უპერიო

უპერიო გამოიყენება გულის ქრონიკული უკმარისობის ერთ-ერთი სახეობის სამკურნალოდ მოზრდილ პაციენტებში, როდესაც გულის კუნთების სისუსტის გამო საკმარისი მოცულობის სისხლი არ გადაიტუმბება ფილტვებში და სხვა ორგანოებში. გულის უკმარისობის ყველაზე ხშირი სიმპტომებია ქოშინი, სისუსტე, დაღლილობა და კოჭ-წვივის შეშუპება.

• რა უნდა იცოდეთ პრეპარატ უპერიოს მიღებამდე

• შესაძლო გვერდითი რეაქციები
• პრეპარატ უპერიოს შენახვის პირობები
• რა შედის შეფუთვაში და სხვა ინფორმაცია
• რას წარმოადგენს პრეპარატი უპერიო და რისთვის გამოიყენება
• 1. რას წარმოადგენს პრეპარატი უპერიო

უპერიო - წარმოადგენს სამკურნალო საშუალებას, რომელიც შეიცავს ნეპრილიზინის და ანგიოტენზინის რეცეპტორების ინჰიბიტორს. მის შემადგენლობაში შედის ორი აქტიური ნივთიერება: საკუბიტრილი და ვალსარტანი.

გაქვთ ალერგია საკუბიტრილზე, ვალსარტანზე ან პრეპარატის რომელიმე სხვა კომპონენტზე (ჩამოთვლილია ნაწილში 6).

ღებულობთ სხვა პრეპარატს, რომელიც წარმოადგენს ანგიოტენზინ გარდამქმნელი ფერმენტის (აგფ) ინჰიბიტორს (მაგ.: ენალაპრილი, ლიზინოპრილი ან რამიპრილი). აგფ ინჰიბიტორები გამოიყენება მაღალი არტერიული წნევის ან გულის უკმარისობის სამკურნალოდ. აგფ ინჰიბიტორების მიღებისას უპერიოთი მკურნალობა უნდა დაიწყოს აგფ ინჰიბიტორის ბოლო დოზის მიღებიდან არანაკლებ 36 საათში (იხ. ნაწილი „უპერიოს ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან“).

თქვენი ან ოჯახის რომელიმე წევრის ანამნეზში აგფ ინჰიბიტორის ან ანგიოტენზინის რეცეპტორების ბლოკატორების (არბ) (როგორიც არის ვალსარტანი, ტელმისარტანი ან ირბესარტანი) მიღებისას აღინიშნება ანგიონევროზული შეშუპება (სახის, ტუჩების, ენის და/ან ხორხის შეშუპება, სუნთქვის გართულება).

გაქვთ დიაბეტი ან დარღვეულია თირკმლის ფუნქცია და ღებულობთ არტერიული წნევის დამწევ, ალისკირენის შემცველ პრეპარატებს (იხ. ნაწილი „უპერიოს ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან“).

აღინიშნება ღვიძლის ფუნქციის მწვავე ხარისხის დარღვევა.

ორსულად ხართ ან ორსულობის პერიოდი აღემატება 3 თვეს (ასევე აღნიშნული პრეპარატის მიღება არ არის რეკომენდებული ორსულობის ადრეულ პერიოდში, იხ. ნაწილი „ორსულობა და ძუძუთი კვება“).

რომელიმე მოცემული უკუჩვენების არსებობისას არ მიიღოთ უპერიო და აცნობეთ მკურნალ ექიმს.

პრეპარატ უპერიოს მიღებამდე კონსულტაცია გაიარეთ მკურნალ ექიმთან, თუ:

ღებულობთ ანგიოტენზინის რეცეპტორების ბლოკატორებს (არბ) ან ალისკირენს (იხ. ნაწილი „არ მიიღოთ პრეპარატი უპერიო“).

ანამნეზში აღინიშნება ანგიონევროზული შეშუპება (იხ. ნაწილი „არ მიიღოთ პრეპარატი უპერიო“ და ნაწილი 4 „შესაძლო გვერდითი რეაქციები“).

გაქვთ დაბალი არტერიული წნევა ან ღებულობთ არტერიული წნევის დამწევ სხვა პრეპარატებს (მაგ.: დიურეტიკები) ან აღინიშნება გულისრევა ან დიარეა, განსაკუთრებით 65 წლიდან ასაკში ან გაქვთ თირკმლის დაავადება და დაბალი არტერიული წნევა.

გაქვთ ღვიძლის ფუნქციის მწვავე დარღვევა.

აღინიშნება გაუწყლოება.

გაქვთ თირკმლის არტერიის შევიწროვება.

გაქვთ ღვიძლის დაავადება.

პრეპარატ უპერიოთი მკურნალობის პერიოდში მკურნალმა ექიმმა შეიძლება პერიოდულად გადაამოწმოს სისხლში კალიუმის შემცველობა.

თუ რომელიმე ზემოთ ჩამოთვლილი მოვლენა გეხებათ, პრეპარატ უპერიოს მიღებამდე კონსულტაცია გაიარეთ მკურნალ ექიმთან.

• 3 პრეპარატის მიღება ბავშვებში და მოზარდებში

არ მისცეთ აღნიშნული პრეპარატი ბავშვებს (18 წლამდე ასაკის), რადგან მისი მოქმედება არ არის შესწავლილი მოცემულ ასაკობრივ ჯგუფში.

• 4 უპერიოს ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან

აცნობეთ მკურნალ ექიმს თუ ღებულობთ, ბოლო პერიოდში ღებულობდით ან მიიღებთ ნებისმიერ სხვა პრეპარატს. შეიძლება საჭირო გახდეს დოზების კორექცია, სიფრთხილის ზომების მიღება ან რომელიმე პრეპარატის შეწყვეტაც კი. ეს განსაკუთრებით ეხება შემდეგ პრეპარატებს:

აგფ ინჰიბიტორები. არ მიიღოთ უპერიო სხვა აგფ ინჰიბიტორებთან. აგფ ინჰიბიტორების მიღებისას უპერიოთი მკურნალობა უნდა დაიწყოს აგფ ინჰიბიტორის ბოლო დოზის მიღებიდან არანაკლებ 36 საათში (იხ. ნაწილი „არ მიიღოთ პრეპარატი უპერიო“). უპერიოს შეწყვეტის შემდეგ აგფ-ს მიღება დასაშვებია პრეპარატ უპერიოს ბოლო დოზის მიღებიდან არანაკლებ 36 საათში.

სხვა პრეპარატები, რომლებიც გამოიყენება გულის უკმარისობის სამკურნალოდ ან არტერიული წნევის დასაწევად, მაგ.: ანგიოტენზინის რეცეპტორების ბლოკატორები ან ალისკირენი (იხ. ნაწილი „არ მიიღოთ პრეპარატი უპერიო“).

ზოგიერთი პრეპარატი, მაგ.: სტატინები, რომლებიც გამოიყენება ქოლესტერინის მაღალი დონის დასაწევად (მაგ.: ატორვასტატინი).

სილდენაფილი, რომელიც გამოიყენება ერექციული დისფუნქციის ან ფილტვისმიერი ჰიპერტენზიის სამკურნალოდ.

პრეპარატები, რომლებიც ზრდიან კალიუმის შემცველობას სისხლის შრატში. მათ მიეკუთვნებიან კალიუმის დანამატები, კალიუმის შემცველი საკვები მარილის შემცვლელები, კალიუმის დამზოგველი პრეპარატები და ჰეპარინი.

ტკივილგამაყუჩებელი პრეპარატები, კერძოდ ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული პრეპარატები (ასაპ) ან ციკლოოქსიგენაზა-2-ის (ცოგ-2) სელექციური ინჰიბიტორები. რომელიმე მოცემული პრეპარატის მიღებისას მკურნალმა ექიმმა შეიძლება გადაამოწმოს თირკმლის ფუნქცია მკურნალობის დაწყებისას ან კორექტირების დროს (იხ. ნაწილი „განსაკუთრებული მითითებები და სიფრთხილის ზომები“).

ლითიუმი, რომელიც გამოიყენება გარკვეული ფსიქიკური დაავადებების სამკურნალოდ.

ფუროსემიდი, რომელიც მიეკუთვნება დიურეტიკებს და გამოიყენება შარდის მოცულობის ზრდისთვის.

ნიტროგლიცერინი, რომელიც გამოიყენება სტენოკარდიის სამკურნალოდ.

ზოგიერთი ანტიბიოტიკი (რიფამიცინის ჯგუფი), ციკლოსპორინი (გამოიყენება ტრანსპლანტირებული ორგანოს მოცილების პრევენციისთვის) ან ანტივირუსული პრეპარატები, მაგ.: რიტონავირი (გამოიყენება აივ/შიდსის სამკურნალოდ).

მეტფორმინი, რომელიც გამოიყენება დიაბეტის სამკურნალოდ.

რომელიმე მოცემული პრეპარატით მკურნალობისას კონსულტაცია გაიარეთ მკურნალ ექიმთან პრეპარატ უპერიოს მიღებამდე.

აცნობეთ მკურნალ ექიმს თუ ფიქრობთ, რომ ორსულად ხართ (ან შეიძლება ორსულად იყოთ). ჩვეულებრივ ექიმი გირჩევთ მოცემული პრეპარატის შეწყვეტას ორსულობის დადგომამდე ან როგორც კი შეიტყობთ ორსულობას, ასევე გირჩევთ უპერიოს ნაცვლად სხვა პრეპარატის მიღებას.

აღნიშნული პრეპარატის მიღება არ არის რეკომენდებული ორსულობის ადრეულ პერიოდში. პრეპარატი უპერიო არ მიიღება თუ ორსულობის პერიოდი აღემატება 3 თვეს, რადგან შეიძლება სერიოზულად ავნოს ბავშვს აღნიშნულ პერიოდში მიღებისას.

ძუძუთი კვება

უპერიოს მიღება არ არის რეკომენდებული ძუძუთი კვების პერიოდში. აცნობეთ ექიმს თუ ძუძუთი კვებავთ ბავშვს ან აპირებთ ძუძუთი კვებას.

• 6. ტრანსპორტის მართვა და მექანიზმების გამოყენება

ტრანსპორტის მართვამდე, ინსტრუმენტების ან მექანიზმების გამოყენებამდე ან ისეთი საქმიანობების შესრულებამდე, რომლებიც საჭიროებენ კონცენტრაციას, დარწმუნდით თუ როგორ მოქმედებს უპერიო. თუ პრეპარატის მიღებისას აღინიშნა თავბრუსხვევა ან ძლიერი დაღლილობა, არ მართოთ ტრანსპორტი, ველოსიპედი და არ გამოიყენოთ ინსტრუმენტები ან მექანიზმები.

[email protected]

ადამიანებში პრეპარატ უპერიოს დოზის გადაჭარბების შესახებ მონაცემები არასაკმარისია.

პრეპარატის ერთჯერადი გამოყენება 1200 მგ დოზით და მრავალჯერადი გამოყენება 900 მგ დოზით ჯანმრთელ მოხალისეებში კარგად აიტანებოდა.

დოზის გადაჭარბების ყველაზე სავარაუდო სიმპტომია არტერიული წნევის გამოხატული დაქვეითება, რაც განპირობებულია აქტიური ნივთიერებების ანტიჰიპერტენზიული მოქმედებით. ამ შემთხვევაში რეკომენდებულია სიმპტომური მკურნალობა. ჰემოდიალიზის დროს ორგანიზმიდან პრეპარატის გამოდევნის ალბათობა ძალიან დაბალია სისხლის პლაზმის ცილებთან ძლიერი შეკავშირების გამო.

შეინახეთ არაუმეტეს 300C ტემპერატურაზე, ტენისაგან დაცულ ადგილას.

შეინახეთ თავისივე შეფუთვაში, ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.

ათქ კოდი: С09DX04.

• 1.1 მოქმედების მექანიზმი

უპერიო ავლენს ნეპრილიზინის რეცეპტორების ანტაგონისტის ინჰიბიტორის მოქმედების მექანიზმს ერთდროულად საკუბიტრილის აქტიური მეტაბოლიტით (LBQ657) ნეპრილიზინის (ნეიტრალური ენდოპეპტიდაზა; NEP) დათრგუნვის და ვალსარტანით 1 ტიპის ანგიოტენზინ II რეცეპტორების (AT1) ბლოკირების გზით. გულის უკმარისობის მქონე პაციენტებში უპერიოს დამატებითი დადებითი ეფექტი გულ-სისხლძარღვთა სისტემაზე აიხსნება იმით, რომ LBQ657 ააქტიურებს პეპტიდებს, კერძოდ ნატრიურეზულ პეპტიდებს (NP), რომლებიც იშლებიან ნეპრილიზინის ზემოქმედებით, ხოლო ვალსარტანი თრგუნავს ანგიოტენზინ II-ის უარყოფით ეფექტებს. NP ავლენს თავის ეფექტს მემბრანასთან დაკავშირებული რეცეპტორების გააქტიურებით გუანილციკლაზასთან ერთად, რაც იწვევს ციკლური გუანოზინმონოფოსფატის (cGMP) კონცენტრაციის ზრდას, რაც განაპირობებს ვაზოდილატაციის სიმპტომებს, ნატრიურეზის და დიურეზის მატებას, გორგლოვანი ფილტრაციის სიჩქარის და თირკმელში სისხლის ნაკადის ზრდას, რენინის და ალდოსტერონის გამოთავისუფლების დათრგუნვას, სიმპათიკური აქტივობის, ასევე ანტიჰიპერტროფიული და ანტიფიბროზული მოქმედების დაქვეითებას.

ვალსარტანი AT1 რეცეპტორების შერჩევითი ბლოკირებით თრგუნავს ანგიოტენზინ II-ის უარყოფით ეფექტებს გულ-სისხლძარღვთა სისტემაზე და თირკმელებზე, ასევე ბლოკავს ანგიოტენზინ II-ზე დამოკიდებულ ალდოსტერონის გამოთავისუფლებას. ეს ხელს უშლის რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონის სისტემის (RAAS) მუდმივ აქტივაციას, რაც იწვევს სისხლძარღვების შეკუმშვას, თირკმელების მიერ ნატრიუმის და წყლის შეკავებას, უჯრედების ზრდისა და პროლიფერაციის გააქტიურებას, აგრეთვე გულ-სისხლძარღვთა სისტემის შემდგომ გარდაქმნას, რაც აძლიერებს დარღვევებს მისი ფუნქციონირებისას.

• 1.2 ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

პრეპარატის კომპონენტების საკუბიტრილისა და ვალსარტანის ფარმაკოდინამიკური ეფექტები შეფასდა მისი ერთჯერადი და მრავალჯერადი გამოყენების შემდეგ ჯანმრთელ მოხალისეებში, ასევე პაციენტებში გულის ქრონიკული უკმარისობით. დაფიქსირებული ეფექტები შეესაბამებოდა აქტიური ნივთიერებების კომპლექსური მოქმედების მექანიზმს, რომელიც მოიცავს ერთდროულად ნეპრილიზინის დათრგუნვას და რენინ-ანგიოტენზინ-ალდოსტერონ სისტემის (RAAS) ბლოკადას. მარცხენა პარკუჭის შემცირებული განდევნის ფრაქციის (EF) მქონე პაციენტებში ჩატარებულ შვიდდღიან კვლევაში, რომელშიც ვალსარტანი გამოიყენებოდა როგორც კონტროლი, საკუბიტრილისა და ვალსარტანის გამოყენებამ გამოიწვია ნატრიურეზის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი მოკლევადიანი ზრდა, შარდში ციკლური გუანოზინ მონოფოსფატის (cGMP)-ის ზრდა და წინაგულების ნატრიურეზული პეპტიდის (MR-proANP) და ტვინის ნატრიურეზული პეპტიდის (NT-proBNP) წინამორბედის N-ტერმინალური ფრაგმენტის კონცენტრაციის დაქვეითება სისხლის პლაზმაში (ვალსარტანთან შედარებით). მარცხენა პარკუჭის შემცირებული განდევნის ფრაქციის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ 21-დღიან კვლევაში, საკუბიტრილისა და ვალსარტანის გამოყენებამ გამოიწვია წინაგულების ნატრიურეზული პეპტიდის (ANP) და cGMP-ის კონცენტრაციის შარდში და cGMP-ის კონცენტრაციის სისხლის პლაზმაში სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ზრდა, ასევე სისხლის პლაზმაში NT-proBNP-ის, ალდოსტერონის და ენდოთელინ-1-ის კონცენტრაციების დაქვეითება (საწყის მდგომარეობასთან შედარებით). გარდა ამისა, საკუბიტრილისა და ვალსარტანის გამოყენება ბლოკავს AT1 რეცეპტორს, რაც მიუთითებს სისხლის პლაზმაში რენინის აქტივობისა და კონცენტრაციის მატებას. კვლევაში PARADIGM-HF საკუბიტრილისა და ვალსარტანის კომპლექსმა გამოიწვია სისხლის პლაზმაში NT-proBNP კონცენტრაციის უფრო მკვეთრად დაქვეითება და ტვინის ნატრიურეზული პეპტიდის (BNP) და cGMP კონცენტრაციების უფრო მნიშვნელოვანი ზრდა შარდში, ვიდრე ენალაპრილის შემთხვევაში. მიუხედავად იმისა, რომ BNP არის ნეპრილიზინის სუბსტრატი, ხოლო NT-proBNP არ არის ესეთი. ამიტომ, NT-proBNP, განსხვავებით BNP-ისგან, შეიძლება გამოყენებულ იქნას, როგორც ბიომარკერი გულის უკმარისობის მქონე პაციენტების მონიტორინგისას, რომლებიც იღებენ საკუბიტრილისა და ვალსარტანის კომპლექსს (იხ. ნაწილი "სიფრთხილის ზომები").

კვლევაში, რომელიც დეტალურად აღწერს მამაკაც ჯანმრთელ მოხალისეებში QTc ინტერვალს, უპერიოს ერთჯერადი დოზა 194 მგ საკუბიტრილი / 206 მგ ვალსარტანი და დოზით 583 მგ საკუბიტრილი / 617 მგ ვალსარტანი არ მოქმედებდა გულის რეპოლარიზაციაზე.

ნეპრილიზინი არის ერთ-ერთი ფერმენტი, რომელიც მონაწილეობს ამილოიდ-β (Aβ) მეტაბოლიზმში თავის ტვინში და ცერებროსპინალურ სითხეში (CSF). უპერიოს გამოყენების ფონზე 194 მგ საკუბიტრილი / 206 მგ ვალსარტანი დღეში ერთხელ ორი კვირის განმავლობაში ჯანმრთელ მოხალისეებში, გაიზარდა Aβ 1-38 კონცენტრაცია CSF-ში; Aβ 1-40 და 1-42 კონცენტრაცია CSF-ში არანაირად არ შეცვლილა. ამ ფაქტის კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია.

საკუბიტრილის და ვალსარტანის კომპლექსის გამოყენება გულის ქრონიკული უკმარისობის მქონე პაციენტებში სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად ამცირებს გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილიანობის და გულის უკმარისობის გამო ჰოსპიტალიზაციის სიხშირეს ენალაპრილთან შედარებით (იხ. განყოფილება 5.1.3 "კლინიკური ეფექტურობა").

• 1.3 კლინიკური ეფექტურობა

24 მგ / 26 მგ, 49 მგ / 51 მგ და 97 მგ / 103 მგ დოზები მითითებულია, როგორც 50 მგ, 100 მგ ან 200 მგ, შესაბამისად.

PARADIGM-HF არის მულტინაციონალური, რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა კვლევა რომელიც ჩატარდა 8442 პაციენტში, რომელმაც შეადარა უპერიო და ენალაპრილი, მოზრდილ პაციენტებში გულის ქრონიკული უკმარისობით, NYHA კლასი II-IV და შემცირებული განდევნის ფრაქცია (მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია [LVEF] ≤ 40%, მოგვიანებით დარეგულირდა ≤35%-მდე) გულის უკმარისობისთვის დანიშნული სხვა პრეპარატების დამატებით. პირველადი სამიზნე წერტილი იყო კომბინირებული - სიკვდილი გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამო ან ჰოსპიტალიზაცია გულის უკმარისობის გამო. პაციენტები SBP <100 მმ ვერცხ.წყ სვეტი, თირკმელების მძიმე უკმარისობით (eGFR <30 მლ/წთ/1,73 მ2) და ღვიძლის მძიმე უკმარისობით გამოირიცხნენ სკრინინგიდან და, შედეგად, არ გაიარეს პერსპექტიული კვლევა.

კვლევაში ჩართვამდე პაციენტები მკურნალობდნენ სტანდარტული მეთოდებით, რომლებიც მოიცავდა აგფ ინჰიბიტორების ან ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ბლოკატორების (> 99%), ბეტა-ბლოკატორების (94%), მინერალოკორტიკოიდების ანტაგონისტების (58%) და დიურეტიკების გამოყენებას (82%). მეთვალყურეობის საშუალო პერიოდი იყო 27 თვე, პაციენტები მკურნალობდნენ 4,3 წლამდე.

პაციენტებს მოეთხოვებოდათ აგფ ინჰიბიტორებით ან ანგიოტენზინ II რეცეპტორის ბლოკატორებით თერაპიის შეწყვეტა, რის შემდეგაც ისინი შედიოდნენ თანმიმდევრულ, მარტივ ბრმა პერიოდში და იღებდნენ ენალაპრილს 10 მგ ორჯერ დღეში, შემდეგ მარტივ ბრმა თერაპიას უპერიო 100 მგ ორჯერ დღეში, 200 მგ-მდე გაზრდით დღეში ორჯერ (იხილეთ ნაწილი 4.8 მოცემულ პერიოდის განმავლობაში თერაპიის შეწყვეტისთვის). შემდეგ ისინი რანდომიზირებულნი იყვნენ ორმაგად ბრმა კვლევის პერიოდში მონაწილეობის მისაღებად, რომელშიც ისინი იღებდნენ ან უპერიო 200 მგ ან ენალაპრილი 10 მგ ორჯერ დღეში [უპერიო (n = 4.209); ენალაპრილი (n = 4.233)].

საკვლევი პოპულაციის საშუალო ასაკი იყო 64 წელი, 19% იყო 75 წლის ან მეტი. რანდომიზაციის დროს პაციენტების 70% იყო NYHA II კლასი, 24% იყო III კლასი და 0.7% იყო IV კლასი. საშუალო LVEF იყო 29%, 963 (11.4%) პაციენტს ჰქონდა საწყისი LVEF> 35% და ≤40%.

უპერიოს ჯგუფში პაციენტების 76% რჩებოდა სამიზნე დოზაზე 200 მგ ორჯერ დღეში კვლევის ბოლომდე (საშუალო დღიური დოზა 375 მგ). ენალაპრილის ჯგუფში, პაციენტების 75% რჩებოდა სამიზნე დოზაზე 10 მგ ორჯერ დღეში კვლევის ბოლომდე (საშუალო დღიური დოზა 18.9 მგ).

უპერიო ენალაპრილთან შედარებით სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად ამცირებს გულ-სისხლძარღვთა დაავადებით გამოწვეულ სიკვდილის ან გულის უკმარისობით გამოწვეულ ჰოსპიტალიზაციის რისკს (21.8% საკვლევ წამლების ჯგუფში, 26.5% ენალაპრილის ჯგუფში). გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამო სიკვდილის ან გულის უკმარისობით გამოწვეული ჰოსპიტალიზაციის რისკის აბსოლუტური შემცირება იყო 4.7% (3.1% გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამო სიკვდილის რისკი და 2.8% პირველადი ჰოსპიტალიზაცია გულის უკმარისობის გამო). ფარდობითი რისკის შემცირება ენალაპრილთან შედარებით იყო 20%. ეფექტი აღინიშნა წამლის შეყვანის ადრეულ ეტაპებზე და შენარჩუნდა სრული კვლევის განმავლობაში. პრეპარატის ორივე აქტიური კომპონენტი ხელს უწყობს ეფექტის განვითარებას. უეცარი სიკვდილის სიხშირე, რომელიც შეადგენდა გულ-სისხლძარღვთა დაავადების გამოწვეული საერთო სიკვდილიანობის 45%-ს, შემცირდა 20%-ით საკვლევ მედიკამენტების ჯგუფში ენალაპრილის ჯგუფთან შედარებით (საფრთხის კოეფიციენტი (HR) 0,80, p = 0,0082). გულის შეკუმშვის უკმარისობის სიხშირე, რომელიც იყო სიკვდილის მიზეზი გულ-სისხლძარღვთა დაავადების შემთხვევების 26%-ში შემცირდა 21%-ით საკვლევ მედიკამენტები ჯგუფში ენალაპრილის ჯგუფთან შედარებით (HR 0.79, p = 0, 0338).

მოცემული რისკის შემცირება თანმიმდევრულად შეინიშნებოდა შემდეგ ქვეჯგუფებში, მათ შორის: სქესი, ასაკი, რასა, მდებარეობა, NYHA კლასი (II/III), განდევნის ფრაქცია, თირკმლის ფუნქცია, დიაბეტის ან ჰიპერტენზიის ისტორია, გულის უკმარისობის თერაპია და წინაგულების ფიბრილაცია.

უპერიომ გაზარდა გადარჩენა, საერთო სიკვდილიანობის მნიშვნელოვან 2.8%-ით შემცირებასთან ერთად (Uperio, 17%, ენალაპრილი, 19.8%). ფარდობითი რისკი შემცირდა 16%-ით ენალაპრილთან შედარებით.

• 2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

უპერიოში შემავალ ვალსარტანს აქვს უფრო მაღალი ბიოშეღწევადობა სხვა ტაბლეტებში შემავალ ვალსარტანთან შედარებით; 26 მგ, 51 მგ და 103 მგ ვალსარტანი უპერიოს შემადგენლობაში ექვივალენტურია 40 მგ, 80 მგ და 160 მგ შესაბამისად, ვალსარტანის სხვა ტაბლეტებთან შედარებით.

შეწოვა

პერორალური მიღების შემდეგ უპერიო იშლება ვალსარტანად და საკუბიტრილის არააქტიურ ფორმად (პროწამალი). საკუბიტრილი შემდგომში მეტაბოლიზდება აქტიურ მეტაბოლიტ LBQ657-ად. პიკური პლაზმური კონცენტრაცია მიიღწევა 2 საათის შემდეგ, შესაბამისად, 1 საათის და 2 საათის შემდეგ. საკუბიტრილის და ვალსარტანის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა აღემატება 60%-ს და 23%-ს, შესაბამისად.

უპერიოს დღეში ორჯერ გამოყენების შემდეგ, საკუბიტრილის, LBQ657 და ვალსარტანის წონასწორული კონცენტრაცია მიიღწევა სამი დღის განმავლობაში. წონასწორულ მდგომარეობაში არ აღინიშნება საკუბიტრილისა და ვალსარტანის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი კუმულაცია; ამავდროულად, LBQ657-ის კუმულაცია აღემატება კონცენტრაციას ერთ აპლიკაციაში 1,6-ჯერ. პრეპარატის მიღება საკვებთან ერთად არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას საკუბიტრილის, LBQ657-ისა და ვალსარტანის სისტემური ზემოქმედების ინდიკატორებზე. უპერიოს მიღება შესაძლებელია საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.

განაწილება

საკუბიტრილი, LBQ657 და ვალსარტანი მკვეთრად უკავშირდებიან პლაზმის ცილებს (94-97%). პლაზმისა და CSF-ის ექსპოზიციის შედარება აჩვენებს, რომ LBQ657 მხოლოდ მცირედით აღწევს ჰემატოენცეფალურ ბარიერში (0.28%). ვალსარტანისა და საკუბიტრილის განაწილების საშუალო მოცულობა იყო 75 და 103 ლიტრი, შესაბამისად.

მეტაბოლიზმი

საკუბიტრილი სწრაფად გარდაიქმნება LBQ657 მეტაბოლიტად კარბოქსილესტერაზა lb და lc მოქმედებით; შემდგომში LBQ657 მნიშვნელოვნად არ მეტაბოლიზდება. ვალსარტანი მეტაბოლიზდება უმნიშვნელო ხარისხით; მიღებული დოზის მხოლოდ დაახლოებით 20% გვხვდება მეტაბოლიტების სახით. სისხლის პლაზმაში აღმოჩნდა ჰიდროქსილირებული მეტაბოლიტი უმნიშვნელო კონცენტრაციით (<10%).

ვინაიდან საკუბიტრილი და ვალსარტანი მცირედ მეტაბოლიზდება ციტოქრომის CYP450 იზოფერმენტების მონაწილეობით, მათი ფარმაკოკინეტიკის ცვლილება იმ პრეპარატების ერთდროული გამოყენების შემთხვევაში, რომლებიც გავლენას ახდენენ CYP450 იზოფერმენტებზე, ნაკლებად სავარაუდოა.

გამოყოფა

პერორალური მიღების შემდეგ საკუბიტრილის 52-68% (ძირითადად LBQ657 სახით) და ვალსარტანისა და მისი მეტაბოლიტების ~ 13% გამოიყოფა შარდით; საკუბიტრილის 37-48% (ძირითადად LBQ657-ის სახით) და ვალსარტანისა და მისი მეტაბოლიტების 86% გამოიყოფა განავლის საშუალებით.

საკუბიტრილი, LBQ657 და ვალსარტანი გამოიყოფა პლაზმიდან საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდით (T1/2) დაახლოებით 1.43 საათი, 11.48 საათი და 9.90 საათი, შესაბამისად.

ხაზოვნება / არახაზოვნება

საკუბიტრილის, LBQ657 და ვალსარტანის ფარმაკოკინეტიკა დაახლოებით ხაზოვანი იყო უპერიოს ყველა დოზის დიაპაზონში - 24 მგ საკუბიტრილი / 26 მგ ვალსარტანი 97 მგ საკუბიტრილი / 103 მგ ვალსარტანი.

პაციენტების სპეციალური ჯგუფები

ხანდაზმული პაციენტები

LBQ657-ისა და ვალსარტანის ექსპოზიცია 65 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში 42%-ით და 30%-ით მეტია, შესაბამისად, ახალგაზრდა პაციენტებთან შედარებით.

თირკმელების ფუნქციის დარღვევა

არსებობდა კორელაცია თირკმლის ფუნქციასა და LBQ657-ის სისტემურ ზემოქმედებას შორის პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი ან მძიმე უკმარისობით. LBQ657-ის გავლენა პაციენტებში ზომიერი (30 მლ/წთ/1,73 მ ≤ EGFR <60 მლ/წთ/1,73 მ2) და მძიმე უკმარისობით (15 მლ/წთ/1,73 მ2 ≤ EGFR <30 მლ/წთ/1,73 მ2) იყო 1,4 და 2,2-ჯერ მეტი თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებთან შედარებით (60 მლ/წთ/1,73 მ2 ≤ EGFR <90 მლ/წთ/1,73 მ2) - ეს არის პაციენტების ყველაზე დიდი ჯგუფი, რომელიც მონაწილეობდა კვლევაში PARADIGM-HF. ვალსარტანის ეფექტები მსგავსი იყო თირკმელების ზომიერი და მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი უკმარისობის მქონე პაციენტებთან შედარებით. ჰემოდიალიზზე მყოფ პაციენტებზე კვლევები არ ჩატარებულა. თუმცა, LBQ657 და ვალსარტანი მჭიდრო უკავშირდება პლაზმის ცილებს და, შედეგად, ჰემოდიალიზის დროს მათი ელიმინაცია ნაკლებად სავარაუდოა.

ღვიძლის დისფუნქცია

ღვიძლის მსუბუქი და ზომიერი დისფუნქციის მქონე პაციენტებში საკუბიტრილის ექსპოზიცია გაიზარდა 1.5 და 3.4-ჯერ, LBQ657 - 1.5 და 1.9-ჯერ და ვალსარტანის - 1.2 და 2.1-ჯერ, შესაბამისად, ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით. თუმცა, ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობის მქონე პაციენტებში, LBQ657-ის თავისუფალი კონცენტრაციების ზემოქმედება გაიზარდა შესაბამისად 1.47 და 3.08-ჯერ, ხოლო ვალსარტანის თავისუფალი კონცენტრაციების ზემოქმედება გაიზარდა შესაბამისად 1.09 და 2.20-ჯერ ჯანმრთელ მოხალისეებთან შედარებით. უპერიო არ არის შესწავლილი პაციენტებში ღვიძლის მძიმე დისფუნქციით, ბილიარული ციროზით ან ქოლესტაზით.

სქესის გავლენა

უპერიოს ფარმაკოკინეტიკა (საკუბიტრილი, LBQ657 და ვალსარტანი) მსგავსი იყო მამაკაცებსა და ქალებში.

• 3. წინაკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

წინაკლინიკური მონაცემებით (მათ შორის კვლევები საკუბიტრილის და ვალსარტანის და/ან უპერიოს კომპონენტებთან ერთად) არ ავლენს რაიმე განსაკუთრებულ რისკს ადამიანებისთვის ფარმაკოლოგიური უსაფრთხოების, მრავალჯერადი დოზის მიღებისას ტოქსიკურობის, გენოტოქსიკურობის, კანცეროგენული პოტენციალის და რეპროდუქციული ფუნქციის რუტინული კვლევების საფუძველზე.

რეპროდუქციული ფუნქცია და ნაყოფის განვითარება

ორგანოგენეზის დროს მკურნალობამ უპერის გამოყენებით გამოიწვია ემბრიოფეტალური სიკვდილიანობის გაზრდა ვირთაგვებში დოზებით > 49 მგ საკუბიტრილი / 51 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში (<0,72-ჯერ მეტი ადამიანის მაქსიმალური რეკომენდებული დოზა [MRHD] AUC-ზე დაყრდნობით) და ბაჭიებში დოზებით > 4,9 მგ საკუბიტრილი / 5.1 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში (2-ჯერ და 0.03-ჯერ MRHD-ისთვის ვალსარტანისა და LBQ657 AUC-ის საფუძველზე, შესაბამისად). პრეპარატი ტერატოგენულია ნაყოფის ჰიდროცეფალიის დაბალი სიხშირის გამო, მდედრ ბოცვრებში ტოქსიკური დოზების ფონზე, რაც დაფიქსირდა ბაჭიებში, რომლებიც მკურნალობდნენ Uperio> 4,9 მგ საკუბიტრილით / 5,1 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში. გულ-სისხლძარღვთა დარღვევები (ძირითადად კარდიომეგალია) დაფიქსირდა ბოცვრის ემბრიონებში იმ დოზებით, რომლებიც არ იყო ტოქსიკური მდედრებისთვის (1,46 მგ საკუბიტრილი / 1,54 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში). დაფიქსირდა ემბრიონის ძვლების ორი ცვლილების უმნიშვნელო მატება (მკერდის სეგმენტის დეფორმაცია, მკერდის ორმხრივი ოსიფიკაცია) ბოცვრებში, რომლების სამკურნალოდაც გამოიყენებოდა უპერიო. 4,9 მგ საკუბიტრილი / 5,1 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში. უპერიოს ემბრიოფეტალური გვერდითი მოვლენები მიეკუთვნება ანგიოტენზინის რეცეპტორების ანტაგონისტის აქტივობას (იხ. ნაწილი 4.6).

საკუბიტრილით მკურნალობამ ორგანოგენეზის დროს გამოიწვია ემბრიოფეტალური სიკვდილიანობა და ემბრიოფეტალური ტოქსიკურობა (ნაყოფის დაბალი წონა და ძვლის დეფორმაცია) ბაჭიებში, მდედრ ბოცვრებში ტოქსიკურობის გამომწვევი დოზების გამოყენებისას (500 მგ/კგ/დღეში; 5.7 ჯერ MRHD-ისთვის LBQ657 AUC-ზე დაყრდნობით). დოზების მიღებისას აღინიშნებოდა ოსიფიკაციის მსუბუქი ზოგადი შეფერხება > 50 მგ/კგ/დღეში. ეს ფაქტი არ ითვლება არაკეთილსაიმედოდ. საკუბიტრილით ნამკურნალები ვირთაგვებში არ იქნა ნაპოვნი ემბრიოფიტალური ტოქსიკურობის ან ტერატოგენურობის მტკიცებულება. ემბრიოფეტალური დოზა დაფიქსირებული გვერდითი ეფექტების გარეშე (NOAEL) საკუბიტრილისთვის იყო მინიმუმ 750 მგ/კგ/დღეში ვირთაგვებში და 200 მგ/კგ/დღეში ბაჭიებში (2.2-ჯერ MRHD-ისთვის LBQ657 AUC-ზე დაყრდნობით).

პრენატალური და პოსტნატალური განვითარების კვლევები ვირთაგვებში საკუბიტრილის მაღალი დოზებით 750 მგ/კგ/დღეში (2.2-ჯერ MRHD AUC-ზე დაფუძნებით) და ვალსარტანის დოზებით 600 მგ/კგ/დღე-მდე (0.86-ჯერ MRHD AUC-ზე დაფუძნებით) მიუთითებს, რომ უპერიოს გამოყენებამ მკურნალობისთვის შესაძლოა გავლენა მოახდინოს ორგანოგენეზის, ორსულობისა და ლაქტაციის პერიოდში ახალშობილთა განვითარებასა და გადარჩენაზე.

სხვა წინაკლინიკური კვლევების შედეგები

უპერიო

უპერიოს ეფექტი ẞ - ამილოიდის კონცენტრაციაზე ცერებროსპინალურ სითხეში და ტვინის ქსოვილებში შეფასებული იყო ახალგაზრდა (2-4 წლის) კიბორჩხალაჭამია მაკაკებში, რომლებიც იღებდნენ უპერიო (24 მგ საკუბიტრილი / 26 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში) ორი კვირის განმავლობაში. ამ კვლევაში, Aβ ლიქვორის კლირენსი კიბორჩხალაჭამია მაკაკებში შემცირდა, ხოლო Aβ ლიქვორის დონეები 1-40, 1-42 და 1-38 გაიზარდა. ტვინში Aβ-ის დონის მატება არ დაფიქსირებულა. ლიქვორი Aβ1-40 და 1-42 არ გაიზარდა ორკვირიანი კვლევის დროს ჯანმრთელ მოხალისეებში (იხ. ნაწილი 5.1). უფრო მეტიც, ტოქსიკოლოგიურ კვლევაში მაკაკებში, რომლებიც მკურნალობდნენ უპერიოს გამოყენებით 146 მგ საკუბიტრილით / 154 მგ ვალსარტანი / კგ / დღეში 39 კვირის განმავლობაში, ტვინში ამილოიდური დაფის მტკიცებულება არ იქნა ნაპოვნი. მიუხედავად ამისა, ამ კვლევის დროს ამილოიდის რაოდენობრივი შემცველობა არ იყო განსაზღვრული.

საკუბიტრილი

ახალგაზრდა ვირთაგვებში, რომლებიც მკურნალობდნენ საკუბიტრილით (მშობიარობის შემდგომი პერიოდის 7-70 დღე), აღინიშნა ძვლის მასის განვითარების შენელება და ძვლის დაგრძელება. ზრდასრულ ვირთაგვებზე ჩატარებულმა კვლევამ აღმოაჩინა მხოლოდ მინიმალური გარდამავალი ინჰიბიტორული ეფექტი ძვლის მინერალურ სიმკვრივეზე, მაგრამ არა ძვლის ზრდისთვის მნიშვნელოვან სხვა პარამეტრებზე, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ საკუბიტრილი არ მოქმედებს ძვლებზე ზრდასრულ პოპულაციაში ნორმალურ პირობებში. თუმცა, საკუბიტრილის უმნიშვნელო გარდამავალი ეფექტი მოზრდილებში მოტეხილობების შეხორცების ადრეულ ეტაპზე არ არის გამორიცხული.

ვალსარტანი

ახალგაზრდა ვირთაგვებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ვალსარტანით (7-70 დღე მშობიარობის შემდგომ), 1 მგ/კგ/დღე-ღამეში დოზებმა გამოიწვია შეუქცევადი ცვლილებები თირკმელებში, რაც გამოიხატება მილაკოვანი ნეფროპათით (ზოგჯერ თან ახლავს მილაკოვანი ეპითელიუმის ნეკროზით) და თირკმლის მენჯის გაფართოებით. თირკმელებში ეს ცვლილებები წარმოადგენს აგფ ინჰიბიტორების და ანგიოტენზინ II ტიპის 1 ბლოკატორების მოსალოდნელ გაფართოებულ ფარმაკოლოგიურ ეფექტს; ასეთი ეფექტები გამოჩნდა, როდესაც ვირთაგვებმა მედიკამენტი მიიღეს სიცოცხლის პირველი 13 დღის განმავლობაში. ეს პერიოდი დაემთხვა ადამიანებში ორსულობის 36 კვირას, რომელიც შეიძლება გაგრძელდეს ჩასახვის შემდეგ 44 კვირამდე.

• ფარმაცევტული თვისებები
• 1. დამხმარე ნივთიერებები

1 აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი 24 მგ/26 მგ შეიცავს:

მიკროკრისტალური ცელულოზა, ჰიდროქსიპროპილცელულოზა დაბალჩანაცვლებული, ა ტიპის კროსპოვიდონი, მაგნიუმის სტეარატი, ტალკი და სილიციუმის კოლოიდური დიოქსიდი / სილიციუმის კოლოიდური დიოქსიდი უწყლო; გარსი: ჰიპრომელოზა, ტიტანის დიოქსიდი (E171), მაკროგოლი (4000), ტალკი, რკინის ოქსიდი წითელი (E172) და რკინის ოქსიდი შავი (E172).

1 აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი 49 მგ/51 მგ შეიცავს:

მიკროკრისტალური ცელულოზა, ჰიდროქსიპროპილცელულოზა დაბალჩანაცვლებული, ა ტიპის კროსპოვიდონი, მაგნიუმის სტეარატი, ტალკი და სილიციუმის კოლოიდური დიოქსიდი / სილიციუმის კოლოიდური დიოქსიდი უწყლო; გარსი: ჰიპრომელოზა, ტიტანის დიოქსიდი (E171), მაკროგოლი (4000), ტალკი, რკინის ოქსიდი ყვითელი (E172) და რკინის ოქსიდი წითელი (E172).

1 აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი 97 მგ/103 მგ შეიცავს:

მიკროკრისტალური ცელულოზა, ჰიდროქსიპროპილცელულოზა დაბალჩანაცვლებული, ა ტიპის კროსპოვიდონი, მაგნიუმის სტეარატი, ტალკი და სილიციუმის კოლოიდური დიოქსიდი / სილიციუმის კოლოიდური დიოქსიდი უწყლო; გარსი: ჰიპრომელოზა, ტიტანის დიოქსიდი (E171), მაკროგოლი (4000), ტალკი, რკინის ოქსიდი წითელი (E172) და რკინის ოქსიდი შავი (E172).

• 2. შეუთავსებლობა

არ აღინიშნება

• 3. ვარგისობის ვადა

3 წელი. არ გამოიყენოთ შეფუთვაზე მითითებული ვარგისობის ვადის ამოწურვის შემდეგ!

• 4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ინახება არაუმეტეს 30°C ტემპერატურაზე. შეინახეთ მშრალ ადგილას. შეინახეთ ორიგინალ შეფუთვაში, ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.

• 5. პირველადი შეფუთვის მახასიათებელი და შემადგენლობა

უპერიო აპკიანი გარსით ტაბლეტები, 24 მგ / 26 მგ, 49 მგ / 51 მგ, 97 მგ / 103 მგ.

ბლისტერზე მოთავსებულია 14 ტაბლეტი, 2 ბლისტერი მუყაოს კოლოფში სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციით.

• 6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები გამოყენებული სამკურნალო საშუალების ან პრეპარატის გამოყენების ან მასთან მუშაობის შედეგად წარმოქმნილი ნარჩენების განადგურებისას

დარჩენილი სამკურნალო პროდუქტი და ნარჩენი უნდა განადგურდეს დადგენილი წესით.

• სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელი

ნოვარტის ფარმა სერვისიზ აგ (Novartis Pharma Services AG), ლიხშტრასე 35, 4056 ბაზელი, შვეიცარია

• აფთიაქებიდან გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.