიეკუთვნებოდა: პნევმონია, სტომატიტი, ამენორეა, ნეიტროპენია, ჰიპერთერმია, არარეგულარული მენსტრუქციები, ჰიპოფოსფოტემია, დიარეა და ცელულიტი.

3-ე ცხრილში მოყვანილია გვერდითი რეაქციების განვითარების სიხშირე, რომლებიც აღინიშნებოდა III ფაზის კლინიკური კვლევებში. სიხშირის კატეგორია განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირად (≥ 1/10); ხშირად (≥ 1/100, <1/10); არც ისე ხშირად (≥1/1000, <1/100); იშვიათად (≥1/10000, <1/1000); ძალიან იშვიათად (<1/10000).

ცხრილი 3. გვერდითი რეაქციები ტსკ-ის კლინიკური კვლევების

მონაცემების მიხედვით

ინფექციები და ინვაზიები

ძალიან ხშირად

ნაზოფარინგიტი, ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები, პნევმონია, საშარდე გზების ინფექციები, სინუსიტი, ფარინგიტი

ხშირად

შუა ოტიტი, ცელულიტი, სტრეპტოკოკური ფარინგიტი, ვირუსული გასტროენტერიტი, გინგივიტი.

არც ისე ხშირად

სარტყლისებრი ლიქენი, სეფსისი, ვირუსული ბრონქიტი

დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ

ხშირად

ანემია, ნეიტროპენია, ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, ლიმფოპენია

დარღვევები იმუნური სისტემის მხრივ

ხშირად

მომატებული მგრძნობელობა

დარღვევები ნივთიერებათა ცვლის მხრივ

ძალიან ხშირად

მადის დაქვეითება, ჰიპერქოლესტერინემია

ხშირად

ჰიპერტრიგლიცერიდემია, ჰიპერლიპიდემია, ჰიპოფოსფატემია, ჰიპერგლიკემია

ფსიქიკის აშლილობები

ხშირად

უძილობა, აგრესია, გაღიზიანებადობა

დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ

ძალიან ხშირად

თავის ტკივილი

არც ისე ხშირად

გემოს შეგრძნების დაკარგვა

დარღვევები სისხლძარღვოვანი სისტემის მხრივ

ძალიან ხშირად

ჰიპერტენზია

ხშირად

ლიმფედემა

რესპირატორული, თორაკალური და მედიასტინალური დარღვევები

ძალიან ხშირად

ხველა

ხშირად

ეპისტაქსისი, პნევმონია

დარღვევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ

ძალიან ხშირად

სტომატიტიa, დიარეა, ღებინება

ხშირად

ყაბზობა, გულისრევა, მუცლის ტკივილი, მეტეორიზმი, ტკივილი პირის ღრუში, გასტრიტი

დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ

ძალიან ხშირად

გამონაყარიb, აკნე

ხშირად

კანის სიმშრალე, აკნეს მსგავსი დერმატიტი

არც ისე ხშირად

ანგიონევროზული შეშუპება

დარღვევები თირკმელების და შარდგამომყოფი გზების მხრივ

ხშირად

პროტეინურია

დარღვევები რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების მხრივ

ძალიან ხშირად

ამენორეაc, არარეგულარული მენსტრუაციებიc

ხშირად

მენორაგია, საკვერცხის კისტა, ვაგინალური სისხლდენები

არც ისე ხშირად

მენსტრუაციის გადავადება

ზოგადი დარღვევები

ძალიან ხშირად

ჰიპერთერმია, დაღლილობა

გამოკვლევები

ხშირად

ლაქტატდეჰიდროგენაზის დონის მომატება, მალუთინიზირებელი ჰორმონის (მჰ) დონის მომატება სისხლში

არც ისე ხშირად

ფოლიკულმასტიმულირებელი ჰორმონის (ფმჰ) დონის მომატება სისხლში

a ძალიან ხშირად მოიცავს: სტომატიტს, პირის ღრუს დაწყლულებებს, აფტოზურ წყლულებს; ხშირად: წყლულებს ენაზე, წყლულებს ტუჩებზე; არც ისე ხშირად: ღრძილების ტკივილს, გლოსიტს.

b მათ შორის, ძალიან ხშირად: გამონაყარს, ხშირად: ერითემატოზურ გამონაყარს, ერითემას; არც ისე ხშირად: გენერალიზებულ გამონაყარს, ერითემას, ლაქოვან-პაპულოზურ გამონაყარს, მაკულარულ გამონაყარს.

c სიხშირე ეფუძნება უსაფრთხოების მონაცემთა ბაზაში არსებულ 10-55 წლის ასაკის პაციენტი ქალების რაოდენობას.

კლინიკურად მნიშვნელოვანი ლაბორატორიული გადახრები.

იყო შეტყობინებები შემდეგი (ახალი ან არსებულის გაუარესება) კლინიკურად მნიშვნელოვანი ლაბორატორიული გადახრების შესახებ სიხშირით ≥1/10 (ძალიან ხშირად, ჩამოთვლილია სიხშირის კლებადობის მიხედვით):

ჰემატოლოგია: ნაწილობრივი თრომბოპლასტინური დროის გახანგრძლივება, ნეიტროპენია, ჰემოგლობინის დაწევა, ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია და ლიმფოპენია;

ბიოქიმია: ქოლესტერინის, ტრიგლიცერიდების დონის მომატება, ასტ-ს და ალტ-ს აქტივობის მომატება, ფოსფატების დონის დაქვეითება, ტუტე ფოსფოტაზის დონის მომატება და გლუკოზის კონცენტრაციის მომატება (უზმოზე).

ზემოაღნიშნული არასასურველი მოვლენების უმეტესობა იყო გამოხატული მსუბუქი (1) ან ზომიერი (მე-2) ხარისხით.

3-4-ე ხარისხის სიმძიმის ლაბორატორიული მაჩვენებლების ყველაზე გავრცელებული გადახრები მოიცავს:

ჰემატოლოგია: ნეიტროპენია, ნაწილობრივი თრომბოპლასტინური დროის გახანგრძლივება, ჰემოგლობინის დაწევა (ხშირად), ლიმფოპენია, თრომბოციტების შემცირებული რაოდენობა და ლეიკოპენია (არც ისე ხშირად);

ბიოქიმია: ჰიპოფოსფატემია, ტრიგლიცერიდემია, ტუტე ფოსფატაზის დონის მომატება. ალტ-ს და ასტ-ს აქტივობის მომატება, ქოლესტერინის დონის მომატება (ხშირად), გლუკოზის კონცენტრაციის მომატება უზმოზე (არც ისე ხშირად).

არასასურველი მოვლენების შესახებ ინფორმაცია, მიღებული სპონტანური ანგარიშებიდან და ლიტერატურის წყაროებიდან (სიხშირე უცნობია)

ინფორმაცია შემდეგი არასასურველი მოვლენების შესახებ მიღებულია პოსტმარკეტინგულ პერიოდში პრეპარატ აფინიტორის გამოყენების გამოცდილების მიხედვით სპონტანური შეტყობინებების საშუალებით და ლიტერატურის წყაროებიდან. ვინაიდან ასეთი შემთხვევების შესახებ ინფორმაციის დაფიქსირება ნებაყოფლობითი იყო, დაუდგენელი პოპულაციის მხრიდან, შეუძლებელია სარწმუნოთ შეფასდეს ასეთი მოვლენების სიხშირე, შესაბამისად მოცემული მოვლენების სიხშირეს მიენიჭა კატეგორია "უცნობი". გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია MedDRA-ს ორგანოთა სისტემის კლასების შესაბამისად. ორგანოთა სისტემის თითოეულ კლასში გვერდითი რეაქციები წარმოდგენილია სიმძიმის კლებადობის მიხედვით.

ცხრილი 4. გვერდითი მოვლენები სპონტანური ანგარიშების მიხედვით და ონკოლოგიასა და ტუბეროზულ-სკლეროზულ კომპლექსთან (ტსკ) დაკავშირებული ლიტერატურიდან (სიხშირე უცნობია)

ტრამვები, ინტოქსიკაცია და პროცედურის გართულება

მწვავე ანთება ადრე დასხივებულ ადგილას

ინფორმაცია, რომელიც მიღებულია შემდგომი კლინიკური კვლევებიდან.

ევეროლიმუსის გამოყენება კლინიკური და პოსტმარკეტინგული კვლევებისას იწვევდა B ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაციის სერიოზულ შემთხვევებს, მათ შორის ლეტალურ შემთხვევებს. ინფექციის რეაქტივაცია მოსალოდნელი მოვლენაა იმუნოსუპრესიის პერიოდში.

კლინიკური კვლევებიდან და პოსტმარკეტინგული სპონტანური კვლევებიდან გამომდინარე, ევეროლიმუსის გამოყენება უკავშირდებოდა თირკმლის უკმარისობის (ლეტალური შემთხვევის ჩათვლით) და პროტეიუნურიის შემთხვევებს. რეკომენდებულია თირკმელების ფუნქციის მონიტორინგი.

კლინიკურ და პოსტმარკეტინგულ კვლევებში ევეროლიმუსის გამოყენება უკავშირდებოდა ამენორეის შემთხვევებს (მეორადი ამენორეის ჩათვლით).

ევეროლიმუსის გამოყენება კლინიკური და პოსტმარკეტინგული კვლევების დროს იწვევდა Pneumocystis jiroveci (PJP)-ის მიერ გამოწვეულ პნევმონიას, ზოგიერთ შემთხვევებში ლეტალური შედეგით.

კლინიკურ და პოსტმარკეტინგულ კლვევებში იყო შეტყობინებები ანგიონევროზული შეშუპების შესახებ, როგორც აგფ-ს ინჰიბიტორების თანმდევი გამოყენებით, ასევე მათი გამოყენების გარეშე.

მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში მყოფი სარძევე ჯირკვლის გავრცელებული ჰორმონდადებითი, HER-2-უარყოფითი კიბოს (N=92) მქონე ქალების ერთი ჯგუფზე ჩატარებულ პოსტმარკეტინგულ კვლევაში სტომატიტის სიხშირის და სიმძიმის შესამცირებლად ადგილობრივად გამოიყენებოდა დექსამეტაზონის უსპირტო პერორალური ხსნარი დოზით 0,5 მგ/5 მლ პაციენტი ქალების პირის ღრუს გამოსავლები ხსნარის სახით (ხსნარის 10 მლ-ს იგუბებდნენ პირში 2 წუთის განმავლობაში, ხოლო შემდგომ ანერწყვებდნენ. პროცედურა მეორდებოდა 4-ჯერ დღეში 8 კვირის განმავლობაში) პრეპარატ აფინიტორით მკურნალობის დროს (10 მგ/დღეში) პლუს ეგზემესტანი (25 მგ/დღეში). საკვების ან სასმელის მიღება დაშვებული არ იყო მინიმუმ 1 საათის განმავლობაში დექსამეტაზონის პერორალური ხსნარის გამოყენების შემდეგ. ≥ 2 ხარისხის სტომატიტის შემთხვევების რაოდენობამ 8 კვირის შემდეგ 2,4% შეადგინა (შეფასებული პაციენტების N=2/85), რაც უფრო დაბალი მაჩვენებელი იყო, ვიდრე შემთხვევების 27,4% (N=132/482), რომელთა შესახებაც იყო შეტყობინებული ადრე პაციენტების მოცემულ პოპულაციაში III ფაზის კვლევაში (BOLERO-2). 1 ხარისხის სტომატიტის შემთხვევები შეადგენდა 18,8%-ს (N=16/85), 3 ან 4 ხარისხის სტომატიტის შემთხვევების შესახებ შეტყობინებული არ იყო. უსაფრთხოების საერთო პროფილი ამ კვლევაში შესადარისი იყო იმასთან, რომელიც დადგენილი იყო ევეროლიმუსისთვის კვლევებში ონკოდაავადებებისას და ტსკ-ს დროს, ორალური კანდიდოზის გარდა, რომლის შესახებაც შეტყობინებული იყო პაციენტების 2,2%-ში (N=2/92) ამ კვლევაში პაციენტების 0,2%-თან შედარებით (N=1/482) BOLERO-2 კვლევაში.

ცალკეული პოპულაციები.

პედიატრიული პოპულაცია (18 წლამდე)

პრეპარატ აფინიტორის გამოყენება რეკომენდებულია პედიატრიული პაციენტებისთვის სეგა-ს დროს, რომელიც უკავშირდება ტსკ-ს და არ მოითხოვს დაუყოვნებლივ ქირურგიულ ჩარევას. პრეპარატ აფინიტორის უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ იქნა პედიატრიული პოპულაციის პაციენტებისთვის ტსკ-თან დაკავშირებული თირკმელის ანგიომიოლიპომის მკურნალობისას, სეგა-ს არარსებობისას ან ონკოლოგიური დაავადებების მქონე პედიატრიულ პაციენტებში.

პრეპარატ აფინიტორის უსაფრთხოება სეგა-თი დაავადებულ პედიატრიულ პოპულაციაში გამოყენებისას ნაჩვენები იქნა ორ კლინიკურ კვლევაში.

გამოსაკვლევ ასაკობრივ ჯგუფებში ონკოლოგიური დაავადებების წარმოშობა, ტიპი და სიმძიმის ხარისხი ანალოგიური იყო.

კლინიკური კვლევის შედეგებმა არ გამოავლინა პრეპარატ აფინიტორის გავლენა ზრდასა და პუბერტაციულ განვითარებაზე.

Cmin, შემცირების ტენდენცია, რომელიც ნორმალიზებულია დოზირებამდე (მგ/მ2) აღინიშნებოდა ტსკ-თან ასოციირებულ სეგა-თი დაავადებულ ახალგაზრდა პაციენტებში. მგ/მ2-მდე ნორმალიზებული Cmin მედიანა უფრო დაბალი იყო უმცროსი ასაკის პაციენტების ჯგუფებისთვის, რაც ადასტურებდა ახალგაზრდა პაციენტებში ევეროლიმუსის კლირენსის უფრო მაღალ დონეს.

ხანდაზმული ასაკის პაციენტები (65 წლის და ზემოთ)

ონკოლოგიური პრეპარატების უსაფრთხოების განზოგადოებულ მონაცემთა ბაზაში, პაციენტების 37%, რომელიც მკურნალობს აფინიტორით, იმყოფებოდა ასაკობრივ ჯგუფში ≥ 65 წელი.

ონკოლოგიური დაავადებების მქონე პაციენტების რაოდენობა, რომლებსაც ჰქონდა გვერდითი რეაქციები პრეპარატზე, რამაც გამოიწვია პრეპარატით თერაპიის დასრულება, უფრო მაღალი იყო 65 წლის და ზემოთ ასაკის პაციენტებში (20%, 13%-თან შედარებით). ყველაზე ხშირი გვერდითი რეაქციები (≥1/100), რომლებმაც გამოიწვია მკურნალობის დასრულება, იყო პნევმონია (მათ შორის, ფილტვების ინტერსტიციალური დაავადება), სტომატიტი, დაღლილობა და ქოშინი.

ჭარბი დოზირება.

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ნაჩვენები იყო ევეროლიმუსის მწვავე ტოქსიკურობის დაბალი პოტენციალი. ვირთაგვებსა ან თაგვებში ერთჯერადი დოზის 2000 მგ/კგ მიღებისას (ზღვრული დოზის ტესტირება) არ აღინიშნებოდა ლეტალური შემთხვევები ან მძიმე ტოქსიკურობა.

ჭარბი დოზირების გამოცდილება ადამიანებში ძალიან შეზღუდულია. ერთჯერადი დოზები 70 მგ-მდე იწვევდა მისაღებ ამტანობას.

ჭარბი დოზირების ყველა შემთხვევაში უნდა დაიწყოთ ზოგადი შემანრჩუნებელი ღონისძიებები.

გამოყენება ორსულობის ან ლაქტაციის პერიოდში.

რეპროდუქციული ასაკის ქალები და მამაკაცები.

კონტრაცეპცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალებს უნდა ეცნობოს იმის შესახებ, რომ ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა ცხადყო პრეპარატის აფინიტორი ნეგატიური გავლენა განვითარების პროცესში მყოფ ნაყოფზე. რეპროდუქციული ასაკის სექსუალურად აქტიურმა ქალებმა ევეროლიმუსის გამოყენებისას და მკურნალობის დასრულების მომენტიდან დაახლოებით 8 კვირის განმავლობაში უნდა გამოიყენონ კონტრაცეპციის მაღალეფექტური მეთოდი (რომლის კორექტული გამოყენებისას ორსულობის დადგომის ყოველწლიური მაჩვენებელი არის <1%). მამრობითი სქესის პაციენტებმა არ უნდა თქვან უარი ბავშვის ჩასახვის მცდელობებისგან პრეპარატ აფინიტორის მიღების დროს.

ფერტილურობა.

ევეროლიმუსით მკურნალობამ შეიძლება დააქვეითოს ფერტილურობა როგორც მამაკაცებში, ასევე ქალებში.

მდედრობითი სქესის პაციენტებში პრეპარატის მიღებისას აღინიშნებოდა მენსტრუალური ციკლის დარღვევები, მეორადი ამენორეა და მასთან ასოცირებული მალუთეინიზირებელი ჰორმონის (მჰ)/ფოლიკულმასტიმულირებელი ჰორმონის (ფმჰ) დისბალანსი.

მამრობითი სქესის პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ ევეროლიმუსს, გაიზარდა მჰ-ს და ფმჰ-ს დონეები სისხლში, შემცირდა ტესტოსტერონის დონე, ასევე აღინიშნა აზოოსპერმია.

რეპროდუქციული ფუნქციის წინაკლინიკური კვლევების მონაცემების საფუძველზე დადგენილია, რომ მდედრ ცხოველებში არ აღინიშნება ფერტილურობის დარღვევები. თუმცა დაფიქსირდა ნაყოფის პრეიმპლანტაციური დანაკარგები.

ორსულობა.

მონაცემები ევეროლიმუსის გამოყენების შესახებ ორსულ ქალებში არ არსებობს. პოტენციური რისკი ადამიანისთვის უცნობია. პრეპარატი აფინიტორი არ უნდა დაინიშნოს ორსულობის დროს, თუ პოტენციური სარგებლიანობა არ აღემატება პოტენციურ რისკს ნაყოფისთვის.

მიღებულია შეტყობინებები ორსულობის დროს ევეროლიმუსის გამოყენების შესახებ, როგორც ექსპოზიციისას ქალებში, ისე მამაკაცებში (ევეროლიმუსის მიმღები მამრობითი სქესის პაციენტის პარტნიორი ქალის ორსულობა). შეტყობინებები თანდაყოლილი ანომალიების შესახებ არ შემოსულა. ზოგიერთ შემთხვევებში ორსულობები ვითარდებოდა ნორმალურად და სრულდებოდა პათოლოგიის გარეშე, ჯანმრთელი ბავშვების დაბადებით.

ლაქტაციის პერიოდი

უცნობია, აღწევს თუ არა ევეროლიმუსი დედის რძეში. შეტყობინებები ლაქტაციის პერიოდში ევეროლიმუსის გამოყენების შესახებ არ არსებობს. ევეროლიმუსის მიღების დროს, ასევე ბოლო დოზის მიღებიდან 2 კვირის განმავლობაში ქალებმა არ უნდა კვებონ ძუძუთი ბავშვები.

გამოყენების თავისებურებები.

არაინფექციური პნევმონიტი.

არაინფექციური პნევმონიტი წარმოადგენს კლას-ეფექტს რაპამიცინის წარმოებულებისთვის, აფინიტორის ჩათვლით. არაინფექციური პნევმონიტი (ფილტვების ინტერსტიციალური დაავადების ჩათვლით) აღინიშნებოდა აფინიტორის მიმღებ პაციენტებში. ზოგიერთი შემთხვევა იყო მძიმე, იშვიათად აღინიშნებოდა ლეტალური შედეგები. პაციენტებში არასპეციფიური რესპირატორული სიმპტომებით და ისეთი სიმპტომებით, როგორიც არის ჰიპოქსია, ექსუდატი პლევრის ღრუში, ხველა ან დისპნოე, რომლებშიც შესაბამისი გამოკვლევების შედეგად გამოირიცხა ინფექციული, სიმსივნური ან სხვა არასამედიცინო გენეზის არსებობა, უნდა ვივარაუდოთ არაინფექციური პნევმონიტის დიაგნოზი. უნდა გამოირიცხოს ოპორტუნისტული ინფექციები, როგორიც არის იროვეცის პნევმოცისტური პნევმონია (PJP) არაინფექციური ფილტვების ანთების დიფერენციალური დიაგნოსტიკისას.

რეკომენდებულია პაციენტებმა დაუყოვნებლივ დააფიქსირონ ყველა ახალი რესპირატორული სიმპტომის ან მდგომარეობის გაუარესების შესახებ.

პაციენტებმა, რომლებსაც გააჩნიათ არაინფექციური პნევმონიტის მხოლოდ რენტგენოლოგიური ნიშნები (კლინიკურად მნიშვნელოვანი სიმპტომების არარსებობისას), შეიძლება გაარძელონ აფინიტორის გამოყენება დოზის კორექციის გარეშე. თუ სიმპტომები ზომიერია (ხარისხი 2), თერაპიას დროებით წყვეტენ სიმპტომების გაქრობამდე. შეიძლება ნაჩვენები იყოს კორტიკოსტეროიდების გამოყენება. შესაძლებელია აფინიტორის განმეორებით დანიშვნა დღიური დოზით, რომელიც საწყის დოზასთან შედარებით შემცირებულია 50%-ით.

პაციენტებისთვის 3 ხარისხის არაინფექციური პნევმონიტით აუცილებელია თერაპიის შეწყვეტა სიმპტომების 1 ხარისხამდე შემცირებამდე. აფინიტორის განმეორებით დანიშვნა შესაძლებელია დღიური დოზით, რომელიც შემცირებულია საწყის დოზასთან შედარებით 50%-ით, ინდივიდუალური კლინიკური სურათის შესაბამისად. 3-ე ხარისხის ტოქსიკურობის განახლებისას, უნდა განიხილოს აფინიტორით თერაპიის შეწყვეტის შესაძლებლობა. სიმპტომების შეწყვეტამდე შესაძებელია კორტიკოსტეროიდების დანიშვნა.

პაციენტებში, რომელთაც ესაჭიროებათ კორტიკოსტეროიდების გამოყენება ფილტვების არაინფექციური ანთების სამკურნალოდ, აუცილებელია განიხილოს იროვეცის პნევმოცისტური პნევმონიის (PJP) პროფილაქტიკის აუცილებლობა.

ასევე იყო შეტყობინებები პნევმონიტის განვითარების შესახებ შემცირებული დოზების გამოყენებისას.

ინფექციები.

პრეპარატ აფინიტორს გააჩნია იმუნოსუპრესიული თვისებები და შეუძლია ხელი შეუწყოს პაციენტებში ბაქტერიული, სოკოვანი, ვირუსული ან პროტოზული ინფექციების განვითარებას, მათ შორის ინფექციების, რომლებიც გამოწვეულია პირობითად-პათოგენური მიკროორგანიზმებით. აფინიტორის მიმღებ პაციენტებში იყო აღწერილი ადგილობრივი და სისტემური ინფექციების განვითარება, მათ შორის პნევმონია, სხვა ბაქტერიული ინფექციები, ინვაზიური სოკოვანი ინფექციები, როგორიც არის ასპერგილეზი, კანდიდოზი ან იროვეცის პნევმოცისტური პნევმონია (PJP) და ვირუსული ინფექციები, B ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაციის ჩათვლით. ზოგიერთი ეს ინფექცია იყო მძიმე (მაგალითად, გამოიწვია სეფსისი, მათ შორის სეპტიკური შოკი, რესპირატორული ან ღვიძლის უკმარისობა) და ხანდახან ლეტალური მოზრდილ პაციენტებსა და ბავშვებში.

ექიმებს და პაციენტებს უნდა ახსოვდეთ ინფექციების განვითარების მომატებული რისკის შესახებ აფინიტორის გამოყენებისას. წინასწარ არსებული ინფექციების სამკურნალოდ აუცილებელია შესაბამისი თერაპიის დანიშვნა და მათ მთლიანად უნდა განახორციელონ რეგრესირება აფინიტორით მკურნალობის დაწყებამდე. აფინიტორის გამოყენების დროს ყურადღებით უნდა მოხდეს დაკვირვება ინფექციების განვითარების სიმპტომებზე და ნიშნებზე. ინფექციური დაავადების დიაგნოსტირებისას დაუყოვნებლივ ნიშნავენ სათანადო მკურნალობას, ასევე წყვეტენ აფინიტორის გამოყენებას ან საერთოდ ხსნიან მას.

ინვაზიური სისტემური სოკოვანი ინფექციის დიაგნოსტირებისას აფინიტორს ხსნიან დაუყოვნებლივ, ხოლო პაციენტს უნიშნავენ სოკოს საწინააღმდეგო შესაბამის თერაპიას.

იყო შეტყობინებები იროვეცის პნევმოცისტური პნევმონიის (PJP) შემთხვევების შესახებ, ზოგიერთი მათგანია ლეტალური შედეგით ხასიათდება, პაციენტებში ევეროლიმუსის გამოყენებისას. PJP შეიძლება უკავშირდებოდეს კორტიკოსტეროიდების ან სხვა იმუნოსუპრესიული პრეპარატების თანმდევ გამოყენებას. უნდა განიხილოს PJP პროფილაქტიკის აუცილებლობა იმუნოსუპრესიულ პრეპარატებთან ერთად კორტიკოსტეროიდების კომბინირებული გამოყენების აუცილებლობისას.

მომატებული მგრძნობელობის რეაქციები.

ევეროლიმუსის გამოყენებისას აღინიშნებოდა ჰიპერმგრძნობელობითი რეაქციები, რომლებიც ვლინდებოდა ისეთი სიმპტომების სახით (მოიცავს, მაგრამ არ შემოიფარგლება), როგორიც არის ანაფილაქსია, დისპნოე, ჰიპერემია, ტკივილი გულმკერდის არეში ან ანგიონევროზული შეშუპება (მაგალითად, სასუნთქი გზების ან ენის შეშუპება სუნთქვის დარღვევით ან მის გარეშე).

ანგიონევროზული შეშუპება ანგიოტენზინ-გარდამქმნელი ფერმენტის (აგფ) ერთობლივი გამოყენებისას

პაციენტები, რომლებიც ერთობლივად იღებენ აგფ ინჰიბიტორებს, შეიძლება დაექვემდებაროს ანგიონევროზული შეშუპების მომატებულ რისკს (მაგალითად, სასუნთქი გზების ან ენის შეშუპება, სუნთქვის უკმარისობით ან მის გარეშე).

სტომატიტი.

პრეპარატი აფინიტორის მიმღებ პაციენტებში, აღინიშნებოდა სტომატიტი, მათ შორის წყლულები პირის ღრუში და პირის ღრუს მუკოზიტი, რაც წარმოადგენს უმეტესად ხშირად შეტყობინებად რეაქციას პრეპარატ აფინიტორის მიმღებ პაციენტებში. სტომატიტი ყველაზე ხშირად აღინიშნება მკურნალობის პირველი 8 კვირის განმავლობაში. სტომატიტის შემთხვევებში რეკომენდებულია დაინიშნოს ადგილობრივი გამოყენების პრეპარატები, სავლებების გარდა, რომლებიც შეიცავს სპირტს, წყალბადის ზეჟანგს, იოდს ან ბექქონდარას, რადგანაც მათ შეუძლიათ გამოიწვიონ მდგომარეობის გაუარესება. სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებებს არ იყენებენ სოკოვანი ინფექციის დიაგნოზის დადგენამდე.

ერთ ჯგუფზე ჩატარებულ კვლევაში, რომელშიც მონაწილობდა მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში მყოფი სარძევე ჯირკვლის კიბოს მქონე 92 ქალი, კორტიკოსტეროიდის უსპირტო პერორალური ხსნარი გამოიყენებოდა პირველი 8 კვირის განმავლობაში პრეპარატ აფინიტორით მკურნალობის დაწყების შემდეგ. მოცემული კვლევის ჩატარებისას დადგინდა სტომატიტის შემთხვევების და სიმწვავის კლინიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება.

თირკმლის უკმარისობა

პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ აფინიტორს, აღინიშნა თირკმლის უკმარისობის შემთხვევები (მათ შორის თირკმლის მწვავე უკმარისობა), ზოგჯერ ლეტალური გამოსავალით. უნდა გაკონტროლდეს თირკმლის ფუნქცია, განსაკუთრებით თუ პაციენტებს აღენიშნებათ დამატებითი რისკ ფაქტორები, რამაც შეიძლება კიდევ უფრო გაართულოს თირკმლის ფუნქცია.

ლაბორატორიული ანალიზები და მონიტორინგი.

თირკმელების ფუნქცია.

პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ პრეპარატ აფინიტორს, დაფიქსირდა შეტყობინებები შრატში კრეატინინის დონის მატების (ჩვეულებრივ უმნიშვნელო), ასევე პროტეინურიის შესახებ. აფინიტორით თერაპიის დაწყებამდე და პერიოდულად მას შემდეგ უნდა ჩატარდეს თირკმელების ფუნქციის მონიტორინგი, სისხლის შარდოვანას აზოტის (BUN), შარდში ცილის ან შრატში კრეატინინის დონის განსაზღვრის ჩათვლით.

გლუკოზის და ლიპიდების დონე სისხლში.

პრეპარატ აფინიტორის მიმღებ პაციენტებში, იყო შეტყობინებები ჰიპერგლიკემიის, ჰიპერლიპიდემიის და ჰიპერტრიგლიცერიდემიის განვითარების შესახებ. აფინიტორით თერაპიის დაწყებამდე და პერიოდულად მას შემდეგ უნდა ჩატარდეს სისხლის შრატში გლუკოზის დონის მონიტორინგი უზმოზე. უფრო ხშირად მოითხოვება მონიტორინგი აფინიტორის სხვა პრეპარატებთან ერთობლივი გამოყენების შემთხვევაში, რომლებსაც შეუძლიათ ჰიპერგლიკემიის გამოწვევა. შეძლებისდაგვარად, პაციენტმა უნდა მიაღწიოს ოპტიმალურ გლიკემიურ კონტროლს აფინიტორის გამოყენების დაწყებამდე.

სისხლის ლიპიდები.

პრეპარატი აფინიტორის გამოყენებისას, პაციენტებში იყო შეტყობინებები დისლიპიდემიის წარმოქმნის შესახებ (ჰიპერქოლესტეროლემიის და ჰიპერტრიგლიცერიდემიის ჩათვლით). რეკომენდებულია სისხლში ქოლესტერინის და ტრიგლიცერიდების დონეებზე დაკვირვება აფინიტორით მკურნალობის დაწყებამდე და პერიოდულად მას შემდეგ და ასევე შესაბამისი მედიკამენტოზური თერაპია.

სისხლის მაჩვენებლები.

აფინიტორის მიმღებ პაციენტებში იყო შეტყობინებები ჰემოგლობინის, ლიმფოციტების, ნეიტროფილების და თრომბოციტების დონის დაწევის შესახებ. აფინიტორით თერაპიის დაწყებამდე და პერიოდულად მას შემდეგ რეკომენდებულია ჩატარდეს სისხლის საერთო კლინიკური ანალიზის მაჩვენებლების მონიტორინგი.

პრეპარატებთან ურთიერთქმედება

თავიდან უნდა იქნას არიდებული CYP3A4/PgP-ს ძლიერ ინჰიბიტორებთან ერთად მიღება. სიფრთხილეა საჭირო CYP3A4/PgP-ს ზომიერ ინჰიბიტორებთან ერთად მიღებისას. თუ აუცილებელია აფინიტორის დანიშვნა CYP3A4/PgP-ს ზომიერ ინჰიბიტორებთან ერთად, პაციენტი ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს გვერდითი ეფექტების მხრივ და საჭიროების შემთხვევაში აფინიტორის დოზა უნდა შემცირდეს. თავიდან უნდა იქნას არიდებული CYP3A4/PgP-ს ძლიერ ინდუქტორებთან ერთად მიღება. თუ აუცილებელია აფინიტორის დანიშვნა CYP3A4/PgP-ს ძლიერ ინდუქტორებთან ერთად, ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს პაციენტის კლინიკური პასუხი. უნდა გადაიხედოს აფინიტორის დოზების ზრდის შესაძლებლობა CYP3A4/PgP-ს ძლიერ ინდუქტორებთან ერთად დანიშვნისას, თუ შეუძლებელია ალტერნატიული მკურნალობა.

სიფრთხილეა საჭირო CYP3A4-ს პერორალურ, ვიწრო თერაპიული ინდექსის მქონე სუბსტრატებთან ერთად აფინიტორის მიღებისას, რადგან არსებობს პრეპარატების ურთიერთქმედების შესაძლებლობა. თუ აფინიტორი მიიღება CYP3A4-ს პერორალურ, ვიწრო თერაპიული ინდექსის მქონე სუბსტრატებთან ერთად, პაციენტი უნდა გაკონტროლდეს გვერდითი ეფექტების მხრივ, რომლებიც მოცემულია CYP3A4-ს პერორალური სუბსტრატების შესახებ არსებულ ინფორმაციაში.

კარცინოიდული სიმსივნეები.

რანდომიზირებული, ორმაგი ბრმა, მრავალცენტრული კვლევის დროს კარცინოიდული სიმსივნეების მქონე პაციენტების მონაწილეობით აფინიტორი პლუს ოქტრეოტიდ-დეპო (სანდოსტატინი® LAR®) შედარებული იქნა პლაცებოსთან პლუს ოქტრეოტიდ-დეპო. კვლევის შედეგებმა ვერ დააკმაყოფილა პრეპარატის გამოყენების ეფექტურობის პირველადი საბოლოო წერტილს (გადარჩენის უნარი პროგრესირების გარეშე [PFS – progression-free-survival]), ხოლო საერთო გადარჩენის უნარის შუალედური ანალიზი (OS – overall survival) რიცხობრივად უპირატესობას ანიჭებდა პლაცებოს ჯგუფს პლუს ოქტროტიდ-დეპო. ამიტომ პრეპატატ აფინიტორის გამოყენების უსაფრთხოება და ეფექტურობა კარცინოიდული სიმსიმვეების მქონე პაციენტებისთვის დამტკიცებული არ არის.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა.

აფინიტორს არ იყენებენ <18 წლამდე ასაკის პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევები (С კლასი ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით), იმ შემთხვევების გარდა, როდესაც სავარაუდო სარგებელი აღემატება რისკს.

ვაქცინაცია.

პრეპარატ აფინიტორით მკურნალობის დროს ვაქცინაცია ცოცხალი ვაქცინებით არ ტარდება. ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-ს მქონე პედიატრიული პაციენტებისთვის, რომლებსაც არ ესაჭიროებათ დაუყოვნებელი მკურნალობა, უნდა დასრულდეს ვაქცინაციების სერიები ცოცხალი ვაქცინებით მკურნალობის დაწყებამდე.

ლაქტოზა.

პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ იშვიათი თანდაყოლილი დაავადებები, როგორიც არის გალაქტოზის აუტანლობა, ლაპ ლაქტოზური უკმარისობა ან გლუკოზა-გალაქტოზის შეწოვის დარღვევა, დაუშვებელია აღნიშნული პრეპარატის დანიშვნა.

ჭრილობების შეხორცების გართულებები.

ჭრილობების შეხორცების გაუარესება წარმოადგენს რაპამიცინის წარმოებულების კლას-ეფექტს, ევეროლიმუსის ჩათვლით. ამიტომ პრეპარატი აფინიტორი სიფრთხილით მიიღება ოპერაციის შემდგომ პერიოდში.

სხივური თერაპიის გართულებები

სხივური თერაპიის დროს ან მის შემდეგ უახლოეს პერიოდში ევეროლიმუსის გამოყენებისას დაფიქსირდა მწვავე რადიაციული რეაქციები (მათ შორის სხივური ეზოფაგიტი, სხივური პნევმონიტი და კანის სხივური დაზიანება). შესაბამისად ევეროლიმუსი განსაკუთრებული ყურადღებით უნდა დაენიშნოს იმ პაციენტებს, რომლებმაც უახლოეს პერიოდში ჩაიტარეს სხივური თერაპია. ასევე დაფიქსირდა მწვავე ანთების განვითარება დასხივებულ ადგილზე იმ პაციენტებში, რომლებიც გამოიყენებდნენ ევეროლიმუსს და ადრე ჩაიტარეს სხივური თერაპია.

რეაქციის სიჩქარეზე ზეგავლენის უნარი ავტოტრანსპორტის მართვისას ან სხვა მექანიზმებთან მუშაობისას

ავტომობილის მართვის და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე ზეგავლენის კვლევები არ ჩატარებულა. თუ აფინიტორის მკურნალობისას პაციენტები გრძნობენ დაღლილობას, მათ თავი უნდა შეიკავონ ავტომობილის მართვისგან ან მექანიზნებთან მუშაობისგან.

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედებების სხვა სახეობები.

ევეროლიმუსი წარმოადგენს CYP3A4-ს სუბსტრატს, ასევე PgP-ს სუბსტრატს და ზომიერ ინჰიბიტორს. ამიტომ ევეროლიმუსის აბსორბციასა და მომდევნო ელიმინაციაზე შეიძლება ზეგავლენა მოახდინოს CYP3A4-სა და/ან PgP-ზე მოქმედმა პროდუქტებმა. In vitro ევეროლიმუსი წარმოადგენს CYP3A4-ის კონკურენტულ ინჰიბიტორს და CYP2D6-ის შერეულ ინჰიბიტორს.

ცნობილი და პოტენციური ურთიერთქმედებები CYP3A4-ის და PgP-ის ზოგიერთ ინჰიბიტორთან და ინდუქტორთან ნაჩვენებია 4 ცხრილში.

CYP3A4-ის და PgP-ს ინჰიბიტორები, რომლებიც ზრდიან ევეროლიმუსის კონცენტრაციას.

CYP3A4-ის ან PgP-ს მაინჰიბირებელ ნივთიერებებს შეუძლიათ სისხლში ევეროლიმუსის კონცენტრაციის მომატება, ევეროლიმუსის მეტაბოლიზმის ან ნაწლავების უჯრედებიდან გამოდენის დაყოვნებით.

CYP3A4-ის და PgP-ის ინდუქტორები, რომლებიც ამცირებენ ევეროლიმუსის კონცენტრაციას.

CYP3A4-ის ან PgP-ის მაინდუცირებელ ნივთიერებებს შეუძლიათ ევეროლიმუსის კონცენტრაციის დაწევა სისხლში, ვეროლიმუსის მეტაბოლიზმის ან ნაწლავების უჯრედებიდან ევეროლიმუსის გამოდევნის დაჩქარებით.

ცხრილი 4. სხვა მოქმედი ნივთიერებების ზეგავლენა ევეროლიმუსზე

აქტიური ნივთიერება ურთიერთქმედების სახეობის მიხედვით

ურთიერთქმედება - ევეროლიმუსის AUC / Cmax ცვლილება

საშუალო გეომეტრიული მნიშვნელობების კოეფიციენტი (დაკვირვებადი დიაპაზონი)

რეკომენდაციები ერთდროულ გამოყენებასთან დაკავშირებით

მძლავრი ინჰიბიტორები CYP3A4/PgP

კეტოკონაზოლი

AUC მნიშვნელობა 15,3-ჯერ მოიმატა (დიაპაზონი11,2-22,5).

Cmax მნიშვნელობა 4,1-ჯერ მოიმატა (დიაპაზონი 2,6-7)

რეკომენდირებული არ არის აფინიტორის და მძლავრი ინჰიბიტორების ერთობლივი გამოყენება.

იტრაკონაზოლი,

პოზაკონაზოლი,

ვორიკონაზოლი

არ გამოკვლეულა. შესაძლებელია ევეროლიმუსის კონცენტრაციის ძლიერი მომატება.

ტელითრომიცინი,

კლარითრომიცინი

ნეფაზადონი

რიტონავირი, ატაზანავირი,

საქვინავირი, დარუნავირი,

ინდინავირი, ნელფინავირი

ზომიერი ინჰიბიტორები CYP3A4/PgP

ერითრომიცინი

AUC მნიშვნელობა 4,4-ჯერ მოიმატა (დიაპაზონი 2-12,6).

Cmax მნიშვნელობა 2-ჯერ მოიმატა (დიაპაზონი 0,9-3,5).

თუ CYP3A4 ან PgP ზომიერი ინჰიბიტორების გამოყენება გარდაუვა-ლია, საჭიროა სიფრთხილე.

თუკ და ნეს: თუ პაციენტი მოითხოვს CYP3A4 ან PgP ზომიერი ინჰიბიტორის ერთობლივ გამოყენებას, დოზას ამცირებენ 5 მგ-მდე დღე-ღამეში ან 5 მგ დღეგამოშვებით. მაგრამ კლინიკური მონაცემები დოზის ამგვარი კორექციასთან დაკავშირებით არ არსებობს. ინდივიდთაშორისი ვარიაბელურობის გამო დოზის რეკომენდებული კორექცია შეიძლება გამოსადეგი არ იყოს ყველა პაციენტისთვის, ამიტომ რეკომენდებულია ყურადღებით დაკირვება პაციენტის მდგომარეობაზე, რომ არ გამოტოვოთ გვერდითი ეფექტების წარმოქმნა.

ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა: თუ პაციენტი მოითხოვს CYP3A4 ან PgP ზომიერი ინჰიბიტორის ერთობლივ გამოყენებას, დოზას ამცირებენ 50%-ით.

დოზის მომდევნო შემცირება შეიძლება აუცილებელი იყოს გვერდითი რეაქ-ციების განვითარების შემთხვევაში. ევეროლიმუსის კონცენტრაციების შეფასება აუცილებელია მოხდეს 2 კვირაში ზომიერი CYP3A4 ან PgP - ინჰიბიტორის ერთობლივი გამოყენების შემდეგ. თუ ზომიერი ინჰიბიტორის გამოყენება წყდება, აფინიტორის დოზა უნდა იყოს ისეთივე, როგორიც იყო ზომიერი CYP3A4 ან PgP ინჰიბიტორის გამოყენებამდე და ევეროლიმუსის კონცენტრაციები კვლავ უნდა შეფასდეს 2 კვირის შემდეგ.

იმატინიბი

AUC მნიშვნელობა 3,7-ჯერ მოიმატა

Cmax მნიშვნელობა 2,2-ჯერ მოიმატა

ვერაპამილი

AUC მნიშვნელობა 3,5-ჯერ მოიმატა (დიაპაზონი 2,2-6,3).

Cmax მნიშვნელობა 2,3-ჯერ მოიმატა (დიაპაზონი 1,3-3,8).

ციკლოსპორინი პერორალური გამოყენებისთვის

AUC მნიშვნელობა 2,7-ჯერ მოიმატა (დიაპაზონი 1,5-4,7).

Cmax მნიშვნელობა 1,8-ჯერ მოიმატა (დიაპაზონი 1,3-2,6).

ფლუკონაზოლი

არ გამოკვლეულა. შესაძლებელია ევეროლიმუსის კონცენტრაციის მომატება.

დილთიაზემი

ამპრენავირი,

ფოზამპრენავირი

არ გამოკვლეულა. შესაძლებელია ევეროლიმუსის კონცენტრაციის მომატება.

გრეიფრუტის წვენი ან სხვა საკვები პროდუქტები, რომლებიც ზეგავლენას ახდენენ CYP3A4/PgP-ზე

არ გამოკვლეულა. შესაძლებელია ევეროლიმუსის კონცენტრაციის მომატება. (ეფექტის ვარიანტები შეიძლება სხვადასხვანაირი იყოს).

უნდა მოერიდოთ ამ კომბინაციას.

მძლავრი ინდუქტორები CYP3A4

რიფამპიცინი

AUC მნიშვნელობა შემცირდა 63%-ით (დიაპაზონი 0-80%).

Cmax მნიშვნელობა შემცირდა 58%-ით (დიაპაზონი 10-70%).

ერთდროულად არ გამოიყენება CYP3A4 მძლავრი ინდუქტორები.

თუკ და ნეს: თუ პაციენტი მოითხოვს CYP3A4 მძლავრი ინდუქტორის ერთობლივ გამოყენებას, აფინიტორის დოზას ზრდიან 10-20 მგ დღე-ღამეში, ინდუქტორის გამოყენების დაწყებიდან მე-4 და მე-8 დღეს 5 მგ-ის დამატებით. მიჩნეულია, რომ აფინიტორის ასეთი დოზა გამოიწვევს AUC მნიშვნელობას, რაც აღინიშნება ინდუქტორების გამოყენების გარეშე. მაგრამ კლინიკური მონაცემები ასეთი დოზის კორექციის შესახებ არ არსებობს. თუ ინდუქტორით მკურნალობა წყდება, აფინიტორის დოზა უბრუნდება იმ დოზას, რომელიც გამოყენებული იყო ერთობლივი გამოყენების დაწყებამდე.

ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა: პაციენტებს, რომლებიც იყენებენ CYP3A4 მძლავრ ინდუქტორებს, შეუძლიათ მოითხოვონ აფინიტორის დოზის მომატება ისეთივე ექსპოზიციის მისაღწევად, როგორც პაციენტებში, რომლებიც არ იყენებენ მძლავრ ინდუქტორებს. დოზირების ტიტრირება უნდა მოხდეს კონცენტრაციების 3 – 15 ნგ/მლ მიღწევამდე. თუ კონცენტრაცია 3 ნგ/მლ-ზე ნაკლებია, სადღეღამისო დოზა შეიძლება გაიზარდოს 2,5 მგ-ით ყოველ 2 კვირაში ერთხელ, დოზის გაზრდამდე ევეროლიმუსის კონცენტრაციის შემოწმების და მისი ამტანობის შეფასების მეშვეობით. თუ მძლავრი ინდუქტორის გამოყენება წყდება, აფინიტორის დოზა უნდა იყოს ისეთივე, როგორიც იყო CYP3A4 მძლავრი ინდუქტორის გამოყენებამდე. ევეროლიმუსის კონცენტრაციები უნდა შეფასდეს დაახლოებით 2 კვირის შემდეგ.

კოერიკოსტეროიდები (მაგალითად, დექსამეტაზონი, პრედნიზონი, პრედნიზოლონი)

არ გამოკვლეულა. შესაძლებელია კონცენტრაციის შემცირება.

კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი, ფენიტოინი

არ გამოკვლეულა. შესაძლებელია კონცენტრაციის შემცირება.

ეფავირენზი, ნევირაპინი

არ გამოკვლეულა. შესაძლებელია კონცენტრაციის შემცირება.

კრაზანა (Hypericum perforatum)

არ გამოკვლეულა. შესაძლებელია კონცენტრაციის მნიშვნელოვანი შემცირება.

ევეროლიმუსით თერაპიისას არ უნდა იქნეს გამოყენებული კრაზანას შემცველი პრეპარატები.

პრეპარატები, რომელთა პლაზმურ კონცენტრაციაზეც ევეროლიმუსმა შეიძლება ზეგავლენა მოახდინოს.

in vitro შედეგების გათვალისწინებით, ნაკლებსავარაუდოა, რომ სისტემური კონცენტრაციები, რომლებიც მიღებული იქნა პრეპარატის ყოველდღიური პერორალური გამოყენების შემდეგ დოზით 10 მგ, გამოიწვევს PgP, CYP3A4 და CYP2D6 დათრგუნვას. მაგრამ CYP3A4 და PgP დათრგუნვა კუჭნაწლავის ტრაქტში არ არის გამორიცხული. ურთიერთქმედების კვლევებმა ჯანმრთელ პირებში გამოავლინა, რომ CYP3A4-ის მიმართ ევეროლიმუსთან ერთად მგრძნობელობაზე სინჯის სახით მიდაზოლამის პერორალური ფორმის ერთობლივი გამოყენებისას, მიდაზოლამის Cmax კონცენტრაცია იმატებს 25%-ით, მიდაზოლამის AUC(0-inf) იმატებს 30%-ით. ამგვარი ეფექტები შესაძლებელია ინტესტინალური CYP3A4-ის ევეროლიმუსით დათრგუნვის შედეგად. ამგვარად, ევეროლიმუსმა შეიძლება ზეგავლენა მოახდინოს ბიოშეღწევადობაზე ისეთ პრეპარატებთან ერთობლივი გამოყენებისას, რომლებიც წარმოადგენენ CYP3A4 და/ან PgP სუბსტრატებს.

ევეროლიმუსს შეუძლია ანტიეპილეფსიური პრეპარატების კარბაზეპინის, კლობაზამის და მისი მეტაბოლიტის N-დესმეთილკლობაზამის დოზამდელი კონცენტრაციების მომატება დაახლოებით 10%-ით. აღნიშნული პრეპარატების დოზამდელი კონცენტრაციების მომატებას არ აქვს კლინიკურად მნიშვნელოვანი ეფექტი ვიწრო თერაპიული ინდექსის მქონე ანტიეპილეფსიური პრეპარატების დოზის კორექციაზე. ევეროლიმუსი არ ახდენს ზეგავლენას ანტიეპილეფსიური პრეპარატების დოზამდელ კონცენტრაციებზე, რომლებიც წარმოადგენს CYP3A4 სუბსტრატებს (კლონაზეპამი, დიაზეპამი, ფელბამატი და ზონისამიდი). ევეროლიმუსი ზეგავლენას არ ახდენს სხვა ანტიეპილეფსიური პრეპარატების დოზამდელ კონცენტრაციებზე, ვალპროის მჟავის, ტოპირამატის, ოქსკარბაზეპინის, ფენობარბიტალის, ფენიტოინის და პრიმიდონის ჩათვლით.

ევეროლიმუსის და ოქტრეოტიდ-დეპოს ერთობლივმა გამოყენებამ 1,47-ით გაზარდა ოქტრეოტიდის Cmin საშუალო გეომეტრიული თანაფარდობით (ევეროლიმუსი/პლაცებო). კუჭნაწლავის ტრაქტის, ფილტვების ან კუჭქვეშა ჯირკვლის გავრცელებული ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების მქონე პაციენტებში ევეროლიმუსზე პასუხის ეფექტურობაზე კლინიკურად მნიშვნელოვანი ზეგავლენის დადგენა ვერ მოხერხდა.

ევეროლიმუსის და ეგზემესტანის ერთობლივი გამოყენება ზრდის ეგზემესტანის Сmin და С2h შესაბამისად 45%-ით და 71%-ით. მიუხედავად ამისა, ესტრადიოლის შესაბამისი დონეები წონასწორულ მდგომარეობაში (4 კვირა) არ განსხვავდებოდა მკურნალობის ორ ჯგუფში. სარძევე ჯირკვლის გავრცელებული ჰორმონ-რეცეპტორ-დადებითი კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ასეთ კომბინაციას, გამოვლენილი არ იყო ეგზემესტანთან დაკავშირებული გვერდითი რეაქციების მომატება. ეფექტურობასა ან უსაფრთხოებაზე ეგზემესტანის დონის მომატების ზეგავლენა ნაკლებსავარაუდოა.

ვაქცინაცია.

ვაქცინებზე იმუნური პასუხი შეიძლება შეიცვალოს, ამიტომ აფინიტორით მკურნალობისას ვაქცინაციის ეფექტურობა შეიძლება შემცირდეს. აფინიტორით მკურნალობისას უნდა მოერიდოთ ცოცხალი ვაქცინებით აცრას. ცოცხალი ვაქცინების მაგალითები: გრიპის საწინააღმდეგო ინტრანაზალური ვაქცინა, წითელას, პაროტიტის, წითურას საწინააღმდეგო ვაქცინა, პოლიომიელიტის საწინააღმდეგო პერორალური ვაქცინა, ბცჟ (კალმეტ-ჰერენის ბაცილა), ყვითელი ციებ-ცხელების, ჩუტყვავილას საწინააღმდეგო ვაქცინა და ტიფის საწინააღმდეგო ვაქცინები TY21a.

ფარმაკოლოგიური თვისებები.

მოქმედების მექანიზმი.

ევეროლიმუსი - mTOR ინჰიბიტორი (რაპამიცინის სამიზნე ძუძუმწოვრებში) და უფრო სპეციფიკურია mTORC1-ის მიმართ. მოცემული ინჰიბიტორის აქტივობა ვლინდება უჯრედშიდა რეცეპტორულ პროტეინთან FKBP-12 მაღალაფინური ბმის გზით. კომპლექსი FKBP-12/ევეროლიმუსი ებმის mTORC1-ს, ამით აინჰიბირებს მის სასიგნალო თვისებებს. mTOR წაროადგენს საკვანძო სერინ-ტრეონინკინაზა, რომელიც ძირითად როლს თამაშობს უჯრედული ზრდის რეგულაციაში, უჯრედების პროლიფერაციაში და გადარჩენის უნარში. mTORC1 სასიგნალო გზების რეგულაცია წარმოადგენს კომპლექსურ პროცესს, რომელიც მოდულირდება მიტოგენებით, ზრდის ფაქტორებით, ენერგიის და კვებითი ნივთიერებების ხელმისაწვდომობით. mTORC1 წარმოადგენს ბიოსინთეზის მნიშვნელოვან რეგულატორს PI3K/AKT გზისთვის, რომლის ფუნქციონირება ირღვევა ადამიანის ონკოლოგიური დაავადებების მრავალი სახეობის განვითარებისას, ასევე ტსკ-ს მსგავსი გენეტიკური დაავადებებისას.

mTORC1 სიგნალების გადაცემა ხორციელდება დაღმავალი ეფექტორების ფოსფორილირების მოდულაციის გზით, რომელთაგანაც ყველაზე დამახასიათებული წარმოადგენს ტრანსლაციის რეგულატორები - რიბოსომალური პროტეინკინაზა S6(S6K1) და 4Е-შემაკავშირებელი პროტეინის (4E-BP) ეუკარიოტული უჯრედების ინიციაციის ფაქტორი. სასიგნალო გზის mTORC1 დათრგუნვის შედეგად რიბოსომალური პროტეინკინაზის S6(S6K1) და 4E-შემაკავშირებელი ცილის (4EBP-1) ინიციაციის ეუკარიოტული ფაქტორის აქტივობის დარღვევა აბრკოლებს ცილების ტრანსლაციას და სინთეზს, რომლებიც ჩართულია უჯრედულ ციკლში, ანგიოგენეზში, გლიკოლიზში და ჰიპოქციის მიმართ ადაპტაციაში. ეს იწვევს სიმსივნის უჯრედების ზრდის დათრგუნვას და ჰიპოქსიით ინდუცირებული ფაქტორების ექსპრესიის დათრგუნვას. ამის შედეგად შემდგომში მცირდება სიმსივნური ანტიოგენეზის ჩართვის პროცესებში ჩართული ფაქტორების ექსპრესია (მაგალითად, სისხლძარღვოვან-ენდოთელიალური ზრდის ფაქტორი – VEGF) მრავალი სიმსივნის დროს, როგორიც არის თუკ და ანგიომიოლიპომა.

mTORC1 სასიგნალო გზის ორ ძირითად რეგულატორს წარმოადგენს ონკოგენ სუპრესორული ტსკ 1 და ტსკ 2. ტსკ 1 ან ტსკ 2 დაშლა ან ინაქტივაცია იწვევს გტფ-შემაკავშირებელი ცილის (Rheb) დონის მომატებას გტფაზების ოჯახიდან, რომლებიც ურთიერთქმედებაში არიან mTORC1 კომპლექსთან მისი აქტივაციისთვის. mTORC1-ის აქტივაცია იწვევს სასიგნალო კასკადს, S6K1-ის აქტივაციის ჩათვლით. mTOR(mTORC1) კომპლექსის სუბსტრატი, S6K1 ახდენს ესტროგენული რეცეპტორის ფოსფორილირებას, რომელიც პასუხს აგებს ლიგანდ-დამოუკიდებელი რეცეპტორის აქტივაციაზე.

ევეროლიმუსი წარმოადგენს სიმსივნური უჯრედების, ენდოთელიალური უჯრედების, ფიბროპლასტების და სისხლძარღვების გლუვკუნთოვანი უჯრედების ზრდის და პრილიფერაციის ძლიერ ინჰიბიტორს. mTORC1 ცენტრალური სარეგულაციო როლის თანახმად, ნაჩვენებია, რომ in vivo ევეროლიმუსი ამცირებს სიმსივნური უჯრედების პროლიფერაციას, გლიკოლიზს და ანგიოგენეზს სოლიდურ სიმსივნეებში და ამგვარად, უზრუნველყოფს სიმსივნის ზრდის ინჰიბირების ორი დამოუკიდებელი მექანიზმის ფუნქციონირებას: უჯრედების პირადაპირ სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობას და სიმსივნური სტრომის ინჰიბირებას.

ფარმაკოდინამიკა.

დაფიქსირდა ზომიერი კორელაცია სიმსივნურ ქსოვილში 4E-BP1 (P4E-BP1) ფოსფორილირების ხარისხის შემცირებას და Cmin საშუალო მნიშვნელობას შორის წონასწორულ მდგომარეობაში სისხლში ევეროლიმუსის 5 ან 10 მგ სადღეღამისო დოზის მიღების შემდეგ. შემდეგი მონაცემები მოწმობს იმაზე, რომ S6 კინაზის ფოსფორილირების ინჰიბირება ძალიან მგრძნობიარეა mTOR ევეროლიმუსით ინჰიბირების მიმართ. elF-4G ფოსფორილირების ინჰიბირება სრული იყო Cmin ყველა მნიშვნელობისას სადღეღამისო დოზის 10 მგ მიღების შემდეგ.

ტენდენცია მოწმობს უფრო ხანგრძლივი გადარჩენის უნარის შესახებ დაავადების პროგრესირების გარეშე ევეროლიმუსის Cmin უფრო ხანგრძლივი პერიოდით (განისაზღვრება როგორც ფართობი დროის Cmin მრუდის ქვეშ კვლევის დასაწყისიდან მოვლენის დრომდე)/ (დრო კვლევის დასაწყისიდან მოვლენამდე)), რაც აშკარა იყო პაციენტებში, რომლებშიც გავრცელებული იყო კუჭქვეშა ჯირკვლის ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები (pNET, რისკის შეფარდება - 0,73; 95% სი: 0,50 - 1,08) და გავრცელებული კარცინოიდული სიმსივნის მქონე პაციენტებში (რისკის შეფარდება - 0,66; 95% სი: 0,40 - 1,08). ევეროლიმუსის Cmin ზეგავლენას ახდენდა სიმსივნის ზომის შემცირების ალბათობაზე (p<0,001) შანსების ფარდობით 1,62 და 1,46, შესაბამისად, ექსპოზიციის შესაცვლელად 5 ნგ/მლ-დან 10 ნგ/მლ-მდე პაციენტებში გავრველებული pNET-ით და გავრცელებული კარცინოიდული სიმსივნის მქონე პაციენტებში.

ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-თი დაავადებულ პაციენტებში, საბაზისო მოდელის ანალიზმა ცხადყო, რომ Cmin 2-ჯერადი გაზრდა იწვევს სიმსივნის ზომის 13% (95% სი: -18,2%, -7,5%) შემცირებას საწყისთან შედარებით, რაც იყო სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი 5% დონის შემთხვევაში.

ფარმაკოკინეტიკა.

შეწოვა.

პაციენტებში სოლიდური სიმსივნეებით გვიანდელ სტადიაზე ევეროლიმუსის მაქსიმალური კონცენტრაციები (Cmax) მიიღწევა დროის მედიანის მეშვეობით, რომელიც 1 – 2 საათის ტოლია, ევეროლიმუსის 5 – 70 მგ-ის უზმოზე ან უცხიმო საჭმელთან ერთადნ ყოველდღიური გამოყენების შემდეგ. Cmax მნიშვნელობა 5-10 მგ დოზის პროპორციულია. ევეროლიმუსი მიეკუთვნება სუბსტრატებს და PgP ზომიერ ინჰიბიტორებს.

საკვების ზეგავლენა.

ჯანმრთელ მოხალისეებში საკვები ცხიმების მაღალი შემცველობით ამცირებდა აფინიტორის 10 მგ სისტემურ ექსპოზიციას (რომელიც გაზომილი იქნა AUC-ის მიხედვით) 22%-ით, ხოლო Сmax – 54%-ით. უცხიმო საკვები ამცირებდა AUC 32%-ით, ხოლო Сmax – 42%-ით. მაგრამ საკვებს არ გააჩნდა აშკარა ზეგავლენა „კონცენტრაცია-დრო“ პროფილზე აბსორბციის შემდგომი ფაზისთვის.

განაწილება.

სისხლი/პლაზმა თანაფარდობა ევეროლიმუსისთვის, რომელიც დამოკიდებულია კონცენტრაციაზე 5 – 5000 ნგ/მლ დიაპაზონში, შეადგენს 17%-73%-ს. პლაზმაში არსებული ევეროლიმუსის რაოდენობა, შეადგენს სისხლში საერთო კოცენტრაციის დაახლოებით 20%-ს, რაც აღინიშნება ონკოლოგიურ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ აფინიტორს 10 მგ/დღე-ღამეში. პლაზმის ცილებთან შეკავშირება შეადგენს დაახლოებით 74%-ს როგორც ჯანმრთელ მოხალისეებში, ისე პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი დარღვევებით.

მეტაბოლიზმი.

ევეროლიმუსი - CYP3A4 და PgP-ის სუბსტრატია. პერორალური გამოყენების შემდეგ ევეროლიმუსი წარმოადგენს ძირითად ცირკულირებად კომპონენტს ადამიანის სისხლში. ადამიანის სისხლში გამოვლენილი იქნა ევეროლიმუსის ექვსი ძირითადი მეტაბოლიტი, მათ შორის სამი მონოჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტი, ორი ჰიდროქსილირებული პროდუქტი ღია რგოლით და ევეროლიმუსის ფოსფატიდილქოლინის კონიუგატი. ეს მეტაბოლიტები ასევე აღმოჩენილი იყო ცხოველებში, რომლებზეც ტარდებოდა ტოქსიკურობის კვლევები. ამ მეტაბოლიტების აქტოვობა ევეროლიმუსის აქტოვობაზე თითქმის 100-ჯერ ნაკლები იყო. ამგვარად, ევეროლიმუსი მთავარ როლს ასრულებს საერთო ფარმაკოლოგიურ აქტივობაში.

ელიმინაცია.

ევეროლიმუსის CL/F საშუალო მნიშვნელობა ყოველდღიური 10 მგ დოზის შემდეგ პაციენტებში სოლიდური სიმსივნეებით გვიანდელ სტადიაზე 24,5 ლ/სთ უტოლდებოდა. ევეროლიმუსის ნახევარგამოყოფის საშუალო ელიმინაციური პერიოდი დაახლოებით 30 საათს შეადგენდა.

გამოყოფის სპეციალური კვლევები ონკოპაციენტების მონაწილეობით არ ჩატარებულა, მაგრამ არსებობს კვლევების მონაცემები პაციენტების მონაწილეობით, რომლებსაც ჩაუტარდათ ტრანსპლანტაცია. ევეროლიმუსის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ, რომელიც მონიშნულია რადიოაქტიური იზოტოპით, ციკლოსპორინთან ერთად, რადიოაქტივობის 80% გამოიყო განავალში, ხოლო 5% - შარდთან ერთად. განავალსა და შარდში საწყისი ნივთიერება გამოვლენილი არ იქნა.

წონასწორული მდგომარეობის ფარმაკოკინეტიკა.

გვაინდელ სტადიაზე სოლიდური სიმსივნეების მქონე პაციენტების მიერ ევეროლიმუსის გამოყენების შემდეგ AUC0-τ წონასწორული მნიშვნელობა იყო დოზის პროპორციული დღიური დოზების 5-10 მგ დიაპაზონში. წონასწორული მდგომარეობა მიიღწეოდა 2 კვირის განმავლობაში. Cmax მნიშვნელობა დოზის პროპორციულია 5 და 10 მგ შორის. tmax მნიშვნელობა აღინიშნება დოზის მიღებიდან 1-2 საათის შემდეგ. AUC0-τ მნიშვნელობა და მინიმალური კონცენტრაცია დოზის გამოყენებამდე მნიშვნელოვნად კორელირდებოდა.

პაციენტების განსაკუთრებული ჯგუფები.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა.

ევეროლიმუსის AUC საშუალო მნიშვნელობა 8 ადამიანში ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი დარღვევით (B კლასი ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) ორჯერ აჭარბებდა მაჩვენებელს, რომელიც დაუფიქსირდა 8 ადამიანს ღვიძლის ნორმალური ფუნქციით. AUC მნიშვნელობა დადებითად კორელირებდა ბილირუბინის შრატის კონცენტრაციასთან პროთრომბინული დროის გახანგრძლივებით და უარყოფითად კორელირებდა ალბუმინის შრატის კონცენტრაციასთან. ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევის ზეგავლენა (კლასი C ჩაილდ-პიუს კლასიფიკაციის მიხედვით) ევეროლიმუსის ფარმაკოკინეტიკაზე არ იქნა შეფასებული.

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა.

პაციენტებში სოლიდური სიმსივნეებით კრეატინინის კლირენსის მნიშვნელოვანი ზეგავლენის გვიანდელ სტადიაზე (25-178 მლ/წთ) ევეროლიმუსის CL/F მნიშვნელობაზე გამოვლენილი არ იქნა. თირკმელების ფუნქციის დარღვევა გადანერგვის შემდეგ (კრეატინინის კლირენსის დიაპაზონი 11-107 მლ/წთ) არ ახდენდა ზეგავლენას ევეროლიმუსის ფარმაკოკინეტიკაზე პაციენტებში, რომლებმაც ტრანსპლანტაცია გადაიტანეს.

პედიატრიული პოპულაცია (18 წლამდე).

ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-თი დაავადებულ პაციენტებში, ევეროლიმუსის Сmin დაახლოებით დოზადამოკიდებული იყო სადღეღამისო დოზებით 1,35-დან 14,4 მგ/მ2-მდე.

ტსკ-თან დაკავშირებული სეგა-თი დაავადებულ პაციენტებში, Сmin გეომეტრიულად საშუალო მაჩვენებლები, რომლებიც ნორმალიზებულია დოზამდე მგ/მ2-ში <10 წლის და 10-18 წლის პაციენტებში სტატისტიკურად უფრო დაბალი იყო, ვიდრე ისინი, რომლებიც აღინიშნებოდა მოზარდებში (>18 წელი), სავარაუდოდ, ევეროლიმუსის კლირენსი უფრო მაღალი იყო უფრო ახალგაზრდა ასაკის პაციენტებში.

ხანდაზმული ასაკის პაციენტები (65 წლის და ზემოთ).

ონკოლოგიური პაციენტების ფარმაკოკინეტიკური შეფასებისას ასაკის მნიშვნელოვანი ზეგავლენა (27-85 წელი) ევეროლიმუსის კლირენსზე პერორალური გამოყენებისას არ გამოვლინდა.

ეთნიკური კუთვნილება.

ევეროლიმუსის კლირენსი პერორალური გამოყენებისას (CL/F) ერთნაირია მონგოლოიდური რასის პაციენტებში და ევროპეოიდული რასის პაციენტებში ღვიძლის ერთნაირი ფუნქციით. პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკის ანალიზის გათვალისწინებით, კლირენსი პერორალური გამოყენებისას (CL/F) საშუალოდ 20%-ით უფრო მაღალია, ვიდრე ნეგროიდული რასის პაციენტებში, რომლებმაც ტრანსპლანტაცია გადაიტანეს.

ფარმაცევტული მახასიათებლები.

ძირითადი ფიზიკურ-ქიმიური თვისებები.

მოგრძო ფორმის ტაბლეტები თეთრიდან ოდნავ მოყვითალომდე შეფერილობით, დაქანებული კიდეებით, გამყოფი ზოლის გარეშე, გლუვი ზედაპირით;

2,5 მგ: ტაბლეტები წარწერით „NVR“ ერთ მხარეს და „LCL“ - მეორე მხარეს;

5 მგ: ტაბლეტები წარწერით „NVR“ ერთ მხარეს და „5“ - მეორე მხარეს;

10 მგ: ტაბლეტები წარწერით „NVR“ ერთ მხარეს და „UHE“ - მეორე მხარეს.

ვარგისობის ვადა. 3 წელი.

შენახვის პირობები.

შეინახეთ არაუმეტეს 300C ტემპერატურაზე შუქის და ტენის ზემოქმედებისგან დაცულ ადგილას. შეინახეთ ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.

შეფუთვა.

10 ტაბლეტი ბლისტერში, 3 ბლისტერი მუყაოს კოლოფში.

გაცემის წესი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

მწარმოებელი.

ნოვარტის ფარმაცეუტიკალს ს.რ.ლ., რუმინეთი / Novartis Pharmaceuticals S.R.L Romania

ადგილმდებარეობა.

ლივეზენის ქ.7ა, ტარგუ მურეში 540472, რუმინეთი

სარეგისტრაციო სერტიფიკატის მფლობელი.

ნოვარტის ფარმა აგ / Novartis Pharma AG.

ადგილმდებარეობა.

ლიხტშტრასსე 35, 4056 ბაზელი, შვეიცარია / Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

გვერდითი ეფექტების გამოვლენის და/ან ხარისხთან დაკავშირებული პრეტენზიების არსებობის შემთხვევაში გვაცნობეთ ელ-ფოსტაზე: [email protected]