სორაფენიბი ეკზანე

გამოყენების ინსტრუქცია

სორაფენიბი ეკზანე

სორაფენიბის ტოზილატი

შემოგარსული ტაბლეტები. პერორალური გამოყენებისთვის

იყიდება ექიმის რეცეპტით. წარმოებულია არგენტინაში.

შემადგენლობა:

სორაფენიბი 200-ის თითოეული შემოგარსული ტაბლეტი შეიცავს: 200 მგ სორაფენიბს (ტოზილატის სახით)

დამხმარე ნივთიერებები: 15.0 მგ ნატრიუმის კროსკარმელოზა, 200.0 მგ მიკროკრისტალური ცელულოზა PH200, 7.0 მგ ნატრიუმის ლაურილ სულფატი, 4.0 მგ მაგნიუმის სტეარატი, 8.033 მგ ჰიპრომელოზა 2208, 4.253 მგ ტიტანის დიოქსიდი, 1.080 მგ პოლიეთილენგლიკოლი 400, 0.135 მგ პოლისორბატი 80), 1.5 მგ რკინის ოქსიდის წითელი.

ათქ კოდი: L01XE02

ჩვენებები და გამოყენება

ჰეპატოცელულარული კარცინომა სორაფენიბი ნაჩვენებია არაოპერირებადი ჰეპატოცელულარული კარცინომის (HCC) მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომა სორაფენიბი ნაჩვენებია თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის (RCC) შორსწასული სტადიის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

დოზირება და მიღების წესი

სორაფენიბის რეკომენდებული დღიური დოზაა 400 მგ (2 x 200 მგ ტაბლეტი), რომელიც მიიღება დღეში ორჯერ, საკვების გარეშე (კვებამდე მინიმუმ 1 საათით ადრე ან კვებიდან 2 საათის შემდეგ). მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მანამ, სანამ პაციენტი აღარ იგრძნობს კლინიკურ სარგებელს თერაპიისგან ან სანამ არ გამოვლინდება მიუღებელი ტოქსიკურობა. საეჭვო გვერდითი რეაქციების მართვის გამო შეიძლება საჭირო გახდეს სორაფენიბით თერაპიის დროებით შეწყვეტა და/ან დოზის შემცირება. დოზის შემცირების აუცილებლობის შემთხვევაში, სორაფენიბის დოზა შეიძლება შემცირდეს 400 მგ-მდე დღეში ერთხელ. თუ დოზის დამატებითი შემცირება იქნება საჭირო, სორაფენიბი შეიძლება შემცირდეს ერთჯერად 400 მგ დოზამდე დღეგამოშვებით.

კანის ტოქსიკურობის დროს დოზის რეკომენდებული მოდიფიკაციები:

კანის ტოქსიკურობის ხარისხი

შემთხვევის სიხშირე

დოზის რეკომენდებული მოდიფიკაცია

1-ელი ხარისხი: დაბუჟება, დიზესთეზია, პარესთეზია, ჩხვლეტის შეგრძნება, უმტკივნეულო შეშუპება, ერითემა ან ხელების ან ფეხების დისკომფორტი, რომელიც არ უშლის ხელს პაციენტს ნორმალურ საქმიანობაში.

ნებისმიერი სიხშირით

გააგრძელეთ სორაფენიბით მკურნალობა და სიმპტომების შესამსუბუქებლად განიხილეთ ადგილობრივი თერაპია.

მე-2 ხარისხი: ხელების ან ფეხების მტკივნეული ერითემა და შეშუპება და/ან დისკომფორტი, რომელიც ხელს უშლის პაციენტის ნორმალურ საქმიანობას.

1-ელი შემთხვევა

გააგრძელეთ სორაფენიბით მკურნალობა და სიმპტომების შესამსუბუქებლად განიხილეთ ადგილობრივი თერაპია. თუ 7 დღის განმავლობაში არ გაუმჯობესდება, იხილეთ ქვემოთ.

გაუმჯობესება არ შეინიშნება 7 დღის განმავლობაში ან მე-2 ან მე-3 შემთხვევა

სორაფენიბით მკურნალობა შეწყვიტეთ მანამ, სანამ ტოქსიკურობა 0–1 ხარისხამდე არ გაქრება. მკურნალობის განახლებისას შეამცირეთ სორაფენიბის დოზა ერთი დოზით (400 მგ დღეში ან 400 მგ დღეგამოშვებით).

მე-4 შემთხვევა

შეწყვიტეთ სორაფენიბით მკურნალობა

მე-3 ხარისხი: ხელების ან ფეხების სველი დესკვამაცია, დაწყლულება, ბუშტუკები ან ძლიერი ტკივილი, ან ძლიერი დისკომფორტი, რომელიც პაციენტისთვის მუშაობას ან ყოველდღიური საქმიანობის შესრულებას შეუძლებელს ხდის.

1-ელი ან მე-2 შემთხვევა

სორაფენიბით მკურნალობა შეწყვიტეთ მანამ, სანამ ტოქსიკურობა 0–1 ხარისხამდე არ გაქრება. მკურნალობის განახლებისას შეამცირეთ სორაფენიბის დოზა ერთი დოზით (400 მგ დღეში ან 400 მგ დღეგამოშვებით).

მე-3 შემთხვევა

შეწყვიტეთ სორაფენიბით მკურნალობა

პაციენტის ასაკის, სქესის ან სხეულის წონის მიხედვით დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

CYP3A4-ის ერთდროული ძლიერი ინდუქტორები: CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორების ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება შეამციროს სორაფენიბის პლაზმური კონცენტრაცია და მათი გამოყენება უნდა იქნას აცილებული (მაგალითად, კრაზანას ბალახი, დექსამეტაზონი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, რიფამპინი, რიფაბუტინი, ფენობარბიტალი).

მიუხედავად იმისა, რომ დოზის გაზრდა შესწავლილი არ არის, თუ აუცილებელია ძლიერი CYP3A4 ინდუქტორის ერთდროულად გამოყენება, შეიძლება სორაფენიბის დოზის გაზრდის განხილვა. სორაფენიბის დოზის ზრდის შემთხვევაში, ტოქსიკურობის გამოვლენის საშიშროების გამო საჭიროა პაციენტის მკაცრი მონიტორინგი.

უკუჩვენებები

სორაფენიბი უკუნაჩვენებია პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მძიმე ჰიპერმგრძნობელობა სორაფენიბის ან სორაფენიბის ნებისმიერი სხვა კომპონენტის მიმართ.

სორაფენიბი კარბოპლატინთან და პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში უკუნაჩვენებია ბრტყელუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებში.

გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

გულის იშემიის და/ან ინფარქტის რისკი

HCC კვლევაში, გულის იშემიის/ინფარქტის შემთხვევები სორაფენიბის პაციენტებში იყო 2.7%, პლაცებოს ჯგუფში კი ეს მაჩვენებელი 1.3% იყო, ხოლო RCC კვლევა 1-ში გულის იშემიის/ინფარქტის შემთხვევები სორაფენიბის ჯგუფში უფრო მაღალი იყო (2.9%) პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით (0.4%). ამ კვლევიდან გამორიცხულნი იყვნენ პაციენტები არასტაბილური კორონარული არტერიის დაავადებით ან ახალგადატანილი მიოკარდიუმის ინფარქტით. გულის იშემიის და/ან ინფარქტის განვითარების შემთხვევაში, სორაფენიბის მიღების დროებითი ან მუდმივი შეწყვეტის საკითხი უნდა იქნას განხილული.

სისხლდენის რისკი

სორაფენიბის მიღების შემდეგ შეიძლება გაიზარდოს სისხლდენის რისკი. HCC კვლევაში, მიზეზობრიობის მიუხედავად, სისხლდენის სიჭარბე აშკარა არ იყო და საყლაპავის ვარიკოზული ვენებიდან სისხლდენის მაჩვენებელი სორაფენიბის პაციენტებში 2.4% და პლაცებოს პაციენტებში 4% იყო. ნებისმიერი ლოკალიზაციის ფატალური სისხლდენა დაფიქსირდა სორაფენიბის მიმღები პაციენტების 2.4%-ში და პლაცებოს მიმღები პაციენტების 4%-ში. RCC კვლევა 1-ში, მიზეზობრიობის მიუხედავად სისხლდენა დაფიქსირდა სორაფენიბის ჯგუფის პაციენტების 15.3%-ში და პლაცებოს ჯგუფის პაციენტების 8.2%-ში. CTCAE მე-3 და მე-4 ხარისხის სისხლდენის შემთხვევები სორაფენიბის პაციენტებში შესაბამისად 2% და 0% იყო, ხოლო პლაცებოს პაციენტებში შესაბამისად 1.3% და 0.2%. RCC კვლევა 1-ში თითოეულ სამკურნალო ჯგუფში ერთი ფატალური სისხლდენა დაფიქსირდა. თუ რაიმე სისხლდენა სამედიცინო ჩარევას მოითხოვს, სორაფენიბის სამუდამოდ შეწყვეტის საკითხი უნდა იქნას განხილული.

ჰიპერტენზიის რისკი

არტერიული წნევა უნდა გაკონტროლდეს ყოველკვირეულად სორაფენიბით თერაპიის პირველი 6 კვირის განმავლობაში და შემდგომში, საჭიროების შემთხვევაში, უნდა მოხდეს მისი მონიტორინგი და მკურნალობა სტანდარტული სამედიცინო პრაქტიკის შესაბამისად. HCC კვლევაში ჰიპერტენზია დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების დაახლოებით 9.4%-ში და პლაცებო ჯგუფში პაციენტების 4.3%-ში. RCC კვლევა 1-ში, ჰიპერტენზია დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების დაახლოებით 16.9%-ში და პლაცებო ჯგუფში პაციენტების 1.8%-ში. ჰიპერტენზია, როგორც წესი, მსუბუქიდან საშუალო სიმძიმის იყო, მკურნალობის დასაწყისში ვითარდებოდა და სტანდარტული ანტიჰიპერტენზიული თერაპიით იყო მართვადი. მძიმე ან მუდმივი ჰიპერტენზიის შემთხვევაში, ანტიჰიპერტენზიული თერაპიის დაწყების მიუხედავად, სორაფენიბის დროებითი ან მუდმივი შეწყვეტის საკითხი უნდა იქნას განხილული. ჰიპერტენზიის გამო მკურნალობის სამუდამოდ შეწყვეტა დაფიქსირდა HCC კვლევაში სორაფენიბის მიმღები 297 პაციენტიდან 1-ში და RCC კვლევა 1-ში 451 პაციენტიდან 1-ში.

დერმატოლოგიური ტოქსიკურობის რისკი

სორაფენიბის გამოყენების ყველაზე გავრცელებულ გვერდით რეაქციებს წარმოადგენს ხელ-ფეხის კანის რეაქცია და გამონაყარი. გამონაყარი და ხელ-ფეხის კანის რეაქცია, როგორც წესი, CTCAE 1 და 2 ხარისხისაა და, როგორც წესი, სორაფენიბით მკურნალობის პირველი ექვსი კვირის განმავლობაში ვლინდება. დერმატოლოგიური ტოქსიკურობის მართვა შეიძლება მოიცავდეს სიმპტომური შვებისთვის ადგილობრივ თერაპიას, სორაფენიბის მკურნალობის დროებით შეწყვეტას და/ან დოზის მოდიფიკაციას, ან მძიმე ან ხანგრძლივ შემთხვევებში, სორაფენიბის მიღების მუდმივ შეწყვეტას. თერაპიის სამუდამოდ შეწყვეტა ხელ-ფეხის კანის რეაქციის გამო დაფიქსირდა სორაფენიბის HCC 297 პაციენტიდან 4-ში და სორაფენიბის RCC მქონე 451 პაციენტიდან 3-ში.

გასტროინტესტინალური პერფორაციის რისკი

კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია იშვიათი გვერდითი რეაქციაა და აღწერილია სორაფენიბის მიმღები პაციენტების 1%-ზე ნაკლებში. ზოგიერთ შემთხვევაში ეს არ იყო დაკავშირებული მუცლის ღრუშიდა სიმსივნესთან. კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის შემთხვევაში, სორაფენიბით თერაპია უნდა შეწყდეს.

ვარფარინთან ერთდროული გამოყენება

სორაფენიბით თერაპიის დროს ვარფარინის მიმღებ ზოგიერთ პაციენტში აღინიშნა იშვიათი სისხლდენა ან საერთაშორისო ნორმალიზებული თანაფარდობის (INR) მომატება. პაციენტები, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ვარფარინს, რეგულარულად უნდა აკონტროლებდნენ პროთრომბინის დროს, INR-ს ან კლინიკური სისხლდენის ეპიზოდების ცვლილებებს.

ჭრილობის შეხორცების გართულებები

სორაფენიბის ჭრილობების შეხორცებაზე ზემოქმედების ოფიციალური კვლევები არ ჩატარებულა. სორაფენიბით თერაპიის დროებითი შეწყვეტა რეკომენდებულია პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებათ სერიოზული ქირურგიული პროცედურები. შეზღუდული კლინიკური გამოცდილება არსებობს სორაფენიბით თერაპიის განახლების ვადებთან დაკავშირებით, მნიშვნელოვანი ქირურგიული ჩარევის შემდეგ. ამიტომ, მნიშვნელოვანი ქირურგიული ჩარევის შემდეგ სორაფენიბით თერაპიის განახლების გადაწყვეტილება უნდა ეფუძნებოდეს ჭრილობის ადეკვატური შეხორცების კლინიკურ შეფასებას.

სორაფენიბის გამოყენება კარბოპლატინთან და პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს დროს

კარბოპლატინისა და პაკლიტაქსელის უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის შესადარებლად სორაფენიბთან ერთად ან მის გარეშე ჩატარებული რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა, რომელიც ჩატარდა IIIB IV სტადიის არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, ვადაზე ადრე შეწყდა, რადგან სორაფენიბის დამატებით საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი არ გაუმჯობესდა. ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის მქონე პაციენტების ქვეჯგუფის ანალიზში (პერსპექტიულად სტრატიფიცირებული), სორაფენიბის დამატებისას უფრო მაღალი სიკვდილიანობა დაფიქსირდა მხოლოდ კარბოპლატინით და პაკლიტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (HR 1.81, 95% CI 1.19-2.74). ამ აღმოჩენის ზუსტი მიზეზი არ დადგენილა.

ურთიერთქმედება UGT1A1 სუბსტრატებთან

სორაფენიბმა შეიძლება გამოიწვიოს UGT1A1-ის სუბსტრატების წარმომადგენელი პრეპარატების პლაზმური კონცენტრაციების მომატება. სიფრთხილეა რეკომენდებული სორაფენიბის ისეთ ნაერთებთან ერთად დანიშვნისას, რომლებიც უპირატესად მეტაბოლიზდება/გამოიყოფა UGT1A1 გზით (მაგალითად, ირინოტეკანი) [იხილეთ წამლისმიერი ურთიერთქმედება (7.2)].

ურთიერთქმედება დოცეტაქსელთან

სორაფენიბმა შეიძლება გამოიწვიოს დოცეტაქსელის პლაზმური კონცენტრაციების მომატება. სიფრთხილეა რეკომენდებული სორაფენიბის დოცეტაქსელთან ერთად მიღებისას [იხილეთურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან(7.3)].

დოქსორუბიცინთან ურთიერთქმედება

სორაფენიბმა შეიძლება გამოიწვიოს დოქსორუბიცინის პლაზმური კონცენტრაციების მომატება. სიფრთხილეა რეკომენდებული სორაფენიბის დოქსორუბიცინთან ერთად მიღებისას [იხილეთ ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან (7.4)].

ღვიძლის უკმარისობა

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევამ შესაძლოა შეამციროს სორაფენიბის პლაზმური კონცენტრაცია. კვლევების მონაცემების შედარება მიუთითებს, რომ სორაფენიბის დონე უფრო დაბალია HCC მქონე პაციენტებში, ვიდრე არა-HCC პაციენტებში (ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის გარეშე). სორაფენიბის AUC მსგავსია HCC მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მსუბუქი (ჩაილდ-პიუ A) და საშუალო სიმძიმის (ჩაილდ-პიუ B) ღვიძლის უკმარისობა. ღვიძლის უკმარისობის მქონე არა-HCC პაციენტებში ოპტიმალური დოზა დადგენილი არ არის [იხილეთ გამოყენება სპეციფიკურ პოპულაციებში (8.6) და კლინიკური ფარმაკოლოგია (12.3)].

ნეომიცინი

პერორალური ნეომიცინის ერთდროული მიღება იწვევს სორაფენიბის ექსპოზიციის შემცირებას [იხ. ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან (7.12)].

გამოყენება ორსულობისას

ორსულ ქალებში სორაფენიბის გამოყენების ადეკვატური და კარგად კონტროლირებადი კვლევები არ არსებობს. თუმცა, მისი მოქმედების მექანიზმისა და ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების მიხედვით, ორსულობაში გამოყენებისას სორაფენიბმა შესაძლოა ზიანი მიაყენოს ნაყოფს. დედის მიერ მიღებულმა სორაფენიბმა ცხოველებში გამოიწვია ემბრიონ-ფეტალური ტოქსიკურობა, რაც მნიშვნელოვნად დაბალი დოზა იყო, ვიდრე ადამიანებში 400 მგ რეკომენდებული დოზის დღეში ორჯერ მიღებისას. რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებს უნდა ურჩიონ, თავი შეიკავონ ორსულობისგან სორაფენიბით მკურნალობის დროს. თუ ეს პრეპარატი გამოიყენება ორსულობის დროს, ან თუ პაციენტი დაორსულდება ამ პრეპარატის მიღების დროს, პაციენტი უნდა იყოს ინფორმირებული ნაყოფისთვის პოტენციური საფრთხის შესახებ.

გვერდითი მოვლენები

შემდეგი რისკები უფრო დეტალურად არის განხილული გაფრთხილებებისა და სიფრთხილის ზომების განყოფილებაში.

გულის იშემია, ინფარქტი

სისხლდენა

ჰიპერტენზია

ხელის და ფეხის კანის რეაქცია და გამონაყარი

გასტროინტესტინალური პერფორაცია

ჭრილობის შეხორცების გართულებები

რადგან კლინიკური კვლევები ტარდება მნიშვნელოვნად განსხვავებულ პირობებში, ერთი პრეპარატის კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებული გვერდითი რეაქციების მაჩვენებლების პირდაპირ შედარება სხვა პრეპარატის კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებულ მაჩვენებლებთან შეუძლებელია და შესაძლოა არ ასახავდეს პრაქტიკაში დაფიქსირებულ მაჩვენებლებს. აღწერილი მონაცემები ასახავს სორაფენიბის ზემოქმედებას 748 პაციენტში, რომლებიც მონაწილეობდნენ პლაცებო-კონტროლირებად კვლევებში ჰეპატოცელულარული კარცინომის (N=297) ან თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის შორსწასული სტადიის (N=451) დროს. HCC ან RCC მქონე პაციენტებში ყველაზე გავრცელებული გვერდითი რეაქციები (≥20%), რომლებიც სორაფენიბთან დაკავშირებულად ჩაითვალა, არის დაღლილობა, წონის დაკლება, გამონაყარი/დესკვამაცია, ხელის და ფეხის კანის რეაქცია, ალოპეცია, დიარეა, ანორექსია, გულისრევა და მუცლის ტკივილი.

გვერდითი მოვლენები HCC კვლევაში

ქვემოთ მოცემულ ცხრილში ნაჩვენებია HCC მქონე პაციენტების პროცენტული მაჩვენებელი, რომლებსაც განუვითარდათ გვერდითი მოვლენები, რომლებიც დაფიქსირდა პაციენტების სულ მცირე 10%-ში და უფრო მაღალი მაჩვენებლით სორაფენიბის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით. CTCAE მე-3 ხარისხის გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა სორაფენიბის მიმღები პაციენტების 39%-ში, პლაცებოს მიმღები პაციენტების 24%-თან შედარებით. CTCAE მე-4 ხარისხის გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა სორაფენიბის მიმღები პაციენტების 6%-ში, პლაცებოს მიმღები პაციენტების 8%-თან შედარებით.

გვერდითი მოვლენები, რომლებიც დაფიქსირდა პაციენტების სულ მცირე 10%-ში და უფრო მაღალი მაჩვენებლით სორაფენიბის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით - HCC კვლევა:

სორაფენიბი (N=297) პლაცებო (N=3002)

გვერდითი რეაქცია NCI-CTCAE v3

კატეგორია/ტერმინი

ყველა ხარისხი

%

ხარისხი 3

%

ხარისხი 4

%

ყველა კლასი %

ხარისხი 3

%

ხარისხი

4

%

ნებისმიერი გვერდითი მოვლენა

98

39

6

96

24

8

კონსტიტუციური სიმპტომები

დაღლილობა

46

9

1

45

12

2

წონის კლება

30

2

0

10

1

0

დერმატოლოგია/კანი

გამონაყარი/დესქვამაცია

19

1

0

14

0

0

ქავილი

14

<1

0

11

<1

0

ხელ-ფეხის კანის რეაქცია

21

8

0

3

<1

0

კანის სიმშრალე

10

0

0

6

0

0

ალოპეცია

14

0

0

2

0

0

გასტროინტესტინალური

დიარეა

55

10

<1

25

2

0

ანორექსია

29

3

0

18

3

<1

გულისრევა

24

1

0

20

3

0

ღებინება

15

2

0

11

2

0

ყაბზობა

14

0

0

10

0

0

ჰეპატობილიარული/პანკრეასი

ღვიძლის დისფუნქცია

11

2

1

8

2

1

ტკივილი

ტკივილი, მუცელი

31

9

0

26

5

1

ჰიპერტენზია დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 9%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 9%-ში. CTCAE მე-3 ხარისხის ჰიპერტენზია დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 4%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 1%-ში. არცერთ მკურნალობის ჯგუფში არ დაფიქსირებულა CTCAE მე-4 ხარისხის რეაქციების მქონე პაციენტები.

სისხლჩაქცევა/სისხლდენა დაფიქსირდა სორაფენიბის მიმღებ პაციენტთა 18%-ში და პლაცებოს მიმღებ პაციენტთა 20%-ში. CTCAE მე-3 და მე-4 ხარისხის სისხლდენის მაჩვენებლები ასევე უფრო მაღალი იყო პლაცებო ჯგუფში (CTCAE მე-3 ხარისხი – სორაფენიბის 3% და პლაცებოს 5% და CTCAE მე-4 ხარისხი – სორაფენიბის 2% და პლაცებოს 4%). საყლაპავის ვარიკოზული ვენებიდან სისხლდენა დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალებ პაციენტთა 2.4%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალებ პაციენტთა 4%-ში.

თირკმლის უკმარისობა დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების <1%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 3%-ში.

გვერდითი მოვლენების (მათ შორის პროგრესირებად დაავადებასთან დაკავშირებული რეაქციების) მაჩვენებელი, რომლებიც იწვევდა მუდმივ შეწყვეტას, მსგავსი იყო როგორც სორაფენიბის, ასევე პლაცებოს ჯგუფებში (სორაფენიბის პაციენტების 32% და პლაცებოს პაციენტების 35%).

ლაბორატორიული პათოლოგიები:

HCC მქონე პაციენტებში დაფიქსირდა შემდეგი ლაბორატორიული დარღვევები:

ჰიპოფოსფატემია იყო ლაბორატორიული ნიშნების ხშირი გამოვლინება, რომელიც დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 35%-ში, პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 11%-თან შედარებით; CTCAE მე-3 ხარისხის ჰიპოფოსფატემია (1–2 მგ/დლ) გამოვლინდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 11%-ში და პლაცებო ჯგუფში მყოფი პაციენტების 2%-ში; პლაცებო ჯგუფში დაფიქსირდა CTCAE მე-4 ხარისხის ჰიპოფოსფატემიის (<1 მგ/დლ) 1 შემთხვევა. სორაფენიბთან დაკავშირებული ჰიპოფოსფატემიის ეტიოლოგია უცნობია. ლიპაზის მომატებული დონე დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 40%-ში, პლაცებო ჯგუფში პაციენტების 37%-თან შედარებით. CTCAEG მე-3 ან მე-4 ხარისხის ლიპაზის მომატება თითოეული ჯგუფის პაციენტების 9%-ში დაფიქსირდა. ამილაზას მომატებული დონე დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 34%-ში, პლაცებო ჯგუფში პაციენტების 29%-თან შედარებით. CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის ამილაზას მომატება დაფიქსირდა თითოეული ჯგუფის პაციენტების 2%-ში. ლიპაზისა და ამილაზას მომატების უმეტესობა გარდამავალი იყო და შემთხვევათა უმრავლესობაში სორაფენიბით მკურნალობა არ შეწყვეტილა. კლინიკური პანკრეატიტი დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები 297 პაციენტიდან 1-ში (CTCAE მე-2 ხარისხი). ღვიძლის ფუნქციური ტესტების მომატება შედარებადი იყო კვლევის 2 ჯგუფს შორის. ჰიპოალბუმინემია დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 59%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 47%-ში; არცერთ ჯგუფში არ დაფიქსირებულა CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის ჰიპოალბუმინემია.

INR-ის მომატება დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 42%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 34%-ში; CTCAE მე-3 ხარისხის INR-ის მომატება დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 4%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 2%-ში; არცერთ ჯგუფში არ დაფიქსირებულა CTCAE მე-4 ხარისხის INR-ის მომატება. ლიმფოპენია დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 47%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 42%-ში.

თრომბოციტოპენია დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 46%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 41%-ში; CTCAE მე-3 ან მე-4 ხარისხის თრომბოციტოპენია დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 4%-ში და პლაცებოთი ნამკურნალები პაციენტების 1%-ზე ნაკლებში.

დამატებითი ინფორმაცია სხვა კლინიკური კვლევებისგან

სორაფენიბის კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირდა შემდეგი დამატებითი პრეპარატთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები და ლაბორატორიული პათოლოგიები (ძალიან ხშირი 10% ან მეტი, ხშირი 1%-დან 10%-ზე ნაკლები, არახშირი 0.1%-დან 1%-ზე ნაკლები):

გულ-სისხლძარღვთა: ხშირი: გულის შეგუბებითი უკმარისობა*, არახშირი: ჰიპერტენზიული კრიზისი*, მიოკარდიუმის იშემია და/ან ინფარქტი.*

კომპანიის დასპოსორებულ კლინიკურ კვლევებში, გულის შეგუბებითი უკმარისობა, როგორც გვერდითი მოვლენა, დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 1.9%-ში (N= 2276). კვლევა 11213-ში (RCC), გულის შეგუბებით უკმარისობასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალებ პაციენტთა 1.7%-ში და პლაცებოს მიმღებ პაციენტთა 0.7%-ში. კვლევა 100554-ში (HCC), ეს მოვლენები დაფიქსირდა სორაფენიბით ნამკურნალებ პაციენტთა 0.99%-ში და პლაცებოს მიმღებ პაციენტთა 1.1%-ში.

დერმატოლოგიური: ძალიან ხშირი: ერითემა ხშირი: ექსფოლიაციური დერმატიტი, აკნე, სიწითლე არახშირი: ფოლიკულიტი, ეგზემა, მულტიფორმული ერითემა, კერატოაკანტომები/კანის ბრტყელუჯრედოვანი კიბო, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი

საჭმლის მომნელებელი სისტემა: ძალიან ხშირი: ლიპაზის მომატება, ამილაზის მომატება ხშირი: მუკოზიტი, სტომატიტი (მათ შორის პირის სიმშრალე და გლოსოდინია), დისპეფსია, დისფაგია. არახშირი: პანკრეატიტი, კუჭ-ნაწლავის რეფლუქსი, გასტრიტი, კუჭ-ნაწლავის პერფორაციები*, ქოლეცისტიტი, ქოლანგიტი.

გაითვალისწინეთ, რომ ლიპაზას მომატება ძალიან ხშირია (41%, იხილეთ ქვემოთ); პანკრეატიტის დიაგნოზი არ უნდა დაისვას მხოლოდ ლაბორატორიული ანალიზების პათოლოგიური მაჩვენებლების საფუძველზე.

ზოგადი დარღვევები: ძალიან ხშირი: სისხლდენა (მათ შორის კუჭ-ნაწლავის* და სასუნთქი გზების* და თავის ტვინის სისხლდენის იშვიათი შემთხვევები*), ასთენია, ტკივილი (მათ შორის პირის ღრუს, ძვლების და სიმსივნის ტკივილი) ხშირი: მადის დაქვეითება, გრიპის მსგავსი დაავადება, პირექსია არახშირი: ინფექცია

ჰემატოლოგიური: ძალიან ხშირი: ლეიკოპენია, ლიმფოპენია ხშირი: ანემია, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია არახშირი: პათოლოგიური INR

ჰიპერმგრძნობელობა: არახშირი: ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები (კანის რეაქციებისა და ჭინჭრის ციების ჩათვლით)

მეტაბოლური და კვებითი: ძალიან ხშირი: ჰიპოფოსფატემია ხშირი: ტრანსამინაზების გარდამავალი მატება არახშირი: დეჰიდრატაცია, ჰიპონატრიემია, ტუტე ფოსფატაზას გარდამავალი მომატება, ბილირუბინის მომატება (სიყვითლის ჩათვლით), ჰიპოთირეოზი, ჰიპერთირეოზი

ჩონჩხ-კუნთოვანი: ხშირი: ართრალგია, მიალგია

ნერვული სისტემა და ფსიქიატრიული: ხშირი: დეპრესია არახშირი: ტინიტუსი, შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათია*

თირკმლის და სასქესო სისტემის მხრივ: ხშირი: თირკმლის უკმარისობა

რეპროდუქციული: ხშირი: ერექციული დისფუნქცია არახშირი: გინეკომასტია

რესპირატორული: ხშირი: ხმის ჩახლეჩა არახშირი: რინორეა, ფილტვების ინტერსტიციული დაავადების მსგავსი მოვლენები (მოიცავს პნევმონიტის, რადიაციული პნევმონიტის, მწვავე რესპირატორული დისტრესის, ინტერსტიციული პნევმონიის, პულმონიტის და ფილტვების ანთების შესახებ ცნობებს)

• გვერდით მოვლენებს შეიძლება ჰქონდეს სიცოცხლისთვის საშიში ან ფატალური შედეგი

გარდა ამისა, სორაფენიბის კლინიკური კვლევების დროს იშვიათი იყო შემდეგი სამედიცინო თვალსაზრისით მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციები: გარდამავალი იშემიური შეტევა, არითმია, თრომბოემბოლია. ამ გვერდითი რეაქციების შემთხვევაში, სორაფენიბთან მიზეზობრივი კავშირი დადგენილი არ არის.

ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან

კარბოპლატინი და პაკლიტაქსელი: კარბოპლატინის (AUC=6 მგ/მლ•წთ) და პაკლიტაქსელის (225 მგ/მ2) სამ კვირაში ერთხელ სორაფენიბთან (400 მგ დღეში ორჯერ) ერთდროული გამოყენებისას პაკლიტაქსელის AUC-ის 30%-იანი, სორაფენიბის AUC-ის 50%-იანი ზრდა აღინიშნა, ხოლო კარბოპლატინის AUC არ შეცვლილა. სორაფენიბი კარბოპლატინთან და პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში უკუნაჩვენებია ბრტყელუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს მქონე პაციენტებში, რადგან სორაფენიბის დამატებისას სიკვდილიანობა გაიზარდა მხოლოდ კარბოპლატინით და პაკლიტაქსელით მკურნალობაზე მყოფ პაციენტებთან შედარებით. ამ აღმოჩენის ზუსტი მიზეზი არ არის დადგენილი.

UGT1A1 და UGT1A9 სუბსტრატები: სიფრთხილეა რეკომენდებული სორაფენიბის ისეთ ნაერთებთან ერთად დანიშვნისას, რომლებიც უპირატესად მეტაბოლიზდება/გამოიყოფა UGT1A1 გზით (მაგალითად, ირინოტეკანი). სორაფენიბი აინჰიბირებს გლუკურონიდაციას UGT1A1 (Ki მნიშვნელობა: 1 მიკრომოლარი) და UGT1A9 (Ki მნიშვნელობა: 2 მიკრომოლარი) გზებით. UGT1A1-ისა და UGT1A9-ის სუბსტრატების სისტემური ზემოქმედება შეიძლება გაიზარდოს სორაფენიბთან ერთად მიღებისას [იხილეთ გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები]. კლინიკურ კვლევებში, როდესაც სორაფენიბი ირინოტეკანთან ერთად გამოიყენებოდა, რომლის აქტიური მეტაბოლიტი SN-38 შემდგომში მეტაბოლიზდება UGT1A1 გზით, SN-38-ის AUC გაიზარდა 67-120%-ით, ხოლო ირინოტეკანის AUC - 26-42%-ით. ამ მონაცემების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

დოცეტაქსელი: დოცეტაქსელის (75 ან 100 მგ/მ2 ყოველ 21 დღეში) და სორაფენიბის (200 ან 400 მგ დღეში ორჯერ) ერთდროული გამოყენება, რომელიც დოცეტაქსელის მიღების გარშემო დოზირების 3-დღიანი შესვენებით ხდებოდა, იწვევდა დოცეტაქსელის AUC-ის 36-80%-ით ზრდას და დოცეტაქსელის Cmax-ის 16-32%-ით ზრდას. სიფრთხილეა რეკომენდებული სორაფენიბის დოცეტაქსელთან ერთად მიღებისას [იხ. გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები].

დოქსორუბიცინი: სორაფენიბთან ერთდროულმა მკურნალობამ გამოიწვია დოქსორუბიცინის AUC-ის 21%-ით გაზრდა. სიფრთხილეა რეკომენდებული დოქსორუბიცინის სორაფენიბთან ერთად დანიშვნისას. ამ მონაცემების კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია [იხ. გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები].

ფტორურაცილი: სორაფენიბით ერთდროული მკურნალობისას დაფიქსირდა ფტორურაცილის AUC-ის როგორც ზრდა (21%-47%), ასევე შემცირება (10%). სიფრთხილეა რეკომენდებული სორაფენიბისის ფტორურაცილთან/ლეიკოვორინთან ერთად მიღებისას.

CYP2B6 და CYP2C8 სუბსტრატები: სორაფენიბი ინ ვიტრო აინჰიბირებს CYP2B6-ს და CYP2C8-ს შესაბამისად 6 და 1-2 მიკრომოლარული Ki მნიშვნელობებით. სორაფენიბთან ერთად მიღებისას, CYP2B6 და CYP2C8 სუბსტრატების სისტემური ექსპოზიცია, სავარაუდოდ, გაიზრდება. სიფრთხილეა რეკომენდებული CYP2B6 და CYP2C8 სუბსტრატების სორაფენიბთან ერთად მიღებისას.

CYP3A4 ინდუქტორები: სორაფენიბისა და რიფამპიცინის უწყვეტი ერთდროული მიღება იწვევს სორაფენიბის AUC-ის საშუალოდ 37%-ით შემცირებას. CYP3A4 აქტივობის სხვა ინდუქტორებმა (მაგალითად, Hypericum perforatum, ასევე ცნობილი როგორც კრაზანას ბალახი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი და დექსამეტაზონი) ასევე შეიძლება გააძლიერონ სორაფენიბის მეტაბოლიზმი და ამით შეამცირონ სორაფენიბის კონცენტრაცია [იხილეთ დოზირება და მიღების წესი].

CYP3A4 ინჰიბიტორები და CYP იზოფორმის სუბსტრატები: ინ ვიტრო მონაცემები მიუთითებს, რომ სორაფენიბი მეტაბოლიზდება CYP3A4 და UGT1A9 გზებით. კეტოკონაზოლმა (400 მგ), CYP3A4-ის ძლიერმა ინჰიბიტორმა, რომელიც დღეში ერთხელ 7 დღის განმავლობაში გამოიყენებოდა, ჯანმრთელ მოხალისეებში სორაფენიბის 50 მგ ერთჯერადი პერორალური დოზის საშუალო AUC-ის ცვლილება არ გამოიწვია. ამიტომ, ნაკლებად სავარაუდოა, რომ სორაფენიბის მეტაბოლიზმი შეიცვალოს CYP3A4 ინჰიბიტორებით. ადამიანის ღვიძლის მიკროსომებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სორაფენიბი წარმოადგენს CYP2C19, CYP2D6 და CYP3A4-ის კონკურენტულ ინჰიბიტორს, რაც მითითებულია Ki მნიშვნელობებით, შესაბამისად, 17 მიკრომოლარი, 22 მიკრომოლარი და 29 მიკრომოლარი. სორაფენიბის 400 მგ დღეში ორჯერ მიღებამ 28 დღის განმავლობაში არ შეცვალა ერთდროულად მიღებული მიდაზოლამის (CYP3A4 სუბსტრატი), დექსტრომეტორფანის (CYP2D6 სუბსტრატი) და ომეპრაზოლის (CYP2C19 სუბსტრატი) ექსპოზიცია. ეს მიუთითებს, რომ სორაფენიბი ნაკლებად სავარაუდოა, რომ შეცვალოს ამ ფერმენტების სუბსტრატების მეტაბოლიზმი in vivo.

ადამიანის ღვიძლის მიკროსომებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სორაფენიბი არის CYP2C9-ის კონკურენტული ინჰიბიტორი 7-8 მიკრომოლარის Ki მნიშვნელობით. სორაფენიბის შესაძლო გავლენა CYP2C9 სუბსტრატის, ვარფარინის მეტაბოლიზმზე შეფასდა ირიბად PT-INR-ის გაზომვით. სორაფენიბის პაციენტებში პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით, PT-INR-ის საშუალო ცვლილებები საწყის ნიშნულთან შედარებით უფრო მაღალი არ იყო, რაც იმაზე მიუთითებს, რომ სორაფენიბი არ თრგუნავდა ვარფარინის მეტაბოლიზმს in vivo [იხილეთ გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები].

P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატები: სორაფენიბი არის P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიტორი in vitro, შესაბამისად, შეიძლება გაზარდოს თანმხლები პრეპარატების კონცენტრაცია, რომლებიც წარმოადგენენ P-გლიკოპროტეინის სუბსტრატებს.

ინ ვიტრო კვლევები: CYP ფერმენტის ინდუქცია: ადამიანის ჰეპატოციტების სორაფენიბით კულტივირებული დამუშავების შემდეგ CYP1A2 და CYP3A4 აქტივობები არ შეცვლილა, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ სორაფენიბი ნაკლებად სავარაუდოა, რომ იყოს CYP1A2 ან CYP3A4 ინდუქტორი.

კომბინაცია სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებებთან: კლინიკურ კვლევებში სორაფენიბი გამოიყენებოდა სხვადასხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალებებთან ერთად მათი ხშირად გამოყენებული დოზირების რეჟიმით, მათ შორის გემციტაბინთან, ოქსალიპლატინთან, დოქსორუბიცინთან, დოცეტაქსელთან და ირინოტეკანთან ერთად. სორაფენიბს არ მოუხდენია გავლენა გემციტაბინის ან ოქსალიპლატინის ფარმაკოკინეტიკაზე. [ირინოტეკანთან, დოცეტაქსელთან, დოქსორუბიცინთან და ფტორურაცილ/ლეიკოვორინთან ურთიერთქმედების შესახებ ინფორმაციისთვის იხილეთ ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან].

ნეომიცინი: სორაფენიბის საშუალო პლაზმური ექსპოზიცია (AUC) 54%-ით შემცირდა ჯანმრთელ მოხალისეებში, რომლებმაც თავდაპირველად ნეომიცინი 1 გ დღეში სამჯერ 5 დღის განმავლობაში პერორალურად მიიღეს. ამიტომ, სორაფენიბის პერორალურ ნეომიცინთან ერთად მიღების საკითხი ყურადღებით უნდა იქნას განხილული. სხვა ანტიბიოტიკების გავლენა სორაფენიბის ფარმაკოკინეტიკაზე არ არის შესწავლილი [იხილეთ გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები].

გამოყენება სპეციფიკურ პოპულაციებში

ორსულობა: ორსულობის კატეგორია D [იხილეთ განყოფილება „გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები“]. მოქმედების მექანიზმისა და ცხოველებზე ჩატარებული კვლევების შედეგების საფუძველზე, სორაფენიბმა შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის დაზიანება ორსული ქალისთვის დანიშვნისას. დედის მიერ მიღებულმა სორაფენიბმა ცხოველებში გამოიწვია ემბრიონ-ფეტალური ტოქსიკურობა, რაც მნიშვნელოვნად დაბალი დოზა იყო, ვიდრე ადამიანებში 400 მგ რეკომენდებული დოზის დღეში ორჯერ მიღებისას. ორსულ ქალებში სორაფენიბის გამოყენების ადეკვატური და კარგად კონტროლირებადი კვლევები არ არსებობს. რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებს უნდა ურჩიონ, თავი აარიდონ დაორსულებას სორაფენიბის მიღების დროს. თუ ეს პრეპარატი გამოიყენება ორსულობის დროს, ან თუ პაციენტი დაორსულდება ამ პრეპარატის მიღების დროს, პაციენტი უნდა იყოს ინფორმირებული ნაყოფისთვის პოტენციური საფრთხის შესახებ. ორგანოგენეზის პერიოდში ვირთხებსა და კურდღლებში სორაფენიბის გამოყენებისას ტერატოგენული იყო და იწვევდა ემბრიონ-ნაყოფის ტოქსიკურობას (მათ შორის იმპლანტაციის შემდგომი დანაკარგის მომატებას, რეზორბციას, ჩონჩხის განვითარების შეფერხებას და ნაყოფის წონის შეფერხებას). ეფექტები აღინიშნებოდა ადამიანისთვის რეკომენდებულ დოზაზე - 400 მგ დღეში ორჯერ - მნიშვნელოვნად დაბალი დოზების მიღებისას (დაახლოებით 500 მგ/მ2/დღეში სხეულის ზედაპირის ფართობის მიხედვით). ვირთაგვებში ≥0.2 მგ/კგ/დღეში (1.2 მგ/მ2/დღეში) და კურდღლებში 0.3 მგ/კგ/დღეში (3.6 მგ/მ2/დღეში) დოზების გამოყენებისას საშვილოსნოსშიდა განვითარებაზე უარყოფითი ეფექტები დაფიქსირდა. ეს დოზები იწვევს ექსპოზიციის (AUC) დაახლოებით 0.008-ჯერ მეტ მაჩვენებელს, ვიდრე ადამიანებისთვის რეკომენდებული დოზის მიღებისას დაფიქსირებული AUC. NOAEL (გვერდით მოვლენების არარსებობის დონე) არცერთი სახეობისთვის არ იყო განსაზღვრული, რადგან უფრო დაბალი დოზები არ ყოფილა გამოყენებული.

მეძუძური დედები: უცნობია, გამოიყოფა თუ არა სორაფენიბი ადამიანის რძეში. რადგან ბევრი პრეპარატი გამოიყოფა დედის რძეში და რადგან არსებობს სორაფენიბის გამოყენებისას ძუძუთი კვების პერიოდში მყოფ ჩვილებში სერიოზული გვერდითი მოვლენების განვითარების პოტენციალი, დედისთვის პრეპარატის მნიშვნელობის გათვალისწინებით, უნდა გადაწყდეს ძუძუთი კვების შეწყვეტა თუ პრეპარატის მიღების შეწყვეტა. ლაქტაციის პერიოდში მყოფი ვირთხებისთვის რადიოაქტიური სორაფენიბის შეყვანის შემდეგ, რადიოაქტიურობის დაახლოებით 27% გამოიყო რძეში. რძისა და პლაზმის AUC თანაფარდობა დაახლოებით 5:1 იყო.

გამოყენება პედიატრიულ პოპულაციაში: სორაფენიბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა პედიატრიულ პაციენტებში შესწავლილი არ არის. სორაფენიბის ახალგაზრდა და მზარდი ძაღლებისთვის განმეორებითი დოზირება იწვევდა ბარძაყის ძვლის ზრდის ფირფიტის არარეგულარულ გასქელებას სორაფენიბის დღიური დოზების ≥ 600 მგ/მ2-ის დროს (ადამიანისთვის რეკომენდებული დოზის AUC-ზე დაახლოებით 0.3-ჯერ მეტი), ზრდის ფირფიტასთან მიმდებარე ძვლის ტვინის ჰიპოცელულარობას 200 მგ/მ2/დღეში (ადამიანისთვის რეკომენდებული დოზის AUC-ზე დაახლოებით 0.1-ჯერ მეტი) და დენტინის შემადგენლობის ცვლილებებს 600 მგ/მ2/დღეში. მსგავსი ეფექტები ზრდასრულ ძაღლებში 4 კვირის ან ნაკლები ხნის განმავლობაში მიღებისას არ დაფიქსირებულა.

გერიატრიული გამოყენება: საერთო ჯამში, სორაფენიბით ნამკურნალები HCC პაციენტების 59% 65 წლის ან უფროსი ასაკის იყო, ხოლო 19% - 75 წლის და უფროსი ასაკის. საერთო ჯამში, სორაფენიბით ნამკურნალები RCC პაციენტების 32% 65 წლის ან უფროსი ასაკის იყო, ხოლო 4% - 75 წლის და უფროსი ასაკის. ხანდაზმულ და ახალგაზრდა პაციენტებს შორის უსაფრთხოების ან ეფექტურობის განსხვავებები არ დაფიქსირებულა და სხვა კლინიკურმა გამოცდილებამ არ გამოავლინა განსხვავებები ხანდაზმულ და ახალგაზრდა პაციენტებს შორის რეაქციებში, თუმცა ზოგიერთი ხანდაზმული პირის უფრო მაღალი მგრძნობელობა არ არის გამორიცხული.

ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტები: In vitro და in vivo კვლევები მიუთითებს, რომ სორაფენიბი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება. კვლევების მონაცემების შედარება მიუთითებს, რომ პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი (ჩაილდ-პიუს A) და საშუალო სიმძიმის (ჩაილდ-პიუს B) უკმარისობით, სორაფენიბის AUC შეიძლება 23-65%-ით დაბალი იყოს, ვიდრე ღვიძლის ნორმალური ფუნქციის მქონე სუბიექტებში. სისტემური ექსპოზიციისა და უსაფრთხოების მონაცემები შედარებადი იყო HCC პაციენტებში ჩაილდ-პიუს A და B კლასის ღვიძლის უკმარისობით. სორაფენიბი არ არის შესწავლილი ჩაილდ-პიუს C კლასის ღვიძლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში [იხილეთ გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები და კლინიკური ფარმაკოლოგია].

თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტები: სორაფენიბი არ არის შესწავლილი დიალიზზე მყოფ პაციენტებში. დოზის კორექცია საჭირო არ არის სორაფენიბის დანიშვნისას იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ თირკმლის მსუბუქი, საშუალო ან მძიმე უკმარისობა და არ იმყოფებიან დიალიზზე [იხილეთ კლინიკური ფარმაკოლოგია]. თირკმლის დისფუნქციის რისკის მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია სითხის ბალანსისა და ელექტროლიტების მონიტორინგი.

ჭარბი დოზირება

სორაფენიბის დოზის გადაჭარბების სპეციფიკური მკურნალობა არ არსებობს. სორაფენიბის კლინიკურად შესწავლილი ყველაზე მაღალი დოზაა 800 მგ დღეში ორჯერ. ამ დოზის მიღებისას დაფიქსირებული გვერდითი მოვლენები ძირითადად დიარეა და დერმატოლოგიური იყო. ცხოველებზე ჩატარებული ორალური მწვავე ტოქსიკურობის კვლევებში შეწოვის გაჯერების გამო, ცხოველებში მწვავე დოზის გადაჭარბების სიმპტომების შესახებ ინფორმაცია არ არსებობს. დოზის გადაჭარბების ეჭვის შემთხვევაში, სორაფენიბის მიღება უნდა შეწყდეს და უნდა დაინიშნოს დამხმარე თერაპია.

კლინიკური ფარმაკოლოგია

მოქმედების მექანიზმი: სორაფენიბი არის კინაზას ინჰიბიტორი, რომელიც ამცირებს სიმსივნური უჯრედების პროლიფერაციას in vitro. სორაფენიბი აინჰიბირებს მრავლობით უჯრედშიდა (CRAF, BRAF და მუტანტური BRAF) და უჯრედის ზედაპირულ კინაზებს (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 და PDGFR-ß). ითვლება, რომ ამ კინაზებიდან რამდენიმე მონაწილეობს სიმსივნური უჯრედების სიგნალიზაციაში, ანგიოგენეზსა და აპოპტოზში. სორაფენიბმა დათრგუნა ადამიანის ჰეპატოცელულარული კარცინომისა და თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის, ასევე რამდენიმე სხვა ადამიანის სიმსივნური ქსენოტრანსპლანტატის სიმსივნის ზრდა და ანგიოგენეზი იმუნოკომპრომეტირებულ თაგვებში.

ფარმაკოკინეტიკა: სორაფენიბის ტაბლეტების მიღების შემდეგ, პერორალურ ხსნართან შედარებით, საშუალო ფარდობითი ბიოშეღწევადობა 38–49%-ია. სორაფენიბის საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 25-48 საათია. სორაფენიბის 7 დღის განმავლობაში მრავალჯერადი დოზირება იწვევდა 2.5-დან 7-ჯერ მეტ კუმულაციას ერთჯერადი დოზის მიღებასთან შედარებით. სორაფენიბის სტაბილური პლაზმური კონცენტრაციები მიიღწევა 7 დღის განმავლობაში, 2-ზე ნაკლები საშუალო კონცენტრაციების პიკური და მინიმალური თანაფარდობით.

შეწოვა და განაწილება: პერორალური მიღების შემდეგ, სორაფენიბი პიკურ პლაზმურ კონცენტრაციას დაახლოებით 3 საათში აღწევს. ზომიერად ცხიმიანი საკვების (30% ცხიმი; 700 კალორია) მიღებისას, ბიოშეღწევადობა მსგავსი იყო უზმოზე მიღებისა. მაღალცხიმიანი საკვების (50% ცხიმი; 900 კალორია) მიღებისას, სორაფენიბის ბიოშეღწევადობა 29%-ით შემცირდა უზმოზე მიღებასთან შედარებით. რეკომენდებულია სორაფენიბის მიღება საკვების გარეშე [იხილეთ დოზირება და მიღების წესი (2)]. საშუალო Cmax და AUC გაიზარდა პროპორციულად ნაკლებად, დღეში ორჯერ პერორალურად მიღებული 400 მგ დოზის შემდეგ. სორაფენიბის ადამიანის პლაზმის ცილებთან შეკავშირება ინ ვიტრო შეადგენს 99.5%-ს.

მეტაბოლიზმი და გამოყოფა: სორაფენიბი ძირითადად მეტაბოლიზდება ღვიძლში, განიცდის ჟანგვით მეტაბოლიზმს CYP3A4-ის შუამავლობით, ასევე გლუკურონიდაციას UGT1A9-ის შუამავლობით. სორაფენიბი შეადგენს პლაზმაში მოცირკულირე ანალიტების დაახლოებით 70–85%-ს სტაბილურ მდგომარეობაში. სორაფენიბის რვა მეტაბოლიტი იქნა იდენტიფიცირებული, რომელთაგან ხუთი პლაზმაში აღმოჩნდა. სორაფენიბის პლაზმაში მოცირკულირე მთავარი მეტაბოლიტი, პირიდინის N-ოქსიდი, in vitro ავლენს სორაფენიბის მსგავს პოტენციალს. ეს მეტაბოლიტი შეადგენს მოცირკულირე ანალიტების დაახლოებით 9-16%-ს სტაბილურ მდგომარეობაში. სორაფენიბის ხსნარის 100 მგ დოზის პერორალური მიღების შემდეგ, დოზის 96% აღდგა 14 დღის განმავლობაში, დოზის 77% გამოიყოფა განავლით, ხოლო 19% გამოიყოფა შარდით გლუკურონიდირებული მეტაბოლიტების სახით. უცვლელი სორაფენიბი, რომელიც დოზის 51%-ს შეადგენდა, აღმოჩნდა განავალში, მაგრამ არა შარდში.

განსაკუთრებული პოპულაციები

ასაკი: დემოგრაფიული მონაცემების ანალიზი მიუთითებს, რომ ასაკის მიხედვით დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

სქესი: დემოგრაფიული მონაცემების ანალიზი მიუთითებს, რომ სქესის მიხედვით დოზის კორექცია საჭირო არ არის.

რასა: სორაფენიბის ფარმაკოკინეტიკის კვლევამ აჩვენა, რომ სორაფენიბის საშუალო AUC აზიელებში (N=78) 30%-ით დაბალი იყო, ვიდრე კავკასიელებში (N=40).

პედიატრიული: პედიატრიულ პაციენტებში ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები არ არსებობს.

ღვიძლის უკმარისობა

სორაფენიბი ძირითადად ღვიძლის მიერ გამოიყოფა. კვლევების მონაცემების შედარება მიუთითებს, რომ HCC მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ მსუბუქი (ჩაილდ-პიუ A) ან საშუალო სიმძიმის (ჩაილდ-პიუ B) ღვიძლის უკმარისობა, სორაფენიბის 400 მგ დოზები, როგორც ჩანს, ასოცირდება AUC მაჩვენებლებთან, რომლებიც 23-დან 65%-მდე დაბალია ღვიძლის უკმარისობის არმქონე სხვა სუბიექტებთან შედარებით. სორაფენიბის AUC მსგავსია HCC მქონე პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ მსუბუქი (ჩაილდ-პიუს A) და საშუალო სიმძიმის (ჩაილდ-პიუს B) ღვიძლის უკმარისობა. სორაფენიბის ფარმაკოკინეტიკა არ არის შესწავლილი ღვიძლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს C) [იხ. გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები) და გამოყენება სპეციფიკურ პოპულაციებში].

თირკმლის უკმარისობა

ჯანმრთელ სუბიექტებში რადიოაქტიური სორაფენიბის ერთჯერადი პერორალური დოზის მიღების შემდეგ პრეპარატის განაწილების კვლევაში, სორაფენიბის შეყვანილი დოზის 19% გამოიყო შარდში. კლინიკურ ფარმაკოლოგიურ კვლევაში, სორაფენიბის ფარმაკოკინეტიკა შეფასდა 400 მგ ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ ნორმალური თირკმლის ფუნქციის მქონე სუბიექტებში, ასევე თირკმლის მსუბუქი (CrCl > 50-80 მლ/წთ), საშუალო (CrCl 30-50 მლ/წთ) ან მძიმე (CrCl < 30 მლ/წთ) უკმარისობის მქონე სუბიექტებში, რომლებიც არ იმყოფებოდნენ დიალიზზე. სორაფენიბის ზემოქმედებასა და თირკმლის ფუნქციას შორის კავშირი არ დაფიქსირებულა. დოზის კორექცია საჭირო არ არის თირკმლის მსუბუქი, საშუალო ან მძიმე უკმარისობის შემთხვევაში, თუ პაციენტი არ იმყოფება დიალიზზე [იხილეთ გამოყენება სპეციფიკურ პოპულაციებში].

არაკლინიკური ტოქსიკოლოგია

კარცინოგენეზი, მუტაგენეზი, ფერტილობის შეფერხება

სორაფენიბის კანცეროგენურობის კვლევები არ ჩატარებულა. სორაფენიბი კლასტოგენური იყო ძუძუმწოვრების უჯრედების ანალიზში (ჩინური ზაზუნას საკვერცხე) in vitro მეტაბოლური აქტივაციის არსებობის დროს ტესტირებისას. სორაფენიბი არ იყო მუტაგენური in vitro ეიმსის ბაქტერიული უჯრედის ანალიზში და კლასტოგენური in vivo თაგვის მიკრონუკლეუსის ანალიზში. წარმოების პროცესში ერთი შუალედური პროდუქტი, რომელიც ასევე წარმოდგენილია საბოლოო სამკურნალო ნივთიერებაში (<0.15%), დადებითი იყო მუტაგენეზზე in vitro ბაქტერიული უჯრედის ანალიზში (ეიმსის ტესტი), დამოუკიდებელი ტესტირების დროს. სორაფენიბის ფერტილობაზე ზემოქმედების შესაფასებლად ცხოველებზე სპეციფიკური კვლევები არ ჩატარებულა. თუმცა, განმეორებითი დოზის ტოქსიკურობის კვლევების შედეგები მიუთითებს, რომ სორაფენიბმა შესაძლოა დააქვეითოს რეპროდუქციული ფუნქცია და ნაყოფიერება. მამრობითი და მდედრობითი სქესის რეპროდუქციულ ორგანოებზე დაფიქსირდა მრავალი გვერდითი მოვლენა, ვირთხები უფრო მგრძნობიარენი იყვნენ, ვიდრე თაგვები ან ძაღლები. ვირთხებში ტიპური ცვლილებები მოიცავდა სათესლე ჯირკვლის ატროფიას ან დეგენერაციას, ეპიდიდიმისის, პროსტატის და სათესლე ბუშტუკების დეგენერაციას, ყვითელი სხეულის ცენტრალურ ნეკროზს და ფოლიკულების განვითარების შეჩერებას. სორაფენიბთან დაკავშირებული ეფექტები ვირთხების რეპროდუქციულ ორგანოებზე გამოვლინდა ≥ 5 მგ/კგ (30 მგ/მ2) დღიური პერორალური დოზების დროს. ეს დოზა იწვევს ექსპოზიციას (AUC), რომელიც დაახლოებით 0.5-ჯერ აღემატება AUC-ს იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ადამიანის რეკომენდებულ დოზას. ძაღლებში 30 მგ/კგ/დღეში (600 მგ/მ2/დღეში) დოზის მიღებისას სათესლე ჯირკვლების მილაკოვანი დეგენერაცია აღინიშნებოდა. ეს დოზა იწვევს ექსპოზიციას, რომელიც დაახლოებით 0.3-ჯერ აღემატება AUC-ს ადამიანისთვის რეკომენდებული დოზის მიღებისას. სორაფენიბის 60 მგ/კგ/დღეში (1200 მგ/მ2/დღეში) დოზის მიღებისას ძაღლებში დაფიქსირდა ოლიგოსპერმია. თერაპიის დროს და თერაპიის დასრულებიდან სულ მცირე 2 კვირის განმავლობაში უნდა იქნას გამოყენებული ადეკვატური კონტრაცეფცია.

კლინიკური კვლევები

სორაფენიბის კლინიკური უსაფრთხოება და ეფექტურობა შესწავლილია ჰეპატოცელულარული კარცინომის (HCC) და თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის (RCC) მქონე პაციენტებში.

შენახვა

სორაფენიბ ეკზანე, შემოგარსული ტაბლეტები: შეინახეთ 15ºC-დან 30°C-მდე ტემპერატურაზე.

სპეციალური ინსტრუქცია გამოყენებისთვის

სორაფენიბ ეკზანე: სორაფენიბის შემოგარსული ტაბლეტების გახსნა ან დაღეჭვა არ შეიძლება. თუ შემოგარსული ტაბლეტი დაზიანდება, მოერიდეთ ფხვნილის შიგთავსის კანთან ან ლორწოვან გარსთან კონტაქტს. კანთან ან ლორწოვან გარსთან შემთხვევითი კონტაქტის შემთხვევაში, ჩამოიბანეთ წყლით. ეს წამალი უნდა დანიშნოს ექიმმა და მისი განმეორებითი მიღება ახალი რეცეპტის გარეშე არ შეიძლება.

შემოთავაზებული მიღების გზა: პერორალური.

გაცემის წესი - ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

ყველა მედიკამენტი შეინახეთ ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.

Laboratorio Eczane Pharma S.A - Laprida 43-Avellaneda-ბუენოს აირესი-არგენტინა

სავაჭრო ნებართვის მფლობელი: Laboratorio Eczane Pharma S.A.

Laprida 43-Avellaneda-არგენტინა. სერთიფიკატის ავტორიზაციის Nº:

ტექნიკური დირექტორი: Jose Luis Cambiaso

ხელმოწერა: JAVIER BLANC

FARMACEUTICO

CO-DIRECTOR TECNICO

M.N 15755 M.P. 18778