ეზევასტინი

პირველადი ჰიპერქოლესტერინემია

ეზევასტინი ნაჩვენებია დიეტის დამხმარე საშუალების სახით პირველადი ჰიპერქოლესტერინემიის სამკურნალოდ, როგორც ჩანაცვლებითი თერაპია ზრდასრულ პაციენტებში, რომელთა ქოლესტერინის დონე ადეკვატურად კონტროლდება ცალკეული ნივთიერებებით, რომლებიც მიიღება ერთდროულად იმავე დოზით, როგორც ფიქსირებული კომბინაციის შემთხვევაში, მაგრამ ცალკეული პროდუქტების სახით.

გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების პრევენცია

ეზევასტინი ნაჩვენებია გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების რისკის შესამცირებლად, როგორც ჩანაცვლებითი თერაპია იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ კორონარული არტერიის დაავადება (CAD) და მწვავე კორონარული სინდრომი (ACS) ანამნეზში, რომლებიც ადეკვატურად კონტროლდებიან ცალკეული ნივთიერებებით, რომლებიც ერთდროულად მიიღება იმავე დოზით, როგორც ფიქსირებული კომბინაცია, მაგრამ ცალკეული პროდუქტების სახით.

ეზევასტინი ნაჩვენებია ზრდასრული პაციენტებისთვის, რომელთა ჰიპერქოლესტერინემია ადეკვატურად კონტროლდება ცალკეული მონოთერაპიის გამოყენებით, იმავე დოზით, როგორც რეკომენდებული კომბინაცია.

პაციენტმა უნდა დაიცვას შესაბამისი ლიპიდების შემამცირებელი დიეტა და გააგრძელოს იგი ეზევასტინით მკურნალობის დროს.

რეკომენდებული დღიური დოზაა მითითებული სიძლიერის ერთი კაფსულა, კვების მიუხედავად.

ეზევასტინი არ არის შესაფერისი საწყისი თერაპიისთვის. მკურნალობა უნდა დაიწყოს მხოლოდ ცალკეული კომპონენტებით, ან დოზა უნდა შეიცვალოს საჭიროებისამებრ. შესაბამისი დოზის დადგენის შემდეგ, პაციენტს შეუძლია გადავიდეს შესაბამისი სიძლიერის ფიქსირებული დოზის კომბინაციაზე. ეზევასტინის 5 მგ + 10 მგ, 10 მგ + 10 მგ და 20 მგ + 10 მგ კაფსულები არ არის შესაფერისი იმ პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებსაც ესაჭიროებათ როზუვასტატინის 40 მგ დოზა.

ეზევასტინი უნდა იქნას მიღებული ნაღვლის მჟავის სეკვესტრანტის მიღებამდე სულ მცირე 2 საათით ადრე ან მიღებიდან სულ მცირე 4 საათის შემდეგ.

პედიატრიული პოპულაცია

ეზევასტინის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წლამდე ასაკის ბავშვებსა და მოზარდებში ჯერ კიდევ არ არის დადგენილი. ამჟამად ხელმისაწვდომი მონაცემები აღწერილია 4.8, 5.1 და 5.2 პუნქტებში; თუმცა, დოზირების რეკომენდაციის მიცემა შეუძლებელია.

გამოყენება ხანდაზმულ პაციენტებში

70 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში რეკომენდებულია როზუვასტატინის 5 მგ საწყისი დოზა (იხ. ნაწილი 4.4). კომბინაცია არ არის შესაფერისი საწყისი თერაპიისთვის. მკურნალობა უნდა დაიწყოს მხოლოდ ცალკეული კომპონენტებით ან, საჭიროების შემთხვევაში, დოზის კორექტირებით. შესაბამისი დოზის დადგენის შემდეგ, პაციენტს შეუძლია გადავიდეს შესაბამისი სიძლიერის ფიქსირებული დოზის კომბინაციაზე.

დოზირება თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში

თირკმლის მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის. როზუვასტატინის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 5 მგ თირკმლის საშუალო სიმძიმის უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი < 60 მლ/წთ). ფიქსირებული დოზის კომბინაცია არ არის შესაფერისი საწყისი თერაპიისთვის. მკურნალობის დასაწყებად ან დოზის კორექციისთვის უნდა იქნას გამოყენებული მონოთერაპიის პრეპარატები.

როზუვასტატინის გამოყენება თირკმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში უკუნაჩვენებია ყველა დოზისთვის (იხილეთ ნაწილები 4.3 და 5.2).

დოზირება ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში

ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს ქულა 5-დან 6-მდე) დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ეზევასტინით მკურნალობა არ არის რეკომენდებული ღვიძლის საშუალო (ჩაილდ-პიუს ქულა 7-დან 9-მდე) ან მძიმე (ჩაილდ-პიუს ქულა > 9) უკმარისობის მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილები 4.4 და 5.2). ეზევასტინი უკუნაჩვენებია ღვიძლის აქტიური დაავადების მქონე პაციენტებში (იხ. ნაწილი 4.3).

ეთნიკური წარმომავლობა

აზიელ პაციენტებში დაფიქსირდა როზუვასტატინის სისტემური ზემოქმედების მომატება (იხილეთ ნაწილები 4.4 და 5.2). აზიური წარმოშობის პაციენტებისთვის რეკომენდებული საწყისი დოზაა 5 მგ როზუვასტატინი. ფიქსირებული კომბინაცია არ არის შესაფერისი საწყისი თერაპიისთვის. მკურნალობის დასაწყებად ან დოზის კორექტირებისთვის უნდა იქნას გამოყენებული ერთკომპონენტიანი პროდუქტები.

გენეტიკური პოლიმორფიზმები

ცნობილია, რომ გენეტიკური პოლიმორფიზმების გარკვეული ტიპები იწვევს როზუვასტატინის ექსპოზიციის ზრდას (იხ. ნაწილი 5.2). ასეთი სპეციფიკური პოლიმორფიზმების მქონე პაციენტებისთვის რეკომენდებულია ეზევასტინის უფრო დაბალი დღიური დოზა.

დოზირება პაციენტებში მიოპათიის წინაპირობის ფაქტორებით

მიოპათიისადმი მიდრეკილების ფაქტორების მქონე პაციენტებში რეკომენდებული საწყისი დოზაა 5 მგ როზუვასტატინი (იხ. ნაწილი 4.4). ფიქსირებული დოზის კომბინაცია არ არის შესაფერისი საწყისი თერაპიისთვის. მკურნალობის დასაწყებად ან დოზის კორექტირებისთვის უნდა იქნას გამოყენებული ერთკომპონენტიანი პროდუქტები.

თანმხლები თერაპია

როზუვასტატინი წარმოადგენს სხვადასხვა სატრანსპორტო ცილების (მაგ., OATP1B1 და BCRP) სუბსტრატს. მიოპათიის (მათ შორის რაბდომიოლიზის) რისკი იზრდება, როდესაც ეზევასტინის კაფსულები გამოიყენება გარკვეულ პრეპარატებთან ერთად, რომლებმაც შეიძლება გაზარდონ როზუვასტატინის პლაზმური კონცენტრაცია ამ სატრანსპორტო ცილებთან ურთიერთქმედების გამო (მაგ., ციკლოსპორინი და პროტეაზას გარკვეული ინჰიბიტორები, მათ შორის რიტონავირის კომბინაციები ატაზანავირთან, ლოპინავირთან და/ან ტიპრანავირთან; იხილეთ ნაწილები 4.4 და 4.5). თუ შესაძლებელია, უნდა განიხილონ ალტერნატიული პრეპარატები და საჭიროების შემთხვევაში, ეზევასტინის კაფსულებით თერაპია დროებით უნდა შეწყდეს. თუ ამ პრეპარატების ეზევასტინის კაფსულებთან თანმხლები გამოყენება გარდაუვალია, ყურადღებით უნდა შეფასდეს როზუვასტატინის თანმხლები მკურნალობისა და დოზის კორექტირების სარგებელი და რისკები (იხილეთ ნაწილი 4.5).

მიღების მეთოდი

პერორალური გამოყენებისთვის.

ეზევასტინის კაფსულები უნდა მიიღოთ ყოველდღე, ერთსა და იმავე დროს, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე. კაფსულა უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად წყალთან ერთად.

ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერებების (როზუვასტატინი, ეზეტიმიბი) ან 5.2 ნაწილში ჩამოთვლილი რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ. ღვიძლის აქტიური დაავადება, მათ შორის შრატის ტრანსამინაზების აუხსნელი, მუდმივი მომატება და შრატის ტრანსამინაზების ნებისმიერი მომატება ნორმის ზედა ზღვარზე (ULN) სამჯერ მეტად. ორსულობისა და ძუძუთი კვების პერიოდში და რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებში, რომლებიც არ იყენებენ ადეკვატურ კონტრაცეფციას. თირკმლის მძიმე უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი < 30 მლ/წთ) (იხ. ნაწილი 5.2). მიოპათიის მქონე პაციენტებში. პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ციკლოსპორინს. პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ სოფოსბუვირს /ველპატასვირს/ ვოქსილაპრევირს.

სპეციალური გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენებისას

ეფექტები ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის მხრივ

ჩონჩხის კუნთებზე ზემოქმედება, მაგ., მიალგია, მიოპათია და, იშვიათად, რაბდომიოლიზი, აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ როზუვასტატინით ყველა დოზით, განსაკუთრებით 20 მგ-ზე მეტი დოზით. მიოპათიისა და რაბდომიოლიზის შემთხვევები დაფიქსირდა ეზეტიმიბის პოსტმარკეტინგული გამოცდილებისას. თუმცა, რაბდომიოლიზი ძალიან იშვიათად დაფიქსირდა ეზეტიმიბით მონოთერაპიის დროს და ძალიან იშვიათად ეზეტიმიბის სხვა პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას, რომლებიც, როგორც ცნობილია, ზრდიან რაბდომიოლიზის რისკს. თუ მიოპათიაზე ეჭვი არსებობს კუნთოვანი სიმპტომების საფუძველზე ან დადასტურებულია კრეატინკინაზას დონით, ეზეტიმიბის, სტატინების და ნებისმიერი სხვა პრეპარატის მიღება, რომლებიც, როგორც ცნობილია, ზრდიან რაბდომიოლიზის რისკს და რომლებიც ერთდროულად მიიღება, დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს. ყველა პაციენტს, რომელიც იწყებს მკურნალობას, უნდა ეცნობოს, რომ დაუყოვნებლივ აცნობოს ნებისმიერი აუხსნელი კუნთების ტკივილის, მგრძნობელობის ან სისუსტის შესახებ (იხ. ნაწილი 4.8).

კრეატინკინაზას გაზომვა

კრეატინკინაზას (CK) დონე არ უნდა გაიზომოს ძლიერი ფიზიკური დატვირთვის შემდეგ ან თუ არსებობს CK დონის მომატების სხვა სავარაუდო მიზეზი, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს შედეგების არასწორი ინტერპრეტაცია.

თუ საწყისი CK დონე მნიშვნელოვნად მომატებულია (>5xULN), დამადასტურებელი ტესტი უნდა ჩატარდეს 5-7 დღის განმავლობაში. თუ განმეორებითი ტესტი დაადასტურებს საწყისი CK დონის >5xULN, მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს.

მკურნალობის დაწყებამდე

როზუვასტატინი/ეზეტიმიბი, სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების მსგავსად, სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მიოპათიის/რაბდომიოლიზის წინაპირობიე ფაქტორები. ასეთი ფაქტორები მოიცავს:

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

ჰიპოთირეოზი

მემკვიდრეობითი კუნთოვანი დარღვევების პირადი ან ოჯახური ისტორია

კუნთოვანი ტოქსიკურობის წინა ისტორია სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორის ან ფიბრატის გამოყენებისას

ალკოჰოლის ბოროტად გამოყენება

ასაკი >70 წელი

სიტუაციები, როდესაც შეიძლება მოხდეს პლაზმური დონის მომატება (იხილეთ ნაწილები 4.2, 4.5 და 5.2)

ფიბრატების თანმხლები გამოყენება.

ასეთ პაციენტებში მკურნალობის რისკი უნდა შეფასდეს შესაძლო სარგებელთან მიმართებაში და რეკომენდებულია კლინიკური მონიტორინგი. თუ საწყის ეტაპზე კრეატინკინაზას დონე მნიშვნელოვნად მომატებულია (>5xULN), მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს.

მკურნალობის დროს

პაციენტებს უნდა სთხოვონ, დაუყოვნებლივ აცნობონ აუხსნელი კუნთების ტკივილის, სისუსტის ან სპაზმების შესახებ, განსაკუთრებით თუ ეს დაკავშირებულია სისუსტესთან ან ცხელებასთან. ამ პაციენტებში უნდა გაიზომოს კრეატინფოსფატის დონე. თერაპია უნდა შეწყდეს, თუ კრეატინფოსფატის დონე მნიშვნელოვნად მომატებულია (>5xULN) ან თუ კუნთოვანი სიმპტომები მძიმეა და იწვევს ყოველდღიურ დისკომფორტს (მაშინაც კი, თუ კრეატინფოსფატის დონე <5xULN). ასიმპტომურ პაციენტებში კრეატინფოსფატის დონის რუტინული მონიტორინგი საჭირო არ არის.

სტატინებით, მათ შორის როზუვასტატინით, მკურნალობის დროს ან მის შემდეგ, იმუნური სისტემის მიერ განპირობებული ნეკროზული მიოპათიის (IMNM) ძალიან იშვიათი შემთხვევებია აღწერილი. IMNM კლინიკურად ხასიათდება პროქსიმალური კუნთების სისუსტით და შრატის კრეატინკინაზას მომატებით, რომელიც სტატინებით თერაპიის შეწყვეტის შემდეგაც გრძელდება. კლინიკურ კვლევებში, როზუვასტატინისა და თანმხლები თერაპიის მიმღები პაციენტების მცირე რაოდენობამ არ აჩვენა ჩონჩხის კუნთზე ზემოქმედების გაძლიერება. თუმცა, მიოზიტისა და მიოპათიის შემთხვევების ზრდა დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებს ფიბრიუმის მჟავას წარმოებულებთან ერთად, როგორიცაა გემფიბროზილი, ციკლოსპორინი, ნიკოტინის მჟავა, აზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები, პროტეაზას ინჰიბიტორები და მაკროლიდური ანტიბიოტიკები. გემფიბროზილი ზრდის მიოპათიის რისკს, როდესაც იგი მიიღება HMG-CoA რედუქტაზას გარკვეულ ინჰიბიტორებთან ერთად. ამიტომ, როზუვასტატინის/ეზეტიმიბისა და გემფიბროზილის კომბინაცია არ არის რეკომენდებული. როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულების ფიბრატებთან ან ნიაცინთან ერთად გამოყენების შედეგად ლიპიდების დონის შემდგომი ცვლილებების სარგებელი ფრთხილად უნდა შეფასდეს ასეთი კომბინაციების პოტენციურ რისკებთან შედარებით.

როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულები არ უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მწვავე, სერიოზული მდგომარეობა, რომელიც მიუთითებს მიოპათიაზე ან მიდრეკილია რაბდომიოლიზის გამო თირკმლის მეორადი უკმარისობის განვითარებისკენ (მაგ., სეფსისი, ჰიპოტენზია, მასშტაბური ქირურგიული ჩარევა, ტრავმა, მძიმე მეტაბოლური, ენდოკრინული და ელექტროლიტური დარღვევები ან უკონტროლო კრუნჩხვები).

იშვიათ შემთხვევებში, სტატინების გამოყენებისას აღინიშნა უკვე არსებული მიასთენიის გრავისის ან თვალის მიასთენიის დაწყება ან გაუარესება (იხ. ნაწილი 4.8). თუ სიმპტომები გაუარესდება, ეზევასტინი უნდა შეწყდეს. რეციდივები დაფიქსირდა იმავე ან სხვა სტატინის (ხელახალი) მიღების შემდეგ.

ღვიძლის ეფექტები

პაციენტებში ეზეტიმიბისა და სტატინის ერთდროული მიღების კონტროლირებად კვლევებში დაფიქსირდა ტრანსამინაზების განმეორებითი მომატება (ნორმის ზედა ზღვარზე [UNL] ≥ 3-ჯერ მეტი). როზუვასტატინით თერაპიის დაწყებიდან სამი თვის შემდეგ რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ჩატარება. როზუვასტატინის მიღება უნდა შეწყდეს ან დოზა უნდა შემცირდეს, თუ შრატის ტრანსამინაზების დონე UNL-ზე სამჯერ მეტია. ჰიპოთირეოზით ან ნეფროზული სინდრომით გამოწვეული მეორადი ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში, როზუვასტატინის /ეზეტიმიბის კაფსულებით თერაპიის დაწყებამდე უნდა ჩატარდეს ძირითადი მდგომარეობის მკურნალობა. ღვიძლის საშუალო ან მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში ეზეტიმიბის გაზრდილი ზემოქმედების უცნობი ეფექტების გამო, როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულების გამოყენება არ არის რეკომენდებული (იხ. ნაწილი 5.2).

ზემოქმედება თირკმელებზე

პროტეინურია, რომელიც შარდის სატესტო ზოლებით ვლინდება, დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ როზუვასტატინის მაღალ დოზებს, განსაკუთრებით 40 მგ-ს. ეს პროტეინურია ძირითადად მილაკოვანი წარმოშობის იყო და შემთხვევათა უმეტესობაში გარდამავალი ან წყვეტილი იყო. პროტეინურია არ არის თირკმლის მწვავე ან პროგრესირებადი დაავადების პროგნოზირების ნიშანი (იხ. ნაწილი 4.8).

ფუზიდის მჟავა

როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულები არ უნდა იქნას მიღებული სისტემურ ფუზიდის მჟავას პრეპარატებთან ერთად ან ფუზიდის მჟავას მკურნალობის შეწყვეტიდან 7 დღის განმავლობაში. პაციენტებში, რომელთათვისაც სისტემური ფუზიდის მჟავა აუცილებელია, სტატინებით თერაპია უნდა შეწყდეს ფუზიდის მჟავას მკურნალობის მთელი ხანგრძლივობის განმავლობაში.

პაციენტებში, რომლებიც ფუზიდის მჟავას და სტატინებს ერთად იღებდნენ, რაბდომიოლიზის (მათ შორის ზოგიერთი ფატალური შედეგის) შემთხვევები დაფიქსირდა (იხ. ნაწილი 4.5).

პაციენტს უნდა ეცნობოს, რომ დაუყოვნებლივ მიმართოს ექიმს, თუ მას აღენიშნება კუნთების სისუსტის, ტკივილის ან მგრძნობელობის სიმპტომები. სტატინებით თერაპია შეიძლება განახლდეს ფუზიდის მჟავას ბოლო დოზის მიღებიდან შვიდი დღის შემდეგ. გამონაკლის შემთხვევებში, როდესაც საჭიროა ფუზიდის მჟავას ხანგრძლივი სისტემური მიღება, მაგალითად, მძიმე ინფექციების სამკურნალოდ, როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულების და ფუზიდის მჟავას ერთდროული მიღების აუცილებლობა უნდა განიხილებოდეს მხოლოდ თითოეულ შემთხვევაში ინდივიდუალურად და მკაცრი სამედიცინო მეთვალყურეობის ქვეშ.

ეთნიკური წარმომავლობა

როზუვასტატინის ფარმაკოკინეტიკური კვლევები აჩვენებს აზიელ სუბიექტებში გაზრდილ ზემოქმედებას კავკასიელებთან შედარებით (იხილეთ ნაწილები 4.2 და 5.2).

პროტეაზას ინჰიბიტორები

როზუვასტატინის სისტემური ზემოქმედების მომატება დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც როზუვასტატინს რიტონავირთან ერთად სხვადასხვა პროტეაზას ინჰიბიტორებთან ერთად იღებდნენ. გასათვალისწინებელია როგორც როზუვასტატინით/ეზეტიმიბით ლიპიდების შემცირების სარგებელი აივ ინფიცირებულ პაციენტებში, რომლებიც პროტეაზას ინჰიბიტორებით თერაპიას იღებენ, ასევე როზუვასტატინის პლაზმური კონცენტრაციების მომატების რისკი საწყის ეტაპზე და დოზის გაზრდით პაციენტებში, რომლებიც პროტეაზას ინჰიბიტორებით თერაპიას იღებენ. გარკვეულ პროტეაზას ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენება რეკომენდებული არ არის, თუ როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის დოზა არ არის კორექტირებული (იხილეთ ნაწილები 4.2 და 4.5).

ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება

იშვიათ შემთხვევებში, გარკვეული სტატინების გამოყენებისას, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს, აღინიშნა ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება (იხ. ნაწილი 4.8). სიმპტომები შეიძლება მოიცავდეს ქოშინს, მშრალ ხველას და ზოგადი ჯანმრთელობის გაუარესებას (დაღლილობა, წონის დაკლება და ცხელება). ინტერსტიციული ფილტვის დაავადების ეჭვის შემთხვევაში, სტატინებით თერაპია უნდა შეწყდეს.

შაქრიანი დიაბეტი

ზოგიერთი კვლევა მიუთითებს, რომ სტატინებს, როგორც პრეპარატების კლასს, შეუძლიათ სისხლში გლუკოზის დონის მატება და დიაბეტის განვითარების მაღალი რისკის მქონე ზოგიერთ პაციენტში შეიძლება გამოიწვიონ ჰიპერგლიკემია, რაც დიაბეტის სპეციფიკურ მკურნალობას მოითხოვს. თუმცა, ამ რისკს აჭარბებს სტატინებით გამოწვეული სისხლძარღვოვანი რისკის შემცირება და, შესაბამისად, არ უნდა იყოს სტატინებით თერაპიის შეწყვეტის მიზეზი. მაღალი რისკის მქონე პაციენტები (უზმოზე სისხლში გლუკოზის დონე 5.6-დან 6.9 მმოლ/ლ-მდე, სხეულის მასის ინდექსი > 30 კგ/მ², მომატებული ტრიგლიცერიდები, ჰიპერტენზია) უნდა იმყოფებოდნენ კლინიკურად და ბიოქიმიურად მონიტორინგის ქვეშ ეროვნული გაიდლაინების შესაბამისად.

JUPITER კვლევაში, შაქრიანი დიაბეტის საერთო შემთხვევები როზუვასტატინის ჯგუფში 2.8% და პლაცებოს ჯგუფში 2.3% იყო, ძირითადად იმ პაციენტებში, რომელთა სისხლში გლუკოზის დონე უზმოზე 5.6-დან 6.9 მმოლ/ლ-მდე იყო.

ფიბრატები

ეზეტიმიბის ფიბრატებთან კომბინაციაში გამოყენების უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის. როზუვასტატინის, ეზეტიმიბის და ფენოფიბრატის მიმღებ პაციენტებში ნაღვლის ბუშტის დაავადების ეჭვის შემთხვევაში, უნდა ჩატარდეს ნაღვლის ბუშტის გამოკვლევა და თერაპია შეწყდეს (იხილეთ ნაწილები 4.5 და 4.8).

ანტიკოაგულანტები

როდესაც როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულები ემატება ვარფარინს, სხვა კუმარინის ანტიკოაგულანტს ან ფლუინდიონს, უნდა მოხდეს საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის (INR) სათანადო მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.5).

პედიატრიული პოპულაცია

როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულების უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წლამდე ასაკის ბავშვებსა და მოზარდებში ჯერ არ არის დადგენილი; შესაბამისად, ამ ასაკობრივ ჯგუფში გამოყენება რეკომენდებული არ არის.

ღვიძლის დაავადება და ალკოჰოლი

როზუვასტატინი/ეზეტიმიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული იმ პაციენტებში, რომლებსაც ანამნეზში აღენიშნებათ ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარება და/ან ღვიძლის დაავადება.

კანის მძიმე გვერდითი რეაქციები

როზუვასტატინის გამოყენებისას აღწერილია კანის მძიმე რეაქციები, მათ შორის სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (SJS) და წამლისმიერი რეაქციის სინდრომი ეოზინოფილიითა და სისტემური სიმპტომებით (DRESS), რომლებიც შეიძლება იყოს სიცოცხლისთვის საშიში ან ფატალური. პრეპარატის დანიშვნისას პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებულნი კანის მძიმე რეაქციების ნიშნებისა და სიმპტომების შესახებ და უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო მეთვალყურეობის ქვეშ. თუ გამოვლინდა ასეთი რეაქციის რაიმე ნიშანი ან სიმპტომი, მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და განხილულ იქნას ალტერნატიული თერაპია. თუ პაციენტს ეზევასტინის გამოყენებისას განუვითარდა მძიმე რეაქცია, როგორიცაა SJS ან DRESS, ეზევასტინით მკურნალობა არასდროს არ უნდა განახლდეს.

დამხმარე ნივთიერებები

კაფსულები შეიცავს ლაქტოზას.

პაციენტებმა, რომლებსაც აქვთ იშვიათი მემკვიდრეობითი დაავადებები, როგორიცაა გალაქტოზის აუტანლობა, ლაქტაზას სრული დეფიციტი ან გლუკოზა-გალაქტოზის მალაბსორბცია, არ უნდა მიიღონ ეს წამალი.

ეზევასტინი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითო კაფსულაში, რაც ნიშნავს, რომ ის პრაქტიკულად ,,უნატრიემოა‘‘.

ეფექტები ჩონჩხ-კუნთოვან სისტემაზე

ჩონჩხის კუნთებზე ზემოქმედება, როგორიცაა მიალგია, მიოპათია და, იშვიათად, რაბდომიოლიზი, აღინიშნა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ როზუვასტატინით ყველა დოზით, განსაკუთრებით >20 მგ დოზით.

ეზეტიმიბის პოსტმარკეტინგული გამოცდილებიდან დაფიქსირდა მიოპათიისა და რაბდომიოლიზის შემთხვევები. თუმცა, რაბდომიოლიზის შემთხვევები ძალიან იშვიათად აღინიშნა ეზეტიმიბით მონოთერაპიის დროს და ძალიან იშვიათად ეზეტიმიბის სხვა საშუალებებთან დამატებისას, რომლებიც, როგორც ცნობილია, ზრდიან რაბდომიოლიზის რისკს.

თუ მიოპათიაზე ეჭვი არსებობს კუნთოვანი სიმპტომების საფუძველზე ან დადასტურებულია კრეატინკინაზას დონით, ეზეტიმიბის, სტატინების და ნებისმიერი სხვა პრეპარატის მიღება, რომელიც, როგორც ცნობილია, ზრდიან რაბდომიოლიზის რისკს, დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.

ყველა პაციენტს, რომელიც იწყებს მკურნალობას, უნდა ეცნობოს, რომ დაუყოვნებლივ აცნობოს ნებისმიერი აუხსნელი კუნთების ტკივილის, მგრძნობელობის ან სისუსტის შესახებ (იხილეთ ნაწილი 4.8).

კრეატინკინაზას გაზომვა

კრეატინკინაზას (CK) დონე არ უნდა გაიზომოს ძლიერი ფიზიკური დატვირთვის შემდეგ ან თუ არსებობს CK დონის მომატების სხვა სავარაუდო მიზეზი, რადგან ამან შეიძლება გამოიწვიოს ცდომილებები შედეგების ინტერპრეტაციისას. თუ საწყისი CK დონე მნიშვნელოვნად მომატებულია (>5xULN), დამადასტურებელი ტესტი უნდა ჩატარდეს 5-7 დღის განმავლობაში. თუ განმეორებითი ტესტი დაადასტურებს საწყისი CK დონეს >5xULN, მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს.

მკურნალობის დაწყებამდე

როზუვასტატინი/ეზეტიმიბი, სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების მსგავსად, სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მიოპათიის/რაბდომიოლიზის წინასწარგანწყობის ფაქტორები. ეს ფაქტორები მოიცავს:

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა

ჰიპოთირეოზი

მემკვიდრეობითი კუნთების დარღვევების პირადი ან ოჯახური ისტორია

კუნთების ტოქსიკურობის ისტორია სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორის ან ფიბრატის გამოყენებისას

ალკოჰოლის ბოროტად გამოყენება

ასაკი >70 წელი

სიტუაციები, როდესაც შეიძლება მოხდეს პლაზმური დონის მომატება (იხილეთ ნაწილები 4.2, 4.5 და 5.2)

ფიბრატების ერთდროული გამოყენება

ასეთ პაციენტებში მკურნალობის რისკები უნდა შედარდეს პოტენციურ სარგებელთან და რეკომენდებული უნდა იყოს კლინიკური მონიტორინგი. თუ მკურნალობის დასაწყისში კრეატინკინაზას დონე მნიშვნელოვნად მომატებულია (>5xULN), მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს.

მკურნალობის პერიოდში

პაციენტებს უნდა მიეცეთ გაფრთხილება, რომ დაუყოვნებლივ აცნობონ ნებისმიერი აუხსნელი კუნთების ტკივილის, სისუსტის ან სპაზმების შესახებ, განსაკუთრებით თუ ამას თან ახლავს სისუსტე ან ცხელება. ამ პაციენტებში უნდა გაიზომოს კრეატინფოსფატის დონე. თერაპია უნდა შეწყდეს, თუ კრეატინფოსფატის დონე მნიშვნელოვნად მომატებულია (>5xULN) ან თუ კუნთების სიმპტომები მძიმეა და იწვევს ყოველდღიურ დისკომფორტს (მაშინაც კი, თუ კრეატინფოსფატის დონე <5xULN). ასიმპტომურ პაციენტებში კრეატინფოსფატის დონის რუტინული მონიტორინგი საჭირო არ არის.

სტატინებით, მათ შორის როზუვასტატინით მკურნალობის დროს ან მის შემდეგ დაფიქსირდა იმუნური სისტემის მიერ განპირობებული ნეკროზული მიოპათიის (IMNM) ძალიან იშვიათი შემთხვევები. IMNM კლინიკურად ხასიათდება პროქსიმალური კუნთების სისუსტით და შრატის კრეატინკინაზას მომატებით, რომელიც სტატინებით თერაპიის შეწყვეტის შემდეგაც გრძელდება.

კლინიკურ კვლევებში, როზუვასტატინისა და თანმხლები თერაპიის მიმღები პაციენტების მცირე რაოდენობამ არ აჩვენა ჩონჩხის კუნთზე ზემოქმედების გაძლიერების ნიშნები.

თუმცა, მიოზიტისა და მიოპათიის შემთხვევების ზრდა დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებს ფიბრონის მჟავას წარმოებულებთან ერთად, როგორიცაა გემფიბროზილი, ციკლოსპორინი, ნიკოტინის მჟავა, აზოლის სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები, პროტეაზას ინჰიბიტორები და მაკროლიდური ანტიბიოტიკები. გემფიბროზილი ზრდის მიოპათიის რისკს, როდესაც იგი მიიღება HMG-CoA რედუქტაზას გარკვეულ ინჰიბიტორებთან ერთად. ამიტომ, როზუვასტატინის/ეზეტიმიბისა და გემფიბროზილის კომბინაცია არ არის რეკომენდებული. როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულების ფიბრატებთან ან ნიაცინთან კომბინირებული გამოყენების შედეგად ლიპიდების დონის შემდგომი ცვლილებების სარგებელი ფრთხილად უნდა შეფასდეს ასეთი კომბინაციების პოტენციურ რისკებთან შედარებით.

როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულები არ უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მწვავე, მძიმე მდგომარეობა, რომელიც მიუთითებს მიოპათიაზე ან რაბდომიოლიზით გამოწვეული თირკმლის უკმარისობის განვითარებისკენ მიდრეკილება (მაგ., სეფსისი, ჰიპოტენზია, მასშტაბური ქირურგიული ჩარევა, ტრავმა, მძიმე მეტაბოლური, ენდოკრინული და ელექტროლიტური დარღვევები ან უკონტროლო კრუნჩხვები).

იშვიათ შემთხვევებში, სტატინები იწვევენ მიასთენიის გრავისს ან თვალის მიასთენიის განვითარებას ან აუარესებენ მას (იხ. ნაწილი 4.8). თუ სიმპტომები გაუარესდება, ეზევასტინი უნდა შეწყდეს. იმავე ან სხვა სტატინის (ხელახალი) მიღების შემდეგ აღწერილია რეციდივები.

ეფექტები ღვიძლის მხრივ

ეზეტიმიბისა და სტატინის ერთდროული მიღების კონტროლირებად კვლევებში პაციენტებში დაფიქსირდა ტრანსამინაზების თანმიმდევრული მატება (ნორმის ზედა ზღვარზე ≥ 3-ჯერ მეტი [ONL]). რეკომენდებულია ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ჩატარება როზუვასტატინით მკურნალობის დაწყებიდან სამი თვის შემდეგ. როზუვასტატინის მიღება უნდა შეწყდეს ან დოზა უნდა შემცირდეს, თუ შრატის ტრანსამინაზების დონე ნორმის ზედა ზღვარს სამჯერ აღემატება. ჰიპოთირეოზით ან ნეფროზული სინდრომით გამოწვეული მეორადი ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში, როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულებით თერაპიის დაწყებამდე უნდა ჩატარდეს ძირითადი მდგომარეობის მკურნალობა. ღვიძლის საშუალო ან მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში ეზეტიმიბის მომატებული ზემოქმედების უცნობი ეფექტების გამო, როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულების გამოყენება რეკომენდებული არ არის (იხ. ნაწილი 5.2).

თირკმლის ეფექტები

როზუვასტატინის მაღალი დოზებით, განსაკუთრებით 40 მგ-ით მკურნალობისას, პაციენტებში დაფიქსირდა შარდის ტესტის ზოლებით გამოვლენილი პროტეინურია, რომელიც ყველაზე ხშირად მილაკოვანი წარმოშობისაა. ეს პროტეინურია შემთხვევათა უმეტესობაში გარდამავალი ან პერიოდული იყო. პროტეინურია არ არის მწვავე ან პროგრესირებადი თირკმლის დაავადების პროგნოზირების ნიშანი (იხ. ნაწილი 4.8).

ფუზიდის მჟავა

როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულების მიღება არ შეიძლება სისტემურ ფუზიდის მჟავას პრეპარატებთან ერთად. ეს ასევე ეხება პაციენტებს, რომლებსაც ესაჭიროებათ სისტემური ფუზიდის მჟავათი მკურნალობა. იმ პაციენტებში, რომელთათვისაც აუცილებელია სისტემური ფუზიდის მჟავა, სტატინებით თერაპია უნდა შეწყდეს ფუზიდის მჟავათი მკურნალობის მთელი ხანგრძლივობის განმავლობაში. არსებობს რაბდომიოლიზის (მათ შორის ზოგიერთი ფატალური) შემთხვევების შესახებ ცნობები იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ფუზიდის მჟავას და სტატინებს ერთად (იხ. ნაწილი 4.5). პაციენტებს უნდა ეცნობოთ, რომ დაუყოვნებლივ მიმართონ ექიმს, თუ მათ აღენიშნებათ კუნთების სისუსტის, ტკივილის ან მგრძნობელობის სიმპტომები. სტატინებით თერაპია შეიძლება განახლდეს ფუზიდის მჟავას ბოლო დოზის მიღებიდან შვიდი დღის შემდეგ. გამონაკლის შემთხვევებში, როდესაც აუცილებელია ფუზიდის მჟავას ხანგრძლივი სისტემური მიღება, მაგ., მაგალითად, მძიმე ინფექციების მკურნალობისას, როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულების და ფუზიდის მჟავას ერთდროული მიღების აუცილებლობა უნდა განიხილებოდეს მხოლოდ თითოეულ შემთხვევაში ინდივიდუალურად და მკაცრი სამედიცინო ზედამხედველობის ქვეშ.

ეთნიკური წარმომავლობა

როზუვასტატინის ფარმაკოკინეტიკური კვლევები აჩვენებს გაზრდილ ზემოქმედებას აზიელ სუბიექტებში კავკასიელებთან შედარებით (იხილეთ ნაწილები 4.2 და 5.2).

პროტეაზას ინჰიბიტორები

როზუვასტატინის სისტემური ზემოქმედების მომატება დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც როზუვასტატინს რიტონავირთან ერთად სხვადასხვა პროტეაზას ინჰიბიტორებთან ერთად იღებდნენ. გათვალისწინებული უნდა იყოს როგორც როზუვასტატინით/ეზეტიმიბით ლიპიდების შემცირების სარგებელი აივ ინფიცირებულ პაციენტებში, რომლებიც პროტეაზას ინჰიბიტორებით თერაპიას იღებენ, ასევე როზუვასტატინის პლაზმური კონცენტრაციების მომატების რისკი როზუვასტატინის დაწყებისა და დოზის გაზრდის დროს პროტეაზას ინჰიბიტორებით თერაპიის მიმღებ პაციენტებში. გარკვეულ პროტეაზას ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენება რეკომენდებული არ არის, თუ როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის დოზა არ არის კორექტირებული (იხილეთ ნაწილები 4.2 და 4.5).

ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება

იშვიათ შემთხვევებში, გარკვეული სტატინების გამოყენებისას, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს, აღინიშნა ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება (იხ. ნაწილი 4.8). სიმპტომები შეიძლება მოიცავდეს ქოშინს, მშრალ ხველას და ზოგადი ჯანმრთელობის გაუარესებას (დაღლილობა, წონის დაკლება და ცხელება). ინტერსტიციული ფილტვის დაავადების ეჭვის შემთხვევაში, სტატინებით თერაპია უნდა შეწყდეს.

შაქრიანი დიაბეტი

ზოგიერთი მტკიცებულება მიუთითებს, რომ სტატინებს, როგორც პრეპარატების კლასს, შეუძლიათ სისხლში გლუკოზის დონის ამაღლება და ჰიპერგლიკემიის გამოწვევა, რაც დიაბეტის განვითარების მაღალი რისკის მქონე ზოგიერთ პაციენტში დიაბეტის ფორმალური მკურნალობის საჭიროებას მოითხოვს. თუმცა, ეს რისკი აჭარბებს სტატინებით გამოწვეული სისხლძარღვოვანი რისკის შემცირებას და, შესაბამისად, არ უნდა იყოს სტატინებით თერაპიის შეწყვეტის მიზეზი. მაღალი რისკის მქონე პაციენტები (სისხლში გლუკოზის დონე უზმოზე 5.6-დან 6.9 მმოლ/ლ-მდე, სხეულის მასის ინდექსი > 30 კგ/მ², მომატებული ტრიგლიცერიდები, ჰიპერტენზია) უნდა იმყოფებოდნენ კლინიკურად და ბიოქიმიურად მონიტორინგის ქვეშ ეროვნული გაიდლაინების შესაბამისად. JUPITER კვლევაში დიაბეტის საერთო შემთხვევები როზუვასტატინის მიღებისას 2.8% და პლაცებოს მიღებისას 2.3% იყო, ძირითადად იმ პაციენტებში, რომელთა სისხლში გლუკოზის დონე უზმოზე 5.6-დან 6.9 მმოლ/ლ-მდე იყო.

ფიბრატები

ეზეტიმიბის ფიბრატებთან კომბინაციაში გამოყენების უსაფრთხოება და ეფექტურობა დადგენილი არ არის. როზუვასტატინ-ზეტიმიბისა და ფენოფიბრატის თერაპიის მიმღებ პაციენტებში ქოლელითიაზიზე ეჭვის შემთხვევაში, უნდა ჩატარდეს ნაღვლის ბუშტის გამოკვლევა და თერაპია შეწყდეს (იხილეთ ნაწილები 4.5 და 4.8).

ანტიკოაგულანტები

თუ როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულები მიიღება ვარფარინთან, სხვა კუმარინის ანტიკოაგულანტთან ან ფლუინდიონთან ერთად, შესაბამისად უნდა მოხდეს INR-ის (საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის) მონიტორინგი (იხ. ნაწილი 4.5).

ციკლოსპორინი: იხ. ნაწილები 4.3 და 4.5.

პედიატრიული პოპულაცია

როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულების უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში ჯერ კიდევ არ არის დადგენილი; შესაბამისად, მათი გამოყენება ამ ასაკობრივ ჯგუფში არ არის რეკომენდებული.

ღვიძლის დაავადება და ალკოჰოლი

როზუვასტატინი/ეზეტიმიბი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული იმ პაციენტებში, რომლებსაც ანამნეზში აღენიშნებათ ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარება და/ან ღვიძლის დაავადება.

კანის მძიმე რეაქციები

როზუვასტატინის გამოყენებისას აღწერილია კანის მძიმე რეაქციები, მათ შორის სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (SJS) და წამლისმიერი რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS), რომლებიც შეიძლება იყოს სიცოცხლისთვის საშიში ან ფატალური. პრეპარატის დანიშვნისას პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებულნი კანის მძიმე რეაქციების ნიშნებისა და სიმპტომების შესახებ და უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი მეთვალყურეობის ქვეშ. თუ გამოვლინდა ასეთი რეაქციის ნიშნები და სიმპტომები, ეზევასტინის მიღება დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და განხილულ იქნას ალტერნატიული მკურნალობა.

თუ პაციენტს ეზევასტინის გამოყენებისას განუვითარდა მძიმე რეაქცია, როგორიცაა SJS ან DRESS, ეზევასტინით მკურნალობა ამ პაციენტში არასდროს არ უნდა განახლდეს.

დამხმარე ნივთიერებები

ეზევასტინის კაფსულები შეიცავს ლაქტოზას. პაციენტებმა, რომლებსაც აქვთ იშვიათი მემკვიდრეობითი პრობლემები, როგორიცაა გალაქტოზის აუტანლობა, ლაქტაზას სრული დეფიციტი ან გლუკოზა-გალაქტოზის მალაბსორბცია, არ უნდა მიიღონ ეს მედიკამენტი.

ეზევასტინი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითო კაფსულაში, რაც ნიშნავს, რომ ის არსებითად „უნატრიემოა“.

ციკლოსპორინი: როზუვასტატინისა და ციკლოსპორინის ერთდროულად მიღებისას, როზუვასტატინის AUC მაჩვენებლები საშუალოდ 7-ჯერ მაღალი იყო, ვიდრე ჯანმრთელ მოხალისეებში (იხ. ნაწილი 4.3). ერთდროულმა გამოყენებამ გავლენა არ მოახდინა ციკლოსპორინის პლაზმურ კონცენტრაციებზე.

კომბინაციები არ არის რეკომენდებული

პროტეაზას ინჰიბიტორები: მიუხედავად იმისა, რომ ურთიერთქმედების ზუსტი მექანიზმი უცნობია, პროტეაზას ინჰიბიტორების ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება მნიშვნელოვნად გაზარდოს როზუვასტატინის ექსპოზიცია (იხილეთ ცხრილი 4.5 ნაწილში). მაგალითად, ჯანმრთელ მოხალისეებზე ჩატარებულ ფარმაკოკინეტიკურ კვლევაში, 10 მგ როზუვასტატინისა და ორი პროტეაზას ინჰიბიტორის (300 მგ ატაზანავირი / 100 მგ რიტონავირი) კომბინაციის ერთდროულმა მიღებამ გამოიწვია როზუვასტატინის AUC და Cmax დაახლოებით სამჯერ და შვიდჯერადი ზრდა, შესაბამისად. როზუვასტატინისა და პროტეაზას ინჰიბიტორების გარკვეული კომბინაციების ერთდროული გამოყენება ყურადღებით უნდა იქნას განხილული როზუვასტატინის დოზის ფრთხილად განხილვის შემდეგ, როზუვასტატინის ექსპოზიციის მოსალოდნელი ზრდის გამო.

ტრანსპორტიორი ცილის ინჰიბიტორები: როზუვასტატინი წარმოადგენს გარკვეული ტრანსპორტიორი ცილების სუბსტრატს, მათ შორის ღვიძლის შთანთქმის ტრანსპორტიორის OATP1B1-ის და გამოდევნის ტრანსპორტიორის BCRP-ის. როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის ერთდროულმა გამოყენებამ ამ ტრანსპორტიორი ცილების დამთრგუნველ პრეპარატებთან შეიძლება გამოიწვიოს როზუვასტატინის პლაზმური კონცენტრაციების მომატება და მიოპათიის განვითარების რისკის გაზრდა.

გემფიბროზილი და სხვა ლიპიდების დამწევი პრეპარატები: როზუვასტატინისა და გემფიბროზილის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია როზუვასტატინის Cmax და AUC-ის გაორმაგება (იხ. ნაწილი 4.4). ურთიერთქმედების სპეციფიკური კვლევების მონაცემების საფუძველზე, ფენოფიბრატთან ფარმაკოკინეტიკულად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ არის მოსალოდნელი; თუმცა, შესაძლოა გამოვლინდეს ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება.

გემფიბროზილი, ფენოფიბრატი, სხვა ფიბრატები და ნიაცინის (ნიკოტინის მჟავა) ლიპიდების დამწევი დოზები (≥ 1 გ/დღეში) ზრდის მიოპათიის რისკს HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორებთან ერთად მიღებისას, სავარაუდოდ იმიტომ, რომ მათ შეუძლიათ თავად გამოიწვიონ მიოპათია ცალკე მიღების დროს.

ფენოფიბრატისა და ეზეტიმიბის მიმღებ პაციენტებში ექიმებმა უნდა გაითვალისწინონ ქოლელითიაზისა და ნაღვლის ბუშტის დაავადების პოტენციური რისკი (იხ. ნაწილები 4.4 და 4.8). თუ ეზეტიმიბისა და ფენოფიბრატის მიმღებ პაციენტში ქოლელითიაზზე ეჭვია, უნდა ჩატარდეს ნაღვლის ბუშტის გამოკვლევა და თერაპია შეწყდეს (იხ. ნაწილი 4.8).

ფენოფიბრატის ან გემფიბროზილის ერთდროულმა მიღებამ უმნიშვნელოდ გაზარდა ეზეტიმიბის საერთო კონცენტრაცია (შესაბამისად, დაახლოებით 1.5 და 1.7-ჯერ). ეზეტიმიბის სხვა ფიბრატებთან ერთად მიღება შესწავლილი არ არის. ფიბრატებმა შეიძლება გაზარდონ ქოლესტერინის გამოყოფა ნაღველში და ამით გამოიწვიონ ნაღვლის ბუშტში კენჭების წარმოქმნა. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ეზეტიმიბი ზოგჯერ ზრდიდა ქოლესტერინის დონეს ნაღვლის ბუშტში, მაგრამ არა ყველა სახეობაში (იხ. ნაწილი 5.3). არ არის გამორიცხული ეზეტიმიბის თერაპიულ გამოყენებასთან დაკავშირებული ლითოგენური რისკი.

ფუზიდის მჟავა: მიოპათიის, მათ შორის რაბდომიოლიზის, რისკი შეიძლება გაიზარდოს ფუზიდის მჟავასა და სტატინების ერთდროული სისტემური მიღებისას. ამ ურთიერთქმედების მექანიზმი (ფარმაკოდინამიკური, ფარმაკოკინეტიკური თუ ორივე) ჯერ კიდევ უცნობია. ამ კომბინაციის მიმღებ პაციენტებში დაფიქსირდა რაბდომიოლიზის (მათ შორის ზოგიერთი ფატალური) შემთხვევები. თუ საჭიროა სისტემური ფუზიდის მჟავით მკურნალობა, როზუვასტატინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ფუზიდის მჟავით მკურნალობის მთელი ხანგრძლივობის განმავლობაში. იხილეთ აგრეთვე 4.4.

სხვა ურთიერთქმედებები

ანტაციდები: როზუვასტატინისა და ალუმინისა და მაგნიუმის ჰიდროქსიდის შემცველი ანტაციდური სუსპენზიის ერთდროულმა მიღებამ გამოიწვია როზუვასტატინის პლაზმური კონცენტრაციის დაახლოებით 50%-ით შემცირება. ეს ეფექტი შესუსტდა, როდესაც ანტაციდი მიიღეს როზუვასტატინის მიღებიდან 2 საათის შემდეგ. ამ ურთიერთქმედების კლინიკური მნიშვნელობა არ არის შესწავლილი.

ანტაციდების ერთდროულმა მიღებამ შეამცირა ეზეტიმიბის შეწოვის სიჩქარე, მაგრამ არ იმოქმედა მის ბიოშეღწევადობაზე. შეწოვის ეს შემცირებული სიჩქარე კლინიკურად უმნიშვნელოდ ითვლება.

ერითრომიცინი: როზუვასტატინისა და ერითრომიცინის ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია როზუვასტატინის AUC_0-t-ის 20%-ით და C_max-ის 30%-ით შემცირება. ეს ურთიერთქმედება შეიძლება გამოწვეული იყოს ნაწლავების მოძრაობის გაზრდით, რაც გამოწვეულია ერითრომიცინით.

ციტოქრომ P450 ფერმენტები: in vitro და in vivo კვლევების შედეგები აჩვენებს, რომ როზუვასტატინი არ არის ციტოქრომ P450 იზოფერმენტების არც ინჰიბიტორი და არც ინდუქტორი. გარდა ამისა, როზუვასტატინი წარმოადგენს ამ იზოფერმენტების სუსტ სუბსტრატს. ამიტომ, ციტოქრომ P450-ით განპირობებული მეტაბოლიზმით გამოწვეული წამლისმიერი ურთიერთქმედება არ არის მოსალოდნელი. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება როზუვასტატინსა და ფლუკონაზოლს (CYP2C9 და CYP3A4 ინჰიბიტორი) ან კეტოკონაზოლს (CYP2A6 და CYP3A4 ინჰიბიტორი) შორის არ დაფიქსირებულა.

პრეკლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ეზეტიმიბი არ იწვევს ციტოქრომ P450-ის წამლის მეტაბოლიზმში მონაწილე ფერმენტების ინდუცირებას. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ დაფიქსირებულა ეზეტიმიბსა და იმ პრეპარატებს შორის, რომლებიც, როგორც ცნობილია, მეტაბოლიზდება ციტოქრომ P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 და 3A4 ან N-აცეტილტრანსფერაზას მიერ.

K ვიტამინის ანტაგონისტები: როგორც სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების შემთხვევაში, როზუვასტატინის მიღებამ ან დოზის გაზრდამ პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად მკურნალობენ K ვიტამინის ანტაგონისტებით (მაგ., ვარფარინი ან სხვა კუმარინის ანტიკოაგულანტი), შეიძლება გამოიწვიოს INR-ის ზრდა. როზუვასტატინის მიღების შეწყვეტამ ან დოზის შემცირებამ შეიძლება გამოიწვიოს INR-ის შემცირება. ასეთ შემთხვევებში, ნაჩვენებია INR-ის მკაცრი მონიტორინგი.

თორმეტ ჯანმრთელ ზრდასრულ მამაკაცზე ჩატარებულ კვლევაში, ეზეტიმიბის (10 მგ დღეში ერთხელ) ერთდროულმა მიღებამ გავლენა არ მოახდინა ვარფარინის ბიოშეღწევადობაზე ან პროთრომბინის დროზე. თუმცა, მარკეტინგის შემდგომმა ანგარიშებმა აჩვენა INR-ის (საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის) მომატებული მაჩვენებლები პაციენტებში, რომლებიც ვარფარინთან ან ფლუინდიონთან ერთად იღებდნენ ეზეტიმიბს. როდესაც როზუვასტატინი/ეზეტიმიბი ემატება ვარფარინს, სხვა კუმარინის ანტიკოაგულანტს ან ფლუინდიონს, INR-ის მჭიდრო მონიტორინგი უნდა მოხდეს (იხ. ნაწილი 4.4).

პერორალური კონტრაცეპტივები/ჰორმონჩანაცვლებითი თერაპია (HRT): როზუვასტატინისა და პერორალური კონტრაცეპტივების ერთდროულმა გამოყენებამ გამოიწვია ეთინილესტრადიოლისა და ნორგესტრელის AUC-ის ზრდა შესაბამისად 26%-ით და 34%-ით. პლაზმაში ეს გაზრდილი დონეები გასათვალისწინებელია პერორალური კონტრაცეპტივების დოზირებისას. არ არსებობს ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც ერთდროულად იღებენ როზუვასტატინს და HRT-ს, ამიტომ მსგავსი ეფექტის გამორიცხვა შეუძლებელია. თუმცა, კომბინაცია ხშირად გამოიყენებოდა და კარგად აიტანებოდა ქალებში ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში.

კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევებში ეზეტიმიბს გავლენა არ მოუხდენია პერორალური კონტრაცეპტივების (ეთინილესტრადიოლი და ლევონორგესტრელი) ფარმაკოკინეტიკაზე.

ქოლესტირამინი: ქოლესტირამინის ერთდროულმა მიღებამ დაახლოებით 55%-ით შეამცირა ეზეტიმიბის (ეზეტიმიბი + ეზეტიმიბის გლუკურონიდი) მრუდის ქვეშ საშუალო ფართობი (AUC). ქოლესტერინის დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL-C) დამატებითი შემცირება, რომელიც მიიღწევა ეზეტიმიბის ქოლესტირამინთან დამატებით, შესაძლოა შესუსტდეს ამ ურთიერთქმედებით (იხ. ნაწილი 4.2).

ეზეტიმიბი: 10 მგ როზუვასტატინისა და 10 მგ ეზეტიმიბის ერთდროულმა მიღებამ გამოიწვია როზუვასტატინის AUC-ის 1.2-ჯერ გაზრდა ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში (ცხრილი 1). არ არის გამორიცხული როზუვასტატინსა და ეზეტიმიბს შორის ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება გვერდითი მოვლენების თვალსაზრისით (იხ. ნაწილი 4.4). შესაბამისად, გვერდითი მოვლენების რისკი შეიძლება გაიზარდოს ეზეტიმიბისა და როზუვასტატინის ერთდროული გამოყენებისას. რეკომენდებულია ამ პაციენტების შესაბამისი კლინიკური მონიტორინგი.

ტიკაგრელორი: ტიკაგრელორმა შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის უკმარისობა და გავლენა მოახდინოს როზუვასტატინის თირკმლის ექსკრეციაზე, რითაც იზრდება როზუვასტატინის კუმულაციის რისკი. ზოგიერთ შემთხვევაში, ტიკაგრელორისა და როზუვასტატინის ერთდროულმა მიღებამ გამოიწვია თირკმლის ფუნქციის გაუარესება, კრეატინფოსფაქტანის დონის მომატება და რაბდომიოლიზი. ტიკაგრელორისა და როზუვასტატინის ერთდროული გამოყენებისას რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციისა და კრეატინფოსფაქტანის დონის მონიტორინგი.

სხვა პრეპარატები: ურთიერთქმედების სპეციფიკური კვლევების მონაცემების საფუძველზე, როზუვასტატინსა და დიგოქსინს შორის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ არის მოსალოდნელი.

კლინიკურ ურთიერთქმედების კვლევებში ეზეტიმიბს არ მოუხდენია გავლენა დაფსონის, დექსტრომეტორფანის, დიგოქსინის, გლიპიზიდის, ტოლბუტამიდის ან მიდაზოლამის ფარმაკოკინეტიკაზე მათი ერთდროული მიღებისას. ციმეტიდინს არ მოუხდენია გავლენა ეზეტიმიბის ბიოშეღწევადობაზე მათი ერთდროული მიღებისას.

როზუვასტატინის დოზის კორექციასთან დაკავშირებული ურთიერთქმედებები:

თუ როზუვასტატინის გამოყენება აუცილებელია სხვა პრეპარატებთან ერთად, რომლებიც ზრდიან როზუვასტატინის ექსპოზიციას, უნდა მოხდეს დოზის კორექცია. დაიწყეთ 5 მგ როზუვასტატინის დღეში ერთხელ დოზით, თუ ექსპოზიციის მოსალოდნელი ზრდა (AUC) დაახლოებით გაორმაგებული ან მეტია. მაქსიმალური დღიური დოზა უნდა კორექტირდეს ისე, რომ როზუვასტატინის მოსალოდნელი ექსპოზიცია არ აღემატებოდეს იმ დოზირებას, რომლის დროსაც მიიღება 40 მგ როზუვასტატინის დღიური დოზა სხვა პრეპარატებთან, რომლებთანაც არ ვლინდება ურთიერთქმედება. მაგალითებია როზუვასტატინის 20 მგ დოზა გემფიბროზილთან (1.9-ჯერ ზრდა) და როზუვასტატინის 10 მგ დოზა ატაზანავირ/რიტონავირის კომბინაციასთან (3.1-ჯერ ზრდა).

ერთდროულად მიღებული პრეპარატების გავლენა როზუვასტატინის ეფექტურობაზე (AUC; კლებადი თანმიმდევრობით) გამოქვეყნებული კლინიკური კვლევების მიხედვით

შემდეგ პრეპარატებს/კომბინაციებს, ერთდროულად გამოყენებისას, არ მოუხდენიათ კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა როზუვასტატინის AUC თანაფარდობაზე: ალეგლიტაზარი 0.3 მგ (7-დღიანი დოზა); ფენოფიბრატი 67 მგ (7-დღიანი დოზა დღეში ერთხელ); ფლუკონაზოლი 200 მგ (11-დღიანი დოზა დღეში ერთხელ); ფოსამპრენავირი 700 მგ/რიტონავირი 100 მგ (8-დღიანი დოზა დღეში ორჯერ); კეტოკონაზოლი 200 მგ (7-დღიანი დოზა დღეში ორჯერ); რიფამპიცინი 450 მგ (7-დღიანი დოზა დღეში ერთხელ); სილიმარინი 140 მგ (5-დღიანი დოზა დღეში ერთხელ).

როზუვასტატინი/ეზეტიმიბი უკუნაჩვენებია ორსულობისა და ძუძუთი კვების დროს (იხილეთ ნაწილი 4.3).

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეფცია.

ორსულობა

როზუვასტატინი: რადგან ქოლესტერინი და ქოლესტერინის ბიოსინთეზის სხვა პროდუქტები აუცილებელია ნაყოფის განვითარებისთვის, HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბირებით გამოწვეული პოტენციური რისკი აღემატება ორსულობის დროს მკურნალობის სარგებელს. ცხოველებზე ჩატარებული კვლევები რეპროდუქციული ტოქსიკურობის შეზღუდულ მტკიცებულებებს იძლევა (იხ. ნაწილი 5.3). თუ როზუვასტატინით/ეზეტიმიბით მკურნალობის დროს ორსულობა დადგა, მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს.

ეზეტიმიბი:

არ არსებობს კლინიკური მონაცემები ორსულობის დროს ეზეტიმიბის გამოყენების შესახებ. ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა, რომლებიც ეზეტიმიბს მონოთერაპიის სახით იყენებდნენ, არ გამოავლინა რაიმე პირდაპირი ან ირიბი მავნე ზემოქმედება ორსულობაზე, ემბრიონეალურ განვითარებაზე, მშობიარობაზე ან პოსტნატალურ განვითარებაზე (იხილეთ ნაწილი 5.3).

ძუძუთი კვება

როზუვასტატინი:

როზუვასტატინი გამოიყოფა ვირთხების დედის რძეში. არ არსებობს მონაცემები როზუვასტატინის ადამიანის დედის რძეში გამოყოფის შესახებ (იხილეთ ნაწილი 4.3).

ეზეტიმიბი:

ვირთხებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ეზეტიმიბი გამოიყოფა დედის რძეში. უცნობია, გამოიყოფა თუ არა ეზეტიმიბი ადამიანის დედის რძეშიც.

ფერტილობა

არ არსებობს კლინიკური კვლევების მონაცემები ეზეტიმიბის ადამიანის ფერტილობაზე ზემოქმედების შესახებ. ეზეტიმიბს გავლენა არ მოუხდენია მამრი და მდედრი ვირთხების ფერტილობაზე (იხილეთ ნაწილი 5.3).

როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის კაფსულებს არ აქვთ ან უმნიშვნელო გავლენა აქვთ ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარზე. როზუვასტატინის და/ან ეზეტიმიბის ზემოქმედების დასადგენად ავტომობილის მართვისა და მექანიზმების გამოყენების უნარზე კვლევები არ ჩატარებულა. თუმცა, ავტომობილის მართვის ან მექანიზმების გამოყენების დროს უნდა აღინიშნოს, რომ მკურნალობის დროს შეიძლება განვითარდეს თავბრუსხვევა.

ხშირი (≥ 1/100-დან < 1/10-მდე); არახშირი (≥ 1/1000-დან < 1/100-მდე); იშვიათი (≥ 1/10000-დან < 1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (< 1/10000); უცნობია (სიხშირის შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემებით).

MedDRA-ს სისტემ-ორგანული კლასი

ხშირი

არახშირი

იშვიათი

ძალიან იშვიათი

უცნობია სიხშირე

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დარღვევები

თრომბოციტოპენია2

იმუნური სისტემის დარღვევები

ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები, მათ შორის ანგიონევროზული შეშუპება 2

ენდოკრინული დარღვევები

შაქრიანი დიაბეტი1,2

მეტაბოლიზმის და კვების დარღვევები

მადის დაქვეითება3

ფსიქიატრიული დარღვევები

დეპრესია 2,5

ნერვული სისტემის დარღვევები

თავის ტკივილი2,4, თავბრუსხვევა2

პარესთეზია 4

პოლინეიროპათია 2, მეხსიერების დაკარგვა 2

პერიფერიული ნეიროპათია2

ძილის დარღვევები (მათ შორის უძილობა და კოშმარები)2.

მიასთენია გრავისი

თვალის დარღვევები

თვალის მიასთენია

სისხლძარღვების დარღვევები

წამოხურება3; ჰიპერტენზია3

სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყრის დარღვევები

ხველა3

დისპნეა2,5

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დარღვევები

ყაბზობა2, გულისრევა2, მუცლის ტკივილი2,3 დიარეა3 შებერილობა3

დისპეფსია3 გასტროეზოფაგური რეფლუქსური დაავადება3; გულისრევა3 პირის სიმშრალე4; გასტრიტი4

პანკრეატიტი2

ჰეპატობილიარული დარღვევები

ღვიძლის ტრანსამინაზების მომატება2

სიყვითლე2, ჰეპატიტი2

ქოლელითიაზი5ქოლეცისტიტი5

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები

ქავილი2,4, გამონაყარი2,4, ჭინჭრის ციება2,4

სტივენს-ჯონსონის სინდრომი2 მულტიფორმული ერითემა5

წამლისმიერი რეაქცია ეოზინოფილიით და სისტემური სიმპტომებით (DRESS)2

ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები

მიალგია2,4

ართრალგია 3; კუნთების სპაზმები; კისრის ტკივილი, ზურგის ტკივილი 4; კუნთების სისუსტე4; ტკივილი კიდურებში 4

მიოპათია (მათ შორის მიოზიტი)2, რაბდომიოლიზი2, წითელი მგლურას მსგავსი2 სინდრომი, კუნთების გაწყვეტა2

იმუნური სისტემის მიერ განპირობებული ნეკროზული მიოპათია2, მყესების დარღვევები, ზოგჯერ გართულებული გაწყვეტით2,

თირკმლის და შარდსასქესო სისტემის დარღვევები

ჰემატურია2

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლის დარღვევები

გინეკომასტია2

ზოგადი დარღვევები და მდგომარეობები შეყვანის ადგილას

ასთენია2, დაღლილობა3

გულმკერდის ტკივილი 3, ტკივილი 3, ასთენია 4; პერიფერიული შეშუპება 4

გამოკვლევები

ALT და/ან

AST- მომატება4

სისხლში CPK-ის მომატება3; გამა-გლუტამილტრანსფერაზას მომატება3; ღვიძლის ფუნქციური ტესტის დარღვევა3

1 სიხშირე დამოკიდებულია რისკ-ფაქტორების არსებობაზე ან არარსებობაზე (სისხლში გლუკოზა უზმოზე ≥ 5.6 მმოლ/ლ, BMI > 30 კგ/მ², ტრიგლიცერიდების მომატება, ჰიპერტენზიის ისტორია) – როზუვასტატინის შემთხვევაში.

2 როზუვასტატინის გვერდითი მოვლენების პროფილი კლინიკური კვლევებისა და მარკეტინგის შემდგომი ვრცელი გამოცდილების საფუძველზე.

3 ეზეტიმიბით მონოთერაპია. გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირად დაფიქსირდა ეზეტიმიბის მიმღებ პაციენტებში (n = 2396), ვიდრე პლაცებოს მიმღებ პაციენტებში (n = 1159).

4 ეზეტიმიბი სტატინთან კომბინაციაში. გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირად დაფიქსირდა ეზეტიმიბისა და სტატინის მიმღებ პაციენტებში (n = 11308), ვიდრე მხოლოდ სტატინის მიმღებ პაციენტებში (n = 9361).

5 ეზეტიმიბის სხვა გვერდითი მოვლენები, რომლებიც დაფიქსირდა მარკეტინგის შემდგომ პერიოდში. რადგან ეს უარყოფითი მოვლენები ეფუძნება სპონტანურ შეტყობინებებს, მათი ფაქტობრივი სიხშირე უცნობია და მათი შეფასება შეუძლებელია.

ზოგიერთი სტატინის მიღებისას აღწერილია შემდეგი გვერდითი მოვლენები:

სექსუალური დისფუნქცია

იშვიათ შემთხვევებში, განვითარდა ფილტვების ინტერსტიციული დაავადება, განსაკუთრებით ხანგრძლივი თერაპიის დროს (იხილეთ ნაწილი 4.4).

როგორც სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების შემთხვევაში, გვერდითი მოვლენების სიხშირე, როგორც წესი, დამოკიდებულია დოზაზე.

თირკმლის ეფექტები: როზუვასტატინით ნამკურნალებ პაციენტებში დაფიქსირდა შარდის სატესტო ზოლებით გამოვლენილი პროტეინურია, ყველაზე ხშირად მილაკოვანი წარმოშობის. პროტეინურიის მომატება ნულიდან ან კვალად ++ -მდე ან მეტამდე დაფიქსირდა პაციენტების 1%-ზე ნაკლებში 10 მგ და 20 მგ მკურნალობის დროს და პაციენტების დაახლოებით 3%-ში 40 მგ დოზის მიღებისას. უმნიშვნელო ზრდა ნულიდან ან კვალად + -მდე დაფიქსირდა 20 მგ დოზის მიღებისას. შემთხვევათა უმეტესობაში, პროტეინურია სპონტანურად ან სრულად გაქრა თერაპიის გაგრძელებით. კლინიკური კვლევების მონაცემების და პოსტმარკეტინგული გამოცდილების ანალიზმა არ გამოავლინა მიზეზობრივი კავშირი პროტეინურიასა და მწვავე ან პროგრესირებად თირკმლის დაავადებას შორის. ჰემატურია დაფიქსირდა როზუვასტატინით თერაპიის მიმღებ პაციენტებში; თუმცა, კლინიკური კვლევების მონაცემები მიუთითებს, რომ სიხშირე დაბალია.

ზემოქმედება ჩონჩხის კუნთებზე: როზუვასტატინით ნამკურნალებ პაციენტებში, ყველა დოზის მიღებისას, განსაკუთრებით 20 მგ-ზე მეტი დოზით მიღებისას, აღინიშნა ჩონჩხის კუნთებზე ისეთი ეფექტები, როგორიცაა მიალგია, მიოპათია (მათ შორის მიოზიტი) და იშვიათად, რაბდომიოლიზი თირკმლის მწვავე უკმარისობით ან მის გარეშე. როზუვასტატინის მიმღებ პაციენტებში დაფიქსირდა კრეატინკინაზას დონის დოზაზე დამოკიდებული მატება; შემთხვევათა უმეტესობა იყო მსუბუქი, უსიმპტომო და გარდამავალი. მკურნალობა უნდა შეწყდეს, თუ კრეატინკინაზას დონე მომატებულია (ნორმის ზედა ზღვარზე > 5-ჯერ მეტი, (>5xULN)) (იხ. ნაწილი 4.4).

ღვიძლის ეფექტები: როგორც სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების შემთხვევაში, როზუვასტატინის მიმღები პაციენტების მცირე რაოდენობაში დაფიქსირდა ტრანსამინაზების დოზაზე დამოკიდებული მატება; შემთხვევათა უმეტესობა იყო მსუბუქი, უსიმპტომო და გარდამავალი. რაბდომიოლიზის, თირკმლის სერიოზული მოვლენების და ღვიძლის სერიოზული მოვლენების (ძირითადად ღვიძლის ტრანსამინაზების მომატებით) შემთხვევების შესახებ ინფორმაციის მიღების სიხშირე უფრო მაღალია როზუვასტატინის 40 მგ დოზის დროს.

ლაბორატორიული მაჩვენებლები

კონტროლირებად კლინიკურ მონოთერაპიის კვლევებში, შრატის ტრანსამინაზების კლინიკურად მნიშვნელოვანი მომატების შემთხვევები (ALT და/ან AST ≥ 3-ჯერ მეტი ნორმის ზედა ზღვარზე, თანმიმდევრული) შედარებადი იყო ეზეტიმიბს (0.5%) და პლაცებოს (0.3%) შორის. კომბინირებულ კვლევებში, შემთხვევები იყო 1.3% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ეზეტიმიბით და სტატინით და 0.4% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ მხოლოდ სტატინით. ეს მომატებები ზოგადად ასიმპტომური იყო, არ იყო დაკავშირებული ქოლესტაზისთან და ნორმალიზდებოდა თერაპიის შეწყვეტის ან მკურნალობის გაგრძელების შემდეგ (იხილეთ ნაწილი 4.4).

კლინიკურ კვლევებში, CPK დონე >10-ჯერ მეტი ნორმის ზედა ზღვარზე დაფიქსირდა ეზეტიმიბის მონოთერაპიის მიმღები 1674 (0.2%) პაციენტიდან 4-ში, პლაცებოს მიმღები 786 (0.1%) პაციენტიდან 1-თან შედარებით. ეზეტიმიბისა და სტატინის ერთდროულად მიმღები 917 პაციენტიდან (0.1%) 1-ში ასეთი მაჩვენებელი დაფიქსირდა, სტატინებით მონოთერაპიის მიმღები 929 პაციენტიდან (0.4%) 4-ში კი. შესაბამის საკონტროლო ჯგუფებთან (პლაცებო ან მხოლოდ სტატინი) შედარებით, ეზეტიმიბმა არ გამოავლინა მიოპათიის ან რაბდომიოლიზის გაზრდილი რისკი (იხ. ნაწილი 4.4).

პედიატრიული პოპულაცია

როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში ჯერ არ არის დადგენილი (იხილეთ ნაწილი 5.1).

როზუვასტატინი

ბავშვებსა და მოზარდებში ჩატარებულ 52-კვირიან კლინიკურ კვლევაში, კრეატინკინაზას დონის მომატება >10xULN და კუნთების სიმპტომები ფიზიკური დატვირთვის ან გაზრდილი აქტივობის შემდეგ უფრო ხშირად აღინიშნა, ვიდრე მოზრდილებში. სხვა მხრივ, როზუვასტატინის უსაფრთხოების პროფილი ბავშვებსა და მოზარდებში შედარებადი იყო მოზრდილებში არსებულთან.

ეზეტიმიბი

პედიატრიული პაციენტები (6-დან 17 წლამდე)

ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ან არაოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პედიატრიულ პაციენტებზე (6-დან 10 წლამდე) ჩატარებულ კვლევაში (n = 138), ეზეტიმიბით ნამკურნალები პაციენტების 1.1%-ს (1 პაციენტი) აღენიშნებოდა ALT და/ან AST-ის მომატება (ნორმის ზედა ზღვარზე ≥ 3-ჯერ მეტი, თანმიმდევრულად), პლაცებო ჯგუფში კი ეს მაჩვენებელი 0%-ს შეადგენდა. კფკ-ის მომატება (ნორმის ზედა ზღვარზე ≥ 10-ჯერ მეტი) არ დაფიქსირებულა. მიოპათიის შემთხვევები არ დაფიქსირებულა.

ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე მოზარდებში (10-დან 17 წლამდე) ჩატარებულ ცალკეულ კვლევაში (n = 248), ეზეტიმიბით/სიმვასტატინით ნამკურნალები პაციენტების 3%-ში (4 პაციენტი) დაფიქსირდა ALT და/ან AST დონის მომატება (ნორმის ზედა ზღვარზე ≥ 3-ჯერ მეტი, თანმიმდევრულად), სიმვასტატინით მონოთერაპიის ჯგუფში კი ეს მაჩვენებელი 2%-ს (2 პაციენტი) შეადგენდა; კფკ დონის მომატების შესაბამისი მაჩვენებლები (ნორმის ზედა ზღვარზე ≥ 10-ჯერ მეტი) შესაბამისად 2% (2 პაციენტი) და 0% იყო. მიოპათიის შემთხვევები არ დაფიქსირებულა.

ეს კვლევები არ იყო შესაფერისი იშვიათი გვერდითი მოვლენების შესადარებლად.

საეჭვო გვერდითი მოვლენების შეტყობინება

პრეპარატის ავტორიზაციის შემდეგ საეჭვო გვერდითი მოვლენების შესახებ შეტყობინებას დიდი მნიშვნელობა აქვს. ეს იძლევა პრეპარატის სარგებლისა და რისკის თანაფარდობის უწყვეტი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის სპეციალისტებს მოეთხოვებათ, რომ პრეპარატის ყველა საეჭვო გვერდითი მოვლენა შეატყობინონ ეროვნული შეტყობინების სისტემის მეშვეობით.

ზედოზირება და მკურნალობა

როზუვასტატინის დოზის გადაჭარბების სპეციფიკური მკურნალობა არ არსებობს.

კლინიკურ კვლევებში, ეზეტიმიბი (50 მგ/დღეში) ზოგადად კარგად აიტანებოდა 15 ჯანმრთელი სუბიექტის მიერ 14 დღემდე და პირველადი ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე 18 პაციენტის მიერ (40 მგ/დღეში) 56 დღემდე. ცხოველებში ტოქსიკურობა არ დაფიქსირებულა ეზეტიმიბის 5,000 მგ/კგ ერთჯერადი პერორალური დოზის ვირთხებსა და თაგვებში და 3,000 მგ/კგ ძაღლებში მიღების შემდეგ.

ეზეტიმიბის დოზის გადაჭარბების რამდენიმე შემთხვევა დაფიქსირდა; უმეტესობა უსიმპტომო იყო. აღწერილი გვერდითი რეაქციები სერიოზული არ იყო.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, უნდა ჩატარდეს სიმპტომური და დამხმარე მკურნალობა. უნდა მოხდეს ღვიძლის ფუნქციის და კრეატინკინაზას (CK) დონის მონიტორინგი. ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ჰემოდიალიზი სასარგებლო იყოს.

შეფუთვის ფორმა და შემცველობა

ბლისტერული შეფუთვა შეიცავს 5 კაფსულას, 6 ბლისტერული შეფუთვა ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.

აქტიური ნივთიერება: თითოეული მყარი კაფსულა შეიცავს 20 მგ როზუვასტატინს (როზუვასტატინის კალციუმის სახით) და 10 მგ ეზეტიმიბს;

დამხმარე ნივთიერებები: კაფსულის შიგთავსი: ლაქტოზას მონოჰიდრატი, ჰიპრომელოზა, კროსკარმელოზა ნატრიუმი, ნატრიუმის ლაურილსულფატი, მიკროკრისტალური ცელულოზა, ნატრიუმის სტეარილ ფუმარატი, ლაქტოზა (უწყლო), კროსპოვიდონი, ტალკი (E553b), სილიციუმის კოლოიდური უწყლო დიოქსიდი, ტიტანის დიოქსიდი (E171), ტრიაცეტინი (E1518), წითელი რკინის ოქსიდი (E172);

კაფსულის გარსი: ჟელატინი, ტიტანის დიოქსიდი (E171), ყვითელი რკინის ოქსიდი (E172), შავი რკინის ოქსიდი (E172), ინდიგოტინი (E132).

აღწერა

მყარი კაფსულა.

მყარი ჟელატინის კაფსულები მწვანე ფერის თავსახურით და თეთრი ფერის კორპუსით, შევსებული 4 ვარდისფერი აპკით შემოგარსული ტაბლეტით და 2 თეთრი ტაბლეტით.

შეინახეთ არაუმეტეს 25°C ოთახის ტემპერატურაზე. შეინახეთ ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.

ვარგისობის ვადა

3 წელი.

აფთიაქიდან გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

მწარმოებელი:

Atlantic Pharma – Produções Farmacêuticas, S.A.

Rua da Tapada Grande, Nº2, Abrunheira 2710-228 Sintra

პორტუგალია

სავაჭრო ნებართვის მფლობელი

შპს ავიტა, თავრიზის ქ. 36, AZ1008

ბაქო, აზერბაიჯანი

ლიპიდების მოდიფიცირების საშუალებები; HMG CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორები სხვა ლიპიდების მოდიფიცირების საშუალებებთან კომბინაციაში,

ATC კოდი: C10BA06

ფარმაკოლოგიური თვისებები

ფარმაკოდინამიკური თვისებები

როზუვასტატინი/ეზეტიმიბი არის ლიპიდების დამწევი პრეპარატი, რომელიც შერჩევით აფერხებს ქოლესტერინის და მასთან დაკავშირებული მცენარეული სტეროლების ნაწლავებში შეწოვას და აფერხებს ენდოგენური ქოლესტერინის სინთეზს.

მოქმედების მექანიზმი

როზუვასტატინი

როზუვასტატინი არის HMG-CoA რედუქტაზას, სიჩქარის შემზღუდველი ფერმენტის, სელექციური და კონკურენტული ინჰიბიტორი, რომელიც გარდაქმნის 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A-ს მევალონატად, ქოლესტერინის წინამორბედად. როზუვასტატინის მოქმედების ძირითადი ადგილია ღვიძლი, ქოლესტერინის შემცირების სამიზნე ორგანო.

როზუვასტატინი ზრდის ღვიძლის უჯრედების ზედაპირზე დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების რეცეპტორების რაოდენობას, რითაც აძლიერებს დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL) შეწოვას და დაშლას. ამავდროულად, ის აფერხებს VLDL-ის ღვიძლში სინთეზს, რითაც ამცირებს VLDL-ის და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL) ნაწილაკების საერთო რაოდენობას.

ეზეტიმიბი

ეზეტიმიბი მიეკუთვნება ლიპიდების დამწევი საშუალებების ახალ კლასს, რომლებიც სელექციურად თრგუნავენ ქოლესტერინის და მასთან დაკავშირებული მცენარეული სტეროლების ნაწლავებში შეწოვას. ეზეტიმიბი, პერორალურად მისაღები ფორმით, აქტიურია და მოქმედების მექანიზმით განსხვავდება ქოლესტერინის დამწევი საშუალებების სხვა კლასებისგან (მაგ., სტატინები, ნაღვლის მჟავის სეკვესტრანტები [ფისები], ფიბრიუმის მჟავას წარმოებულები და მცენარეული სტანოლები). ეზეტიმიბის მოლეკულური სამიზნეა Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) სტეროლების ტრანსპორტიორი, რომელიც პასუხისმგებელია ქოლესტერინის და ფიტოსტეროლების ნაწლავებში შეწოვაზე.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

როზუვასტატინი

როზუვასტატინი ამცირებს მომატებულ დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL) ქოლესტერინს, საერთო ქოლესტერინს და ტრიგლიცერიდებს და ზრდის მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (HDL) ქოლესტერინს. ის ასევე ამცირებს ApoB-ს, nonHDL-C-ს, VLDL-C-ს, VLDL-TG-ს და ზრდის ApoA-I-ს. როზუვასტატინი ასევე ამცირებს LDL-C/HDL-C-ს, საერთო C/HDL-C-ს და არა-HDL-C/HDL-C-ს, ასევე ApoB/ApoA-I თანაფარდობას.

ეზეტიმიბი

ეზეტიმიბი ლოკალიზდება წვრილი ნაწლავის ფუნჯისებრ კიდეზე და აფერხებს ქოლესტერინის შეწოვას, რაც იწვევს ნაწლავური ქოლესტერინის ღვიძლში მიწოდების შემცირებას; სტატინები ამცირებენ ქოლესტერინის სინთეზს ღვიძლში და ერთად ეს განსხვავებული მექანიზმები უზრუნველყოფენ ქოლესტერინის დონის დამატებით შემცირებას. ორკვირიან კლინიკურ კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდა ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე 18 პაციენტი, ეზეტიმიბმა პლაცებოსთან შედარებით 54%-ით შეაფერხა ქოლესტერინის შეწოვა ნაწლავში.

ეზეტიმიბის ქოლესტერინის შეწოვის ინჰიბირების სელექციურობის დასადგენად ჩატარდა პრეკლინიკური კვლევების სერია. ეზეტიმიბი თრგუნავდა [14C]-ქოლესტერინის შეწოვას ტრიგლიცერიდების, ცხიმოვანი მჟავების, ნაღვლის მჟავების, პროგესტერონის, ეთინილესტრადიოლის ან ცხიმში ხსნადი A და D ვიტამინების შეწოვაზე გავლენის გარეშე.

როზუვასტატინ-ეზეტიმიბის თანმხლები მიღება

ეპიდემიოლოგიურმა კვლევებმა დაადგინა, რომ გულ-სისხლძარღვთა ავადობა და სიკვდილიანობა პირდაპირპროპორციულად განსხვავდება საერთო ქოლესტერინის და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (LDL-C) დონის მიხედვით და უკუპროპორციულად მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (HDL-C) დონის მიხედვით. სტატინის/ეზეტიმიბის კომბინაციის მიღება ეფექტურია გულ-სისხლძარღვთა მოვლენების რისკის შესამცირებლად პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გულის კორონარული დაავადება და მწვავე კორონარული სინდრომის ისტორია.

ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

როზუვასტატინისა და ეზეტიმიბის თერაპია

10 მგ როზუვასტატინისა და 10 მგ ეზეტიმიბის ერთდროულმა გამოყენებამ ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე პაციენტებში როზუვასტატინის AUC-ის 1.2-ჯერ გაზრდა გამოიწვია. გვერდითი მოვლენების თვალსაზრისით, როზუვასტატინსა და ეზეტიმიბს შორის ფარმაკოდინამიკური ურთიერთქმედება არ არის გამორიცხული.

როზუვასტატინი

აბსორბცია: როზუვასტატინის მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია მიიღწევა პერორალური მიღებიდან დაახლოებით 5 საათის შემდეგ. აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 20%-ია.

განაწილება: როზუვასტატინი ფართოდ შეიწოვება ღვიძლის მიერ, რომელიც ქოლესტერინის სინთეზის და LDL-C კლირენსის ძირითადი ადგილია. როზუვასტატინის განაწილების მოცულობა დაახლოებით 134 ლიტრია. როზუვასტატინის დაახლოებით 90% უკავშირდება პლაზმის ცილებს, ძირითადად ალბუმინს.

ბიოტრანსფორმაცია: როზუვასტატინი მხოლოდ მინიმალურად მეტაბოლიზდება (დაახლოებით 10%). ადამიანის ჰეპატოციტების გამოყენებით ჩატარებული მეტაბოლიზმის in vitro კვლევები აჩვენებს, რომ როზუვასტატინი წარმოადგენს ციტოქრომ P450-ზე დაფუძნებული მეტაბოლიზმის სუსტ სუბსტრატს. CYP2C9 არის ძირითადი იზოენზიმი, ხოლო 2C19, 3A4 და 2D6 ნაკლებად მონაწილეობენ. ყველაზე მნიშვნელოვანი იდენტიფიცირებული მეტაბოლიტებია N-დესმეთილის და ლაქტონის მეტაბოლიტები. N-დესმეთილის მეტაბოლიტი დაახლოებით 50%-ით ნაკლებად აქტიურია, ვიდრე როზუვასტატინი, ხოლო ლაქტონის ფორმა კლინიკურად არააქტიურად ითვლება. როზუვასტატინი 90%-ზე მეტ წვლილს შეიტანს მოცირკულირე HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორულ აქტივობაში.

ელიმინაცია: როზუვასტატინის დოზის დაახლოებით 90% გამოიყოფა უცვლელი სახით განავალთან ერთად (შეწოვილი და შეუწოვი პრეპარატისგან), დანარჩენი კი შარდთან ერთად.

დაახლოებით 5% გამოიყოფა უცვლელი სახით შარდთან ერთად. პლაზმიდან ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 19 საათია. ის არ იზრდება მაღალი დოზებით მიღებისას. პლაზმური კლირენსის გეომეტრიული საშუალო მაჩვენებელი დაახლოებით 50 ლიტრი/საათია (ვარიაციის კოეფიციენტი 21.7%). სხვა HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების მსგავსად, როზუვასტატინი შეიწოვება ღვიძლში მემბრანული ტრანსპორტიორის OATP-C მეშვეობით. ეს ტრანსპორტიორი ასევე მნიშვნელოვანია როზუვასტატინის ღვიძლისმიერი ელიმინაციისთვის.

ხაზოვნება: როზუვასტატინის სისტემური ექსპოზიცია იზრდება დოზის პროპორციულად. მრავალჯერადი დღიური დოზების მიღების შემდეგ ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები არ იცვლება.

სპეციალური პოპულაციები

ასაკი და სქესი: ასაკისა და სქესის თვალსაზრისით არ გამოვლენილა კლინიკურად მნიშვნელოვანი გავლენა როზუვასტატინის ფარმაკოკინეტიკაზე მოზრდილებში. როზუვასტატინის ფარმაკოკინეტიკა ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე ბავშვებსა და მოზარდებში შედარებადი იყო ზრდასრულ სუბიექტებში არსებულ ფარმაკოკინეტიკასთან (იხილეთ „პედიატრიული პაციენტების პოპულაცია“ ქვემოთ).

ეთნიკური კუთვნილება: ფარმაკოკინეტიკურმა კვლევებმა აჩვენა საშუალო AUC და C_max დაახლოებით ორჯერადი ზრდა აზიელ სუბიექტებში (იაპონელები, ჩინელები, ფილიპინელები, ვიეტნამელები და კორეელები) კავკასიელებთან შედარებით; ინდოელ სუბიექტებში საშუალო AUC და C_max საშუალო ზრდა დაახლოებით 1.3-ჯერ იყო.

პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზებით არ გამოვლინდა კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ფარმაკოკინეტიკაში კავკასიელებსა და აფროამერიკელებს შორის.

თირკმლის უკმარისობა: თირკმლის უკმარისობის სხვადასხვა ხარისხის მქონე სუბიექტებში ჩატარებულ კვლევაში, თირკმლის მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის დაავადებას გავლენა არ მოუხდენია როზუვასტატინის ან N-დესმეთილის მეტაბოლიტის პლაზმურ კონცენტრაციაზე. მძიმე უკმარისობის მქონე სუბიექტებში (კრეატინინის კლირენსი ≤ 30 მლ/წთ) ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით პლაზმური კონცენტრაცია 3-ჯერ და N-დესმეთილის მეტაბოლიტის კონცენტრაცია 9-ჯერ გაიზარდა. ჰემოდიალიზზე მყოფ სუბიექტებში როზუვასტატინის სტაციონარული პლაზმური კონცენტრაციები 50%-ით მეტი იყო ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით.

ღვიძლის უკმარისობა: ღვიძლის უკმარისობის სხვადასხვა ხარისხის მქონე სუბიექტებში ჩატარებულ კვლევაში არ დაფიქსირებულა როზუვასტატინის ზემოქმედების მომატების ნიშნები იმ სუბიექტებში, რომლებსაც ჩაილდ-პიუს ქულა 7 ან უფრო დაბალი ჰქონდათ.

თუმცა, ორ სუბიექტს, რომელთა ჩაილდ-პიუს ქულა 8 და 9 იყო, აღენიშნებოდათ სისტემური ზემოქმედების მინიმუმ 2-ჯერ გაზრდა ჩაილდ-პიუს შკალის უფრო დაბალი მქონე სუბიექტებთან შედარებით. არ არსებობს გამოცდილება იმ სუბიექტებში, რომელთა ჩაილდ-პიუს შკალა 9-ზე მეტი იყო.

გენეტიკური პოლიმორფიზმები: HMG-CoA რედუქტაზას ინჰიბიტორების, მათ შორის როზუვასტატინის, სხეულში დაშლა დამოკიდებულია OATP1B1 და BCRP ტრანსპორტიორ ცილებზე. SLCO1B1 (OATP1B1) და/ან ABCG2 (BCRP) გენეტიკური პოლიმორფიზმების მქონე პაციენტებში არსებობს როზუვასტატინის ზემოქმედების გაზრდის რისკი. SLCO1B1 c.521CC და ABCG2 c.421AA ინდივიდუალური პოლიმორფიზმები ასოცირდება როზუვასტატინის უფრო მაღალ ექსპოზიციასთან (AUC) SLCO1B1 c.521TT ან ABCG2 c.421CC გენოტიპებთან შედარებით. ეს სპეციფიკური გენოტიპირება კლინიკურ პრაქტიკაში დადგენილი არ არის, მაგრამ პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ ამ ტიპის პოლიმორფიზმები, რეკომენდებულია როზუვასტატინის/ეზეტიმიბის უფრო დაბალი დღიური დოზა.

პედიატრიული პოპულაცია: როზუვასტატინის (ტაბლეტების სახით მიცემული) ორმა ფარმაკოკინეტიკურმა კვლევამ ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიის მქონე 10-17 ან 6-17 წლის პედიატრიულ პაციენტებში (სულ 214 პაციენტი) აჩვენა, რომ პედიატრიულ პაციენტებში ექსპოზიცია შედარებადი ან უფრო დაბალია, ვიდრე ზრდასრულ პაციენტებში. როზუვასტატინის ექსპოზიცია პროგნოზირებადი იყო დოზისა და დროის მიხედვით 2 წლის განმავლობაში.

ეზეტიმიბი

აბსორბცია: პერორალური მიღების შემდეგ, ეზეტიმიბი სწრაფად შეიწოვება და ინტენსიურად კონიუგირდება ფარმაკოლოგიურად აქტიურ ფენოლურ გლუკურონიდად (ეზეტიმიბ-გლუკურონიდი). საშუალო მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში (Cmax) მიიღწევა 1-2 საათის განმავლობაში ეზეტიმიბ-გლუკურონიდისთვის და 4-12 საათის განმავლობაში ეზეტიმიბისთვის. ეზეტიმიბის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობის დადგენა შეუძლებელია, რადგან ნაერთი პრაქტიკულად უხსნადია ინექციისთვის შესაფერის წყალხსნარში.

საკვების ერთდროული მიღება (ცხიმიანი ან უცხიმო საკვები) გავლენას არ ახდენდა ეზეტიმიბის პერორალურ ბიოშეღწევადობაზე. ეზეტიმიბის მიღება შესაძლებელია საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

განაწილება: ეზეტიმიბი და ეზეტიმიბ-გლუკურონიდი ადამიანის პლაზმის ცილებს უკავშირდება 99.7%-ით და 88-დან 92%-მდე, შესაბამისად.

ბიოტრანსფორმაცია: ეზეტიმიბი ძირითადად მეტაბოლიზდება წვრილ ნაწლავსა და ღვიძლში გლუკურონიდის კონიუგაციის გზით (II ფაზის რეაქცია), რასაც მოჰყვება ნაღვლის გზით გამოყოფა. მინიმალური ჟანგვითი მეტაბოლიზმი (I ფაზის რეაქცია) დაფიქსირდა ყველა შეფასებულ სახეობაში. ეზეტიმიბი და ეზეტიმიბ-გლუკურონიდი არის პლაზმაში აღმოჩენილი ძირითადი წამლისგან მიღებული ნაერთები, რომლებიც შეადგენენ პლაზმაში არსებული პრეპარატის საერთო რაოდენობის დაახლოებით 10-20%-ს და 80-90%-ს, შესაბამისად. როგორც ეზეტიმიბი, ასევე ეზეტიმიბ-გლუკურონიდი ნელა გამოიყოფა პლაზმიდან, მნიშვნელოვანი ენტეროჰეპატური რეცირკულაციის ნიშნებით. ეზეტიმიბის და ეზეტიმიბ-გლუკურონიდის ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 22 საათია.

ელიმინაცია: ადამიანებში 14C-ეზეტიმიბის (20 მგ) პერორალური მიღების შემდეგ, ეზეტიმიბის საერთო რაოდენობა პლაზმაში არსებული რადიოაქტიურობის დაახლოებით 93%-ს შეადგენდა. მიღებული რადიოაქტიურობის დაახლოებით 78% და 11% შესაბამისად, 10-დღიანი შეგროვების პერიოდის განმავლობაში გამოვლინდა განავალსა და შარდში. 48 საათის შემდეგ პლაზმაში რადიოაქტიურობის შესამჩნევი დონეები არ დაფიქსირებულა.

სპეციალური პოპულაციები

ასაკი და სქესი: ეზეტიმიბის საერთო კონცენტრაცია პლაზმაში დაახლოებით 2-ჯერ მაღალია ხანდაზმულებში (≥65 წელი), ვიდრე ახალგაზრდებში (18-დან 45 წლამდე). LDL-C-ის შემცირება და უსაფრთხოების პროფილი შედარებადია ხანდაზმულ და ახალგაზრდა სუბიექტებს შორის, რომლებიც მკურნალობენ ეზეტიმიბით. ამიტომ, ხანდაზმულებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ეზეტიმიბის საერთო პლაზმაში კონცენტრაცია ოდნავ მაღალია (დაახლოებით 20%) ქალებში, ვიდრე მამაკაცებში. LDL-C-ის შემცირება და უსაფრთხოების პროფილი შედარებადია ეზეტიმიბით ნამკურნალებ მამაკაცებსა და ქალებში. ამიტომ, სქესის მიხედვით დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

თირკმლის უკმარისობა: ეზეტიმიბის 10 მგ ერთჯერადი დოზის შემდეგ თირკმლის მძიმე დაავადების მქონე პაციენტებში (n=8; საშუალო კრეატინინის კლირენსი ≤30 მლ/წთ/1.73მ2), ეზეტიმიბის საერთო AUC საშუალო მნიშვნელობა დაახლოებით 1.5-ჯერ გაიზარდა ჯანმრთელ სუბიექტებთან შედარებით (n=9). ეს შედეგი კლინიკურად მნიშვნელოვნად არ ითვლება. თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებისთვის დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

ამ კვლევაში მონაწილე კიდევ ერთ პაციენტს (თირკმლის ტრანსპლანტაციის შემდეგ და მრავალი მედიკამენტის მიმღები, მათ შორის ციკლოსპორინი) საერთო ეზეტიმიბის ექსპოზიცია 12-ჯერ მეტი ჰქონდა.

ღვიძლის უკმარისობა:

ეზეტიმიბის ერთჯერადი 10 მგ დოზის შემდეგ, ეზეტიმიბის საერთო AUC საშუალო მაჩვენებელი (AUC) დაახლოებით 1.7-ჯერ გაიზარდა ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ პიუს ქულა 5 ან 6), ჯანმრთელ სუბიექტებთან შედარებით. 14-დღიან, მრავალჯერადი დოზის კვლევაში (10 მგ დღეში) ღვიძლის ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ პიუს ქულა 7-დან 9-მდე), ეზეტიმიბის საერთო AUC საშუალო მაჩვენებელი დაახლოებით 4-ჯერ გაიზარდა 1-ელ და 14-ე დღეს ჯანმრთელ სუბიექტებთან შედარებით. ღვიძლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებისთვის დოზის კორექცია საჭირო არ არის. ეზეტიმიბის გაზრდილი ზემოქმედების უცნობი ეფექტების გამო, ღვიძლის ზომიერი ან მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ პიუს ქულა >9), როზუვასტატინი/ეზეტიმიბი არ არის რეკომენდებული ამ პაციენტებისთვის (იხილეთ ნაწილი 4.4).

პედიატრიული პოპულაცია: ეზეტიმიბის ფარმაკოკინეტიკა შედარებადია 6 წლის და უფროსი ასაკის ბავშვებში და მოზრდილებში. 6 წლამდე ასაკის ბავშვების ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი. ეზეტიმიბის კლინიკური გამოცდილება მოიცავს პაციენტებს ჰომოზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით (HoFH), ჰეტეროზიგოტური ოჯახური ჰიპერქოლესტერინემიით (HeFH) ან სიტოსტეროლემიით.