ავასტინი

პროდუქტის მახასიათებლები

• მედიკამენტის დასახელება

ავასტინის 25 მგ/მლ კონცენტრატი ინფუზიისთვის განკუთვნილი ხსნარის მოსამზადებლად.

• თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

კონცენტრატის თითოეული მლ შეიცავს 25 მგ ბევაციზუმაბს*.

ყოველი 4 მლ-იანი ამპულა შეიცავს 100 მგ ბევაციზუმაბს.

ყოველი 16 მლ-იანი ამპულა შეიცავს 400 მგ ბევაციზუმაბს.

განზავების/გახსხნისა და მომზადების სხვა რეკომენდაციები იხილეთ ქვეთავში 6.6.

• ბევაციზუმაბი წარმოადგენს რეკომბინანტულ ჰუმანიზებულ მონოკლონურ ანტისხეულს, რომელიც წარმოებულია DNA-ის ტექნოლოგიით ჩინური ზაზუნას საკვერცხის უჯრედებში.

მინარევების სრული ჩამონათვალი იხ. ქვეთავში 6.1.

• მედიკამენტის მისაღები ფორმები

კონცენტრატი ინფუზიისთვის განკუთვნილი ხსნარის მოსამზადებლად.

გამჭვირვალე ოდნავ ოპალესცენტური, უფერო ან ღია მოყავისფრო ელფერის მქონე ხსნარი.

• კლინიკური თვისებები
• 1 თერაპიული დანიშნულება

ბევაციზუმაბი ფლუროპირიმიდინზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში ნაჩვენებია მოზრდილი პაციენტებისთვის მსხვილი და სწორი ნაწლავის მეტასტაზური კიბოს სამკურნალოდ.

ბევაციზუმაბი პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში ნაჩვენებია მოზრდილი პაციენტებისთვის ძუძუს კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობის სახით. ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2 -ის (HER2) სტატუსის შესახებ დამატებითი ინფორმაციისთვის მიმართეთ ქვეთავს 5.1.

ბევაციზუმაბი კაპეციტაბინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მქონე ზრდასრული პაციენტებისთვის პირველი ხაზის მკურნალობის საახით , რომელთა შემთხვევაშიც სხვა ქიმიოთერაპიული კურსი როგორიცაა ტაქსანები ან ანტრაციკლინები არ ითვლება მიზანშეწონილად. პაციენტები რომელთაც მიღებული აქვთ ტაქსანები და ანტრაციკლინის შემცველი კურსები ადიუვანტურ რეჟიმებში ბოლო 12 თვის განმავლობაში უნდა გამოერთონ ავასტინის და კაპეციტაბინის კომბინაციური მკურნალობიდან. HER2 სტატუსის შესახებ შემდგომი ინფორმაციისათვის, მიმართეთ ქვეთავს 5.1.

ბევაციზუმაბი, პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპისთან ერთად, ნაჩვენებია ზრდასრული პაციენტების პირველი რიგის მკურნალობისთვის, რომელთაც აღენიშნებათ არარეზექტაბელური ადგილობრივად გავრცელებული, მეტასტაზური ან მორეციდივე არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო, გარდა უპირატესად ბრტყელუჯრედოვანი (სქვამოზური) ჰისტოლოგიური სურათის მქონე შემთხვევვებისა.

ბევაციზუმაბი, ერლოტინიბთან კომბინაციაში, ნაჩვენებია მოზრდილ პაციენტებში პირველი რიგის მკურნალობისთვის, რომელთაც აღენიშნებათ არარეზექტაბელური ადგილობრივად გავრცელებული, მეტასტაზური ან მორეციდივე არაბრტყელუჯრედოვანი არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების (EGFR) გამააქტიურებელი მუტაციით(იხ.ქვეთავი 5.1)..

ბევაციზუმაბი ინტერფერონ ალფა -2 ა-სთან ერთად არის ნაჩვენები მოზრდილ პაციენტებში პირველი რიგის მკურნალობისთვის, რომელთაც აღენიშნებათ ადგილობრივად გავრცელებული და/ან მეტასტაზური თირკმელუჯრედოვანი კიბო.

ბევაციზუმაბი, კარბოპლატინთან და პაკლიტაქსელთან ერთად, ნაჩვენებია მოზრდილ პაციენტთა წინა ხაზის მკურნალობის სახით, რომელთაც აღენიშნებათ ადგილობრივად გავრცელებული (გინეკოლოგიისა და მეანობის საერთაშორისო ფედერაციის (FIGO) III B, III C და IV სტადიებით) ეპითელური საკვერცხის, ფალოპის მილის ან პირველადი პერიტონეალური კიბო. (იხილეთ ქვეთავი 5.1).

ბევაციზუმაბი, კარბოპლატინთან და გემციტაბინთან კომბინაციაში ან კარბოპლატინთან და პაკლიტაქსელთან ერთად, ნაჩვენებია მოზრდილ პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ პლატინისადმი მგრძნობიარე საკვერცხის , ფალოპის მილის ან პირველადი პერიტონეალური ეპითელურუჯრედული კიბოს პირველი რეციდივი, რომელთაც არ მიუღიათ წინასწარი თერაპია ბევაციზუმაბით ან სხვა VEGF - ინჰიბიტორები ან VEGF რეცეპტორებზე ორიენტირებული აგენტები(რეცეპტორ თარგეთული აგენტები).

ბევაციზუმაბი პაკლიტაქსელთან, ტოპოტეკანთან ან პეგილირებულ ლიპოსომულ დოქსორუბიცინთან ერთად ნაჩვენებია მოზრდილ პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ პლატინისადმი მდგრადი საკვერცხის, ფალოპის მილის ან პირველადი პერიტონეალური ეპითელურუჯრედული კიბოს რეციდივი, რომლებმაც მიიღეს არაუმეტეს ორი ქიმიოთერაპიის ადრეული კურსი და რომლებსაც ადრე არ მიუღიათ თერაპია ბევაციზუმაბით ან სხვა VEGF ინჰიბიტორებით ან VEGF რეცეპტორებზე ორიენტირებული აგენტებით(რეცეპტორ თარგეთული საშუალებებით ) (იხ. ქვეთავი 5.1).

ბევაციზუმაბი, პაკლიტაქსელთან და ცისპლატინთან ან, სხვაგვარად, პაკლიტაქსელთან და ტოპოტეკანთან ერთად, პაციენტებში, რომლებსაც არ შეუძლიათ პლატინის თერაპიის ჩატარება, ნაჩვენებია ზრდასრული პაციენტების სამკურნალოდ, რომელთაც აღენიშნებათ საშვილოსნოს ყელის პერსისტენტული, მორეციდივე ან მეტასტაზური კარცინომა (იხ. ქვეთავი 5.1).

• 2 დოზირება და მიღების წესი

არ შეანჯღრიოთ ფლაკონი.

ავასტინის მიღება უნდა მოხდეს ანტინეოპლაზიური მედიკამენტების გამოყენების გამოცდილების მქონე ექიმის თანდასწრებით

დოზირება

მსხვილი ნაწლავის ან სწორი ნაწლავის მეტასტაზური კარცინომა (mCRC)

ინტრავენული ინფუზიის გზით მიღებული ავასტინის რეკომენდებული დოზაა: 5 მგ/კგ ან 10მგ/კგ სხეულის მასაზე მიიღება 2 კვირაში ერთხელ ან 7.5 მგ/კგ ან 15მგ/კგ სხეულის მასაზე მიიღება 3 კვირაში ერთხელ

ავასტინით მკურნალობის გაგრძელება რეკომენდებულია დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

მეტასტაზური ძუძუს კიბო

ავასტინის რეკომენდებული დოზა არის 10 მგ/კგ სხეულის მასაზე 2 კვირაში ერთხელ ან 15 მგ/კგ სხეულის მასაზე 3 კვირაშიერთხელ ი/ვ ინფუზიის გზით.

ავასტინით მკურნალობის გაგრძელება რეკომენდებულია დაავადების პროგრესირებამდე ან არასასურველ ტოქსიკურობამდე.

არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო (NSCLC)

არასქვამოზური NSCLC-ის პირველი ხაზის მკურნალობა პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში

ავასტინის მიიღება ხდება პლატინის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან ერთად მაქსიმუმ მკურნალობის 6 ციკლის მანძილზე; შემდეგ ავასტინი მიიღება ცალკე, დაავადების პროგრესირებამდე.

ავასტინის რეკომენდებული დოზა, არის სხეულის მასის 7.5 მგ/კგ ან 15მგ/კგ 3 კვირაში ერთხელ ი/ვ ინფუზიის გზით.

NSCLC-ის მქონე პაციენტებში კლინიკური სარგებელი გამოვლინდა როგორც 7.5 მგ/კგ ისე 15 მგ/კგ დოზების შემთხვევაში (იხ. ქვეთავი 5.1).

ავასტინით მკურნალობის გაგრძელება რეკომენდებულია დაავადების პროგრესირებამდე ან არასასურველ ტოქსიკურობამდე.

პირველი ხაზის მკურნალობა ერლოტინიბთან კომბინაციაში არაბრტყელუჯრედოვანი(არასქვამოზური) NSCLC-ის EGFR აქტივირებადი მუტაციით

EGFR მუტაციის ტესტი უნდა ჩატარდეს ავასტინისა და ერლოტინიბის კომბინაციით მკურნალობის დაწყებამდე. მნიშვნელოვანია, რომ შეირჩეს კარგად დამოწმებული და ძლიერი მეთოდოლოგია, რომ თავიდან იქნას აცილებული ცრუ უარყოფითი ან ცრუ პოზიტიური განსაზღვრებები.

ავასტინის რეკომენდებული დოზა ერლოტინიბთან ერთად , არის 15 მგ / კგ სხეულის მასაზე, რომელიც მიიღება 3 კვირაში ერთხელ, ინტრავენური ინფუზიის სახით.

რეკომენდებულია, ავასტინით მკურნალობა ერლოტინიბთან ერთად, გაგრძელდეს დაავადების პროგრესირებამდე.

ერლოტინიბის დოზირების განსაზღვრის და მიღების მეთოდის შესახებ, გთხოვთ, გაეცნოთ ერლოტინიბის სრულ ინსტრუქციას.

ადგილობრივად გავრცელებული და/ან მეტასტაზური თირკმლისუჯრედოვანი კიბო (mRCC)

ავასტინის რეკომენდებული დოზა არის 10 მგ/კგ სხეულის წონის მიხედვით, 2 კვირაში ერთხელ ინტრავენური ინფუზიის სახით.

ავასტინით მკურნალობის გაგრძელება რეკომენდებულია დაავადების პროგრესირებამდე ან არასასურველ ტოქსიკურობამდე.

საკვერცხის, ფალოპის მილის და პირველადი პერიტონეუმის ეპითელური სიმსივნე

წინა ხაზის მკურნალობა:

ავასტინის მიღება ხდება კარბოპლატინთან და პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში, 6 ციკლის მანძილზე, შემდეგ კი ავასტინის იზოლირებული(ცალკეული აგენტის სახით) მიღება გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე, ან მაქსიმუმ 15 თვის განმავლობაში ან მიუღებელ ტოქსიკურობის დადგომამდე.

ავასტინის რეკომენდებული დოზა არის 15 მგ/კგ სხეულის წონაზე 3 კვირაში ერთჯერ, ინტრავენური ინფუზიის სახით.

პლატინაზე მგრძნობიარე რეციდიული დაავადების მკურნალობა: ავასტინის მიღება ხდება კარბოპლატინთან და გემციტაბინთან კომბინაციაში, 6 ციკლის მანძილზე და მაქსიმუმ 10 ციკლამდე ან კარბოპლატინთან და პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში, 6 ციკლის მანძილზე და მაქსიმუმ 8 ციკლამდე, შემდეგ კი ავასტინის იზოლირებული(ცალკეული აგენტის სახით) მიღება გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე. ავასტინის რეკომენდებული დოზაა 15 მგ/კგ სხეულის წონაზე 3 კვირაში ერთჯერ ინტრავენური ინფუზიის სახით.

პლატინა-რეზისტენტული მორეციდივე დაავადების მკურნალობა: ავასტინის მიღება ხდება ერთ რომელიმე მედიკამენტთან კომბინაციაში, კერძოდ როგორიცაა – პაკლიტაქსელი, ტოპოტეკანი (მიღება ხდება კვირეულად) ან პეგილირებული ლიპოსომური დოქსორუბიცინი. ავასტინის რეკომენდებული დოზა არის 10 მგ/კგ სხეულის წონაზე, 2 კვირაში ერთჯერ ინტრავენური ინფუზიის სახით. ავასტინის ტოპოთეკანთან კომბინაციაში მიღებისას (მიიღება 1-5 დღეს, ყოველ 3 კვირაში), ავასტინის რეკომენდებული დოზა არის 15 მგ/კგ სხეულის წონაზე 3 კვირაში ერთჯერ ინტრავენური ინფუზიის სახით. რეკომენდებულია მკურნალობის გაგრძელება დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიურობის დადგომამდე(იხ. ქვეთავი 5.1, კვლევა MO22224) ერთერთ შემდეგთაგან- პაკლიტაქსელთან, ტოპოტეკანთან (ყოველკვირეულად) ან პეგილირებულ ლიპოსომურ დოქსორუბიცინთან, კომბინაციაში (იხ. ნაწილი 3.1.2, კვლევაში MO22224 ქიმიოთერაპიის რეჟიმები).

საშვილოსნოს ყელის კიბო

ავასტინი მიიღება კომბინაციაში ერთ-ერთ ქიმიოთერაპიულ რეჟიმთან ერთად: პაკლიტაქსელი და ცისპლატინი ან პაკლიტაქსელი და ტოპოტეკანი

ავასტინის რეკომენდებული დოზაა 15 მგ/კგ სხეულის წონაზე ყოველ 3 კვირაში ერთჯერ ინტრავენური ინფუზიის სახით.

ავასტინით მკურნალობის გაგრძელება რეკომენდებულია დაავადების პროგრესირებამდე ან არასასურველ ტოქსიკურობამდე.(იხ. ქვეთავი 5.1)

დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები

ხანდაზმულები: ხანდაზმულებში დოზის კორექცია არ არის საჭირო ≥ 65 წლის პაციენტებში

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა: ავასტინის უსაფრთხოება და ეფექტურება პაციენტებში, თირკმლის ფუნქციის დარღვევით, არ არის შესწავლილი. (იხ. ქვეთავი 5.2)

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: ავასტინის უსაფრთხოება და ეფექტურება პაციენტებში, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით, არ არის შესწავლილი. (იხ. ქვეთავი 5.2)

პედიატრიული პოპულაცია

ბევაციზუმაბის უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წელზე ნაკლები ასაკის ბავშვებში დადგენილი არ არის. ამჟამად არსებული მონაცემები აღწერილია ქვეთავებში: 4.8, 5.1 და 5.2, მაგრამ არანაირი რეკომენდაცია არ შეიძლება გაკეთდეს პოსოლოგიასთან (დოზირებასთან) დაკავშირებით.

ბევაციზუმაბი არ არის გამოყენებული პედიატრულ პოპულაციაში მსხვილი ნაწლავის, სწორი ნაწლავის, ძუძუს(სარძევე ჯირკვლის), ფილტვის, საკვერცხის, ფალოპის მილის, პერიტონეუმის, საშვილოსნოს ყელის და თირკმლის კიბოს მკურნალობის ჩვენებებში.

დოზირება და მიღების წესი

ავასტინის პირველი დოზა შეყვანილ უნდა იქნას 90 წუთიანი ი/ვ ინფუზიის სახით. კარგი ამტანობის შემთხვევაში, მეორე დოზის შეყვანა შესაძლებელია 60 წუთიანი ინფუზიით. 60-წუთიანი ინფუზიის კარგად ატანის შემთხვევაში შემდგომი ინფუზიების ხანგრძლივობა შეიძლება შემცირდეს 30 წუთამდე.

მისი ინტრავენური შეყვანა არ შეიძლება ერთბაშად ან ბოლუსურად ( push or bolus).

დოზის შემცირება გვერდითი მოვლენების განვითარების გამო არ არის რეკომენდებული. საჭიროების შემთხვევაში მკურნალობა ან უნდა შეწყდეს სამუდამოდ ან დროებით შეჩერდეს 4.4 ქვეთავში მოცემული მითითებების მიხედვით.

რეკომენდაციები, რომლებიც უნდა გავითვალისწინოთ მედიკამენტის მომზადებამდე ან მიღებამდე

მედიკამენტის მიღების დაწყებამდე განზავების შესახებ ინსტრუქციისთვის იხილეთ ქვეთავი 6.6. არ შეიძლება ავასტინის ინფუზიების მიღება ან შერევა გლუკოზის ხსნარებთან. ეს სამკურნალო პრეპარატი არ უნდა იყოს შერეული სხვა სამკურნალო საშუალებებთან, გარდა 6.6 ქვეთავში აღნიშნულისა.

• 3 უკუჩვენებები
• აქტიური სუბსტანციის ან რომელიმე შემავსებლის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის მაგალითები მოყვანილია ქვეთავში 6.1.
• ჩინური ზაზუნას საკვერცხის უჯრედებზე(CHO) ან სხვა ადამიანის რეკომბინანტულ ან ჰუმანიზებულ ანტისხეულებზე.
• ორსულობა( იხ. სექცია 4.6)
• 4 გაფთხილებები და სიფრთხილის ზომები

მიკვლევადობა

მიკვლევადობის გაუმჯობესების მიზნით ბიოლოგიური სამედიცინო პროდუქტების სავაჭრო სახელწოდება გარკვევით უნდა იყოს ჩაწერილი ავადმყოფის სამედიცინო ისტორიაში.

გასტროინტესტინალური (კუჭ-ნაწლავის) პერფორაცია და ფისტულა (იხ. ქვეთავი 4.8)

ავასტინით მკურნალობის დროს პაციენტები შეიძლება იყვნენ გასტროინტესტინალური პერფორაციის და ნაღვლის ბუშტის პერფორაციის მომატებული რისკის ქვეშ. ინტრააბდომინალური (მუცლის ღრუს) ანთებითი პროცესი შეიძლება იყოს მსხვილი ნაწლავის ან სწორი ნაწლავის მეტასტაზური კარცინომით დაავადებულ პაციენტებში კუჭ-ნაწლავის პერფორაციების რისკის მომატების ფაქტორი, ამიტომ ამ პაციენტების მკურნალობისას საჭიროა სიფრთხილის გამოჩენა. მკურნალობამდე დასხივება წარმოადგენს GI პერფორაციის რისკ ფაქტორს პაციენტებში, რომლებიც დაავადებულნი არიან პერსისიტენტული, მორეციდივე ან მეტასტაზური საშვილოსნოს ყელის კიბოთი და მკურნალობენ ავასტინით; აღსანიშნავია, რომ ყველა პაციენტს, რომელთაც აღენიშნებოდათ GI პერფორაცია, ჰქონდათ ავასტინით მკურნალობამდე სხივური თერაპია ჩატარებული. ავასტინი სამუდამოდ უნდა იქნას შეწყვეტილი იმ პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდებათ გასტროინტესტინალური პერფორაცია.

GI-ვაგინალური ფისტულა კვლევაში GOG-0240

პაციენტებს, რომლებიც საშვილოსნოს ყელის პერსისიტენტული, მორეციდივე ან მეტასტაზური კიბოს სამკურნალოდ იღებენ ავასტინს აღენიშნებათ საშოსა და GI ტრაქტის (კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი-ვაგინალური ფისტულა) ნებისმიერ ნაწილს შორის ფისტულების განვითარების მომატებული რისკი.

წინასწარ ჩატარებული სხივური თერაპია წარმოადგენს GI- საშოს ფისტულის განვითარების მთავარ რისკ ფაქტორს. აღსანიშნავია, რომ ყველა პაციენტს, რომელთაც აქვთ GI- საშოს ფისტულა, ანამნეზში ჰქონდათ წინასწარ ჩატარებული სხივური თერაპია. კიბოს რეციდივი წინასწარ ჩატარებული სხივური თერაპიის ფონზე წარმოადგენს GI- ვაგინალური ფისტულების განვითარების დამატებით მნიშვნელოვან რისკ ფაქტორს.

არა-GI ფისტულა (იხ. ქვეთავი 4.8)

ავასტინით მკურნალობის დროს პაციენტები შეიძლება იყვნენ ფისტულის განვითარების მომატებული რისკის ქვეშ

ავასტინი სამუდამოდ უნდა იქნას შეწყვეტილი იმ პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდებათ ტრაქეოზოფაგეალური (TE) ფისტულა ან IV ხარისხის ნებისმიერი ფისტულა. [US კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის მიერ მოწოდებულ საერთო ტერმინოლოგიური კრიტერიუმები გვერდითი მოვლენებისათვის (NCI-CTCAE v.3)]. შეზღუდული ინფორმაცია არსებობს ავასტინის გაგრძელების შესახებ იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ სხვა სახის ფისტულა. შინაგანი ფისტულის დროს, რომელიც არ განვითარებულა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში, ავასტინით მკურნალობის შეწყვეტა უნდა მოხდეს.

ჭრილობის შეხორცების გართულებები (იხ. ქვეთავი 4.8)

ავასტინმა შეიძლება უარყოფითი ზეგავლენა იქონიოს ჭრილობის შეხორცებაზე. ავასტინით მკურნალობა არ უნდა იქნას დაწყებული დიდი ქირურგიული ოპერაციიდან 28 დღის განმავლობაში ან ვიდრე არ მოხდება ჭრილობის სრული შეხორცება. იმ პაციენტებს, რომლებსაც ჭრილობის შეხორცება გართულებული აქვთ, ავასტინით მკურნალობის დროს, ავასტინი უნდა შეუწყდეთ ვიდრე ჭრილობა სრულად არ შეხორცდება. ავასტინით მკურნალობა უნდა იქნას შეჩერებული გეგმიური ოპერაციის დროს.

ავასტინით მკურნალობის ფონზე აღწერილია მანეკროზებელი ფასციიტის იშვიათი შემთხვევები, ფატალური შემთხვევების ჩათვლით. ისინი ჩვეულებრივ მეორადი ხასიათისაა ჭრილობის შეხორცების გართულებების, გასტროინტესტინური პერფორაციის ან ფისტულის ჩამოყალიბების შემდეგ. მანეკროზებელი ფასციიტის განვითარების შემთხვევაში ავასტინით თერაპია უნდა შეწყდეს და პაციენტს დაუყოვნებლივ დაენიშნოს სათანადო მკურნალობა

ჰიპერტენზია (იხ. ქვეთავი 4.8)

ჰიპერტენზიის გახშირებული შემთხვევები იქნა აღწერილი პაციენტებში, რომლებსაც უტარდებოდათ ავასტინით მკურნალობა. კლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები მიუთითებს, რომ ჰიპერტენზიის სიხშირე დოზაზე დამოკიდებული მოვლენაა. ავასტინით მკურნალობის დაწყებამდე, უნდა მოხდეს უკვე არსებული ჰიპერტენზიის ადექვატური კონტროლი. არ არსებობს ინფორმაცია ავასტინის ეფექტზე იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გაუკონტროლებელი ჰიპერტენზია ავასტინით მკურნალობის დაწყების დროს. ავასტინით მკურნალობის დროს რეკომენდებულია სისხლის წნევის მონიტორინგი.

უმეტეს შემთხვევებში, ჰიპერტენზია ადექვატურად კონტროლდებოდა ინდივიდუალური პაციენტისათვის შესაფერისი, სტანდარტული ანტიჰიპერტენზიული საშუალებებით. დიურეტიკების გამოყენება ჰიპერტენზიის სამართავად არ არის რეკომენდებული პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ ცისპლატინზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიულ რეჟიმს. ავასტინით მკურნალობა უნდა იქნას შეწყვეტილი სამუდამოდ თუ სამედიცინოდ მნიშვნელოვანი ჰიპერტენზიის კონტროლი ვერ ხერხდება ადექვატური ანტიჰიპერტენზიული თერაპიით, ან თუ პაციენტს განუვითარდა ჰიპერტენზიული კრიზი ან ჰიპერტენზიული ენცეფალოპათია

შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიური სინდრომი (იხ. ქვეთავი 4.8)

ავასტინით ნამკურნალევ პაციენტთა შორის აღწერილი იქნა უკანა ენცეფალოპათიური სინდრომის (PRES) განვითარების იშვიათი შემთხვევები. ეს არის იშვიათი ნევროლოგიური დარღვევა, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს მათ შორის შემდეგი ნიშნებითა და სიმპტომებით: გულყრები, თავის ტკივილი, მენტალური დარღვევები, მხედველობის დარღვევა, ან კორტიკალური სიბრმავე, ასოცირებული ჰიპერტენზიით ან მის გარეშე. PRES-ის დიაგნოზის დადასტურება უნდა მოხდეს თავის ტვინის ტომოგრაფიით, უმჯობესია მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფიით (მრტ). პაციენტებში, ვისაც განუვითარდებათ PRES, კონკრეტული სიმპტომების მკურნალობა, მათ შორის ჰიპერტენზიის კონტროლი არის რეკომედებული ავასტინის შეწყვეტასთან ერთად. ავასტინით მკურნალობის განახლების უსაფრთხოება იმ პაციენტებში, ვისაც მანამდე განუვითარდა PღES, არ არის ცნობილი

პროტეინურია (იხ. ქვეთავიი 4.8)

პაციენტებს, რომელთაც ანამნეზში აქვთ ჰიპერტენზია შესაძლოა ჰქონდეთ პროტეინურიის განვითარების მაღალი რისკი ავასტინით მკურნალობის დროს. არსებობს მტკიცებულება, რომ ყველა ხარისხის (US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]) პროტეინურია შესაძლოა დაკავშირებული იყოს დოზასთან. პროტეინურიის მონიტორინგი რეკომენდებულია ,,dipstick“-ის ანალიზით მკურნალობის დაწყებამდე და მის განმავლობაში.

მე-4 ხარისხის პროტეინურია (ნეფროზული სინდრომი) გამოვლინდა ავასტინის მიმღებ პაციენტების 1.4% - ში. ნეფროზული სინდრომის გამოვლენის შემთხვევაში, ავასტინით მკურნალობა სამუდამოდ უნდა იქნას შეჩერებული (NCI-CTCAE v.3).

არტერიული თრომბოემბოლიზმი (იხ. ქვეთავი 4.8)

კლინიკურ კვლევებში არტერიული თრომბოემბოლიზმის შემთხვევები, მათ შორის ცერებროვასკულარული დარღვევები, გარდამავალი იშემიური შეტევა (TIA) და მიოკარდიალური ინფარქტი (MI) იყო უფრო ხშირი იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ავასტინს ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ ქიმიოთერაპიას.

პაციენტები, რომლებიც იღებენ ავასტინსა და ქიმიოთერაპიას ერთად, აქვთ არტერიული თრომბოემბოლიზმის ან დიაბეტის ისტორია და არიან 65 წელს ზევით, არიან არტერიული თრომბოემბოლიზმის განვითარების მომატებული რისკის ქვეშ ავასტინის თერაპიის დროს. სიფრთხილე უნდა იქნას გამოჩენილი, როდესაც განიხილება ასეთი პაციენტების ავასტინით მკურნალობა.

ავასტინი უნდა იქნას სამუდამოდ შეწყვეტილი იმ პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდებათ არტერიული თრომბოემბოლიზმის შემთხვევები.

ვენური თრომბოემბოლიზმი (იხ. ქვეთავი 4.8)

ავასტინით მკურნალობისას პაციენტები შეიძლება იყვნენ ვენური თრომბოემბოლიის, მათ შორის პულმონური ემბოლიზმის, განვითარების რისკის ქვეშ.

პაციენტებს, რომლებიც ავასტინს იღებენ საშვილოსნოს ყელის პერსისტენტული, მორეციდივე ან მეტასტაზური კიბოს სამკურნალოდ და ავასტინთან ერთად იღებენ პაკლიტაქსელს და ცისპლატინს, შეიძლება აღენიშნოთ ვენური თრომბოემბოლიური მოვლენების მაღალი რისკი.

ავასტინი უნდა იქნას შეწყვეტილი იმ პაციენტებში, ვისაც აქვთ სიცოცხლისთვის საშიში (მე-4 ხარისხის) ვენური თრმობოემბოლური გართულება პულმონური ემბოლიზმის ჩათვლით (NCI-CTCAE v.3)., ხოლო პაციენტებს ≤ მე-3 ხარისხით, უნდა გაეწიოთ მონიტორინგი. (NCI-CTCAE v.3).

სისხლდენა

ავასტინით მკურნალობის დროს პაციენტები შეიძლება იყვნენ სისხლდენის, განსაკუთრებით სიმსივნესთან ასოცირებულის, განვითარების მომატებული რისკის ქვეშ.ავასტინით მკურნალობა სამუდამოდ უნდა იქნას შეწყვეტილი იმ პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდებათ მე-3 ან მე-4 ხარისხის სისხლისდენა ავასტინის მკურნალობის დროს.(NCI-CTCAE v.3) (იხ. სექცია 4.8).

პაციენტები, რომლებსაც ჰქონდათ არანამკურნალები CNS (ცენტრალური ნერვული სისტემა) მეტასტაზები, პროცედურების ან ნიშნებისა და სიმპტომების სურათის გათვალისწინებით რუტინულად იყვნენ გამორიცხული ავასტინის კლინიკურ კვლევებიდან. ამიტომ, CNS სისხლდენის რისკი პროსპექტულად არ ყოფილა შეფასებული რანდომიზებულ კლინიკურ კვლევებში (იხ. სექცია 4.8) საჭიროა მოხდეს პაციენტების მონიტორინგი CNS სისხლდენის ნიშნებსა და სიმპტომებიზე. ავასტინით მკურნალობა უნდა შეწყდეს ინტრაკრანიალური (ქალას შიდა) სისხლდენის შემთხვევაში.

არ არსებობს ინფორმაცია ავასტინის უსაფრთხოებაზე იმ პაციენტებში ვისაც აქვთ კონგენიტალური ჰემორაგიული დიათეზი, შეძენილი კოაგულოპათია ან იმ პაციენტებში რომლებიც, იღებენ ანტიკოაგულანტების სრულ დოზას თრომბოემბოლიზმის სამკურნალოდ ავასტინით მკურნალობის დაწყებამდე, იმიტომ რომ ასეთი პაციენტები გამორიცხული იქნენ კლინიკური კვლევებიდან. ამიტომ ავასტინით მკურნალობის დაწყება ასეთ პაციენტებში განსაკუთრებული სიფრთხილით უნდა მოხდეს. თუმცა, იმ პაციენტებში, რომლებსაც განუვითარდათ ვენური თრომბოზი ავასტინით მკურნალობის დროს, არ ყოფილა მე-3 ან უფრო მაღალი ხარისხის სისხლდენის გახშირებული შემთხვევები, ვარფარინისა და ავასტინის სრული დოზით ერთდროული მკურნალობისას. (NCI-CTCAE v.3)

პულმონური სისხლდენა / ჰემოპტიზისი

ავასტინით მკურნალობის დროს პაციენტები, არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოთი, შეიძლება იყვნენ სერიოზული და ზოგ შემთხვევაში ფატალური, პულმონური სისხლდენის/ჰემოპტიზისის რისკის ქვეშ. პაციენტებს ვისაც ახლო პერიოდში ჰქონდათ პულმონური სისხლდენა/ჰემოპტიზისი (>2.5მლ წითელი სისხლი) არ უნდა ჩაუტარდეთ ავასტინით მკურნალობა.

ანევრიზმები და არტერიული განშრევება

VEGF -ის ინჰიბიტორების გამოყენებამ ჰიპერტენზიის მქონე ან ამ დაავადებისაგან თავისუფალ პაციენტებში შეიძლება ხელი შეუწყოს ანევრიზმების ან / და არტერიების განშრევების ფორმირებას. ავასტინის დაწყებამდე ეს რისკი სიფრთხილით უნდა იქნას გათვალისწინებული პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ რისკ-ფაქტორები, როგორიცაა ჰიპერტენზია ან ანევრიზმის არსებობა ანამნეზი.

გულის შეგუბებითი უკმარისობა (იხ. სექცია 4.8)

კლინიკური კვლევები დროს დაფიქსირებული იქნა გულის შეგუბებითი უკმარისობის (CHF) შემთხვევები. სიმპტომები ვარირებდა მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის ასიმპტომატური კლებიდან მანიფესტირებულ CHF-მდე, რომელიც საჭიროებდა მკურნალობას ან ჰოსპიტალიზაციას.

ავასტინით მკურნალობა საჭიროა სიფრთხილით ისეთი პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ კლინიკურად მნიშვნელოვანი გულსისხლძარღვთა დაავადება, ისეთი როგორიც არის წინასწარ არსებული კორონარული არტერიის დაავადება, ან გულის შეგუბებით უკმარისობა .

პაციენტთა უმრავლესობას, რომლებსაც განუვითარდათ CHF, ჰქონდათ მეტასტაზური ძუძუს კიბო და მანამდე იყვნენ ნამკურნალევი ანთრაციკლინით, ან ჩატარებული ჰქონდათ წინა რადიოთერაპია გულმკერდის მარცხენა კედელზე, ან აღენიშნებოდათ CHF-ის სხვა რისკ-ფაქტორები.

პაციენტებში AVF3694გ-ით, რომლებსაც მიღებული ჰქონდათ მკურნალობა ანთრაციკლინით და ვისაც მანამადე არ მიუღიათ ანთრაციკლინი, ნებისმიერი ხარისხის CHF-ის ზრდა არ ყოფილა შემჩნეული იმ ჯგუფში, რომელიც იღებდა ანთრაციკლინს + ბევაციზუმაბს იმ ჯგუფთან შედარებით, რომელიც იღებდა მხოლოდ ანთრაციკლინს. მე-3-ე ხარისხის CHF-ის უფრო ხშირი შემთხვევები იქნა დაფიქსირებული იმ ჯგუფში, რომელიც იღებდა ბევაციზუმაბს ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, ვიდრე მხოლოდ ქიმიოთერაპიის მიმღებ ჯგუფში. ეს შეესაბამება სხვა კვლევების შედეგებს, სადაც ხდებოდა მეტასტაზური ძუძუს კიბოს მკურნალობა ანთრაციკლინის პარალელურად მიღების გარეშე (NCI-CTCAE v.3) (იხ. სექცია 4.8)

ნეიტროპენია და ინფექციები(იხ. ქვეთავი 4.8)

მომატებული სიხშირე მწვავე ნეიტროპენიის, ფებრილური ნეიტროპენიის ან ინფექციისა მწვავე ნეიტროპენიით (ფატალური შემთხვევების ჩათვლით), იქნა აღნიშნული იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ მკურნალობას რაიმე მიელოტოქსიური ქიმიოთერაპიისა და ავასტინის კომბინაციით, განსხვავებით იმ პაციენტებისგან, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ ქიმიოთერაპიას. ეს ძირითადად გვხვდება ავასტინის პლატინაზე ან ტაქსანებზე დაფუძნებულ თერაპიებთან კომბინაციაში გამოყენებისას NSCLC-ის, mBC-ს სამკურნალოდ; და ასევე ვლინდება პაკლიტაქსელთან და ტოპოტეკანთან ერთად ავასტინის გამოყენებისას საშვილოსნოს ყელის პერსისტული, მორეციდივე ან მეტასტაზური კიბოს მკურნალობის შემთხვევაში.

მომატებული მგრძნობელობის რეაქცია (ანაფილაქსიური შოკის ჩათვლით), ინფუზიის რეაქცია (იხ. ქვეთავი 4.8)

პაციენტები შეიძლება იყვნენ ინფუზიის / მომატებული მგრძნობელობის რეაქციის განვითარების რისკის ქვეშ (ანაფილაქსიური შოკის ჩათვლით). რეკომენდებულია პაციენტებზე ახლო დაკვირვება ბევაციზუმაბის მიღების დროს და მის შემდგომაც ისევე როგორც რეკომენდებულია ნებისმიერი თერაპიული ჰუმანიზებული მონოკლონური ანტისხეულის ინფუზიის დროს. თუ რეაქცია აღინიშნება, ინფუზია უნდა იქნას შეწყვეტილი და შესაბამისი მკურნალობა უნდა იქნას ჩატარებული. სისტემური წინა პრე-მედიკაცია არ არის საჭირო.

ყბის ოსტეონეკროზი(ONJ) (იხ.ქვეთავი 4.8)

ავასტინით ნამკურნალებ პაციენტებში გამოვლინდა ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები; ასეთი პაციენტების დიდ ნაწილს მიღებული ჰქონდათ ავასტინამდე ან იღებდნენ ავასტინთან ერთდროულად ბისფოსფონატებს ინტრავენურად , რომლისთვისაც ყბის ოსტეონეკროზი ( ONJ) არის იდენტიფიცირებული რისკი. დიდი სიფრთხილეა საჭირო როდესაც ავასტინი და ინტრავენური ბისფოსპონატები გამოიყენება ერთდროულად ან თუნდაც ერთმანეთის შემდგომ.

ინვაზიური სტომატოლოგიური პროცედურები ასევე წარმოადგენს იდენტიფიცირებულ რისკებს. სტომატოლოგიური გამოკვლევევები და სხვა პროცედურები უნდა დაიგეგმოს და ჩატარდეს ავასტინით მკურნალობის დაწყებამდე. პაციენტებმა, რომლებმაც ჩაიტარეს უკვე ან ამჟამად იღებენ ინტრავენურ ბისფოსფონატებს მაქსიმალურად თავი უნდა აარიდონ სტომატოლოგიურ პროცედურებს თუ ეს შესაძლებელია.

ინტრავენური გამოყენება

ავასტინი არ არის მოწოდებული ინტრავენური მოხმარებისათვის .

თვალის მხრივ დარღვევები

როგორც ცალკეული ისე ჯგუფური სახის თვალის მხრივ გამოხატული სერიოზული გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა ავასტინის თვალშიდა გამოყენების შედეგად, რომელიც არ არის დამტკიცებული შესაბამისი ინსტანციების მიერ; აღნიშნული ავასტინი ამოღებული იყო ინტრავენური მიღებისა და კიბოს ჩვენებისთვის განკუთვნილი ამპულებიდან. ზემოთხსენებული რეაქციები მოიცავდა ინფექციურ ენდოფტალმიტს, თვალშიდა ანთებას როგორიცაა სტერილური ენდოფტალმიტი, უვეიტი და ვიტრიტი (თვალის ბროლის ანთება), ბადურის აშრევება, ბადურის პიგმენტის ეპითელური ცრემლდენა, თვალშიდა წნევის მომატება, თვალშიდა სისხლჩაქცევა, როგორიცაა მინისებური სხეულის ჰემორაგია ან ბადურის ჰემორაგია და კონიუნქტივის სისხლჩაქცევა. ზოგიერთმა აღნიშნულმა რეაქციამ გამოიწვია სხვადასხვა ხარისხის მხედველობის დაკარგვა, მათ შორის მუდმივი სიბრმავე.

ინტრავიტრეალური (მინისებურ სხეულში) გამოყენების შემდეგ გამოვლენილი სისტემური დაზიანებები

მოცირკულირე VEGF-ის კონცენტრაციის შემცირება აღინიშნა ინტრავიტრეული ანტი-VEGF თერაპიის შემდეგ. VEGF ინჰიბიტორების ინტრავიტრეალური ინექციის შემდეგ დაფიქსირდა სისტემური გვერდითი რეაქციები, მათ შორის არა თვალის ჰემორაგიები და არტერიული თრომბოემბოლიური რეაქციები.

საკვერცხის დისფუნქცია/ფერტილობა

ავასტინმა შეიძლება შეაფერხოს ქალის ნაყოფიერება (იხ. ქვეთავი 4.6 და 4.8). ამიტომ ავასტინით მკურნალობის დაწყებამდე ფერტილობის შენარჩუნების სტრატეგიები უნდა განიხილებოდეს მშობიარობის უნარის მქონე ქალების შემთხვევაში.

მნიშვნელოვანი ინფორმაცია ავასტინის ზოგიერთი ინგრედიენტის შესახებ

ეს წამალი შეიცავს 1 მმოლ-ზე ნაკლებ ნატრიუმს (23 მგ) თითო ფლაკონზე, ანუ შეიძლება ვუწოდოთ არსებითად "ნატრიუმისგან თავისუფალი".

• 5 ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ანტინეოპლასტური ნივთიერებების ეფექტი ბევაციზუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე

პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით არ გამოვლენილა რაიმე კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება ავასტინსა და მასთან ერთად მიღებულ ქიმიოთერაპიას შორის. არ ყოფილა სტატისტიკურად სარწმუნო ან კლინიკურად რელევანტური სხვაობა ავასტინის კლირენსისა იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ავასტინით მონოთერაპიას იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ ავასტინს ინტერფერონ ალფა 2ა-სთან ან სხვა ქიმიოთერაპიასთან (IFL, 5-FU/LV, კარბოპლატინ - პაკლიტაქსელი, კაპეციტაბინი დოქსორუბიცინი ან ცისპლატინი/გემციტაბინი) კომბინაციაში.

ბევაციზუმაბის ეფექტი სხვა ანტინეოპლასტური ნივთიერებების ფარმაკოკინეტიკაზე

ბევაციზუმაბის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება არ აღინიშნებოდა ინტერფერონ ალფა 2 a -ს, ერლოტინიბის (და მისი აქტიური მეტაბოლიტი OSI-420) ან ქიმიოთერაპიის: ირინოტეკანის (და მისი აქტიური მეტაბოლიტის SN38), კაპეციტაბინის, ოქსალიპლატინის (თავისუფალი და მთლიანი პლატინის გაზომვის მიხედვით) და ცისპლატინის ფარმაკოკინეტიკაზე. შეუძლებელია დასკვნების გაკეთება ბევაციზუმაბის გემციტაბინის ფარმაკოკინეტიკაზე გავლენის შესახებ.

ბევაციზუმაბისა და სუნიტინიბის მალატის კომბინაცია

ორ კლინიკურ კვლევაში თირკმლუჯრედოვანი მეტასტაზური კარცინომის მქონე პაციენტებში, მიკროანგიოპათური ჰემოლიზური ანემია (MAHA) იქნა აღნიშნული ბევაციზუმაბისა (10 მგ/კგ ყოველ ორ კვირაში) და სუნიტიბის მალატის (50მგ დღეში) კომბინაციით ნამკურნალებ 19-დან 7 პაციენტში.

არის ჰემოლიზური დარღვევა, რომელიც გამოიხატება წითელი უჯრედის ფრაგმენტაციით, ანემიითა და თრომბოციტოპენიით. დამატებით, ჰიპერტენზია (მათ შორის ჰიპერტენზიული კრიზი), მომატებული კრეატინინი, და ნევროლოგიური სიმპტომები იქნა აღნიშნული ზოგიერთ პაციენტში. ყველა ეს აღმოჩენა შექცევადი იყო ბევაციზუმაბისა და სუნიტინიბის მალატის შეჩერებით (იხ. ჰიპერტენზია, პროტეინურია, ქვეთავში 4.4.)

პლატინაზე- ან ტაქსანზე დაფუძნებული თერაპიული კურსების კომბინაცია (იხ. ქვეთავები 4.4 და 4.8)

მწვავე ნეიტროპენიის, ფებრილური ნეიტროპენიის ან მწვავე ნეიტროპენიით ან მის გარეშე ინფექციის შემთხვევების გაზრდილი მაჩვენებელი (ზოგიერთი ფატალური შემთხვევის ჩათვლით) დაფიქსირდა ძირითადად იმ პაციენტებში, რომლებიც იტარებენ პლატინასა ან ტაქსანზე დაფუძნებულ თერაპიულ კურსებს NSCLC და mBC.-ის სამკურნალოდ.

რადიოთერაპია

რადიოთერაპიისა და ავასტინის ერთდროულად მიღების უსაფრთხოება და ეფექტურობა სხვა ჩვენებებისათვის არ არის განსაზღვრული.

EGFR მონოკლონური ანტისხეულები ბევაციზუმაბის ქიმიოთერაპიის სქემებთან კომბინაციაში

ურთიერთქმედების არანაირი კვლევა არ ჩატარებულა. არ უნდა დაინიშნოს EGFR მონოკლონური ანტისხეულები mCRC სამკურნალოდ ბევაციზუმაბის შემცველ ქიმიოთერაპიასთან ერთად. III ფაზის რანდომიზებული კვლევების PACCE და CAIRO-2 შედეგები, mCRC– ს მქონე პაციენტებში მიანიშნებს, რომ ანტი-EGFR მონოკლონური ანტისხეულების, კერძოდ კი პანიტუმუმაბის და ცეტუქსიმაბის გამოყენება, შესაბამისად, ბევაციზუმაბთან და ქიმიოთერაპიასთან ერთად, ასოცირდება PFS და / ან OS– ის შემცირებასა და გაზრდილ ტოქსიკურობასთან, მხოლოდ ბევაციზუმაბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციასთან შედარებით.

• 6 ნაყოფიერება, ორსულობა და ლაქტაცია

შვილოსნობის უნარის მქონე ქალბატონები

რეკომენდებულია, რომ შვილოსნობის უნარის მქონე ქალებმა უნდა მიმართონ მაღალი ხარისხის კონტრაცეფციულ ზომებს (მკურნალობის დასრულებიდან 6 თვის მანძილზეც) ავასტინით მკურნალობის განმავლობაში.

ორსულობა

არ არსებობს ორსული ქალების მონაწილეობით ჩატარებული კლინიკური კვლევის მონაცემები ავასტინის გამოყენებასთან დაკავშირებით. ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში გამოვლინდა რეპროდუქცციული ტოქსიურობა, როგორიცაა მალფორმაცია (განვითარების დეფექტები) (იხ ქვეთავი 5.3). ცნობილია, რომ IgGs გადის პლაცენტარულ ბარიერს, და ავასტინს შეუძლია ანგიოგენეზის დათრგუნვა ნაყოფში; შესაბამისად ავასტინმა შესაძლოა გამოიწვიოს სერიოზური თანდაყოლილი დეფექტები ორსულობის დროს გამოყენების შემთხვევაში. პოსტ-მარკეტინგულ შემთხვევებს შორის დაფიქსირდა ნაყოფის განვითარების დარღვევები ქალებში, რომლებიც ბევაციზუმაბს იღებდნენ ცალკეული აგენტის სახით ან დადასტურებული ემბრიოტოქსიურობის მქონე ქიმიოთერაპიულ აგენტებთან კომბინაციაში (იხ.ქვეთავი 4.8). ავასტინი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს (იხ.ქვეთავი 4.3).

ძუძუთი კვება

არ არის ცნობილი, გამოიყოფა თუ არა ბევაციზუმაბი დედის რძეში. იმის გამო, რომ დედის IgG გამოიყოფა რძეში და ბევაციზუმაბმა შეიძლება ზიანი მიაყენოს ახალშობილთა ზრდას და განვითარებას (იხ. ქვეთავიი 5.3), ქალებმა უნდა შეწყვიტონ ძუძუთი კვება თერაპიის დროს და უარი თქვან ბავშვის ძუძუთი კვებაზე ავასტინის ბოლო დოზის მიღებიდან მინიმუმ ექვსი თვის განმავლობაში.

ფერტილობა

ცხოველებზე ჩატარებულმა გამნმეორებითი დოზირების უსაფრთხოების კვლევებმა აჩვენა, რომ ბევაციზუმაბმა შესაძლოა ქალის ფერტილობაზე უარყოფითი გავლენა იქონიოს (იხ. ქვეთავი 5.3). პრემენოპაუზის პერიოდში მყოფი ქალების მონაწილეობით ჩატარებულმა ქვე კვლევამ, რომელიც თავის მხრივ შეადგენდა III ფაზის კვლევის ნაწილს, სადაც ჩართული მსხვილი ნაწლავის კიბოს მქონე პაციენტები ღებულობდნენ ადიუვანტურ მკურნალობას აჩვენა, რომ საკვერცხის უკმარისობის ახალი შემთხვევები უფრო ხშირი იყო ბევაციზუმაბის ჯგუფში საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით. ბევაციზუმაბით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ პაციენტთა უმრავლესობაში მოხდა საკვერცხეების ფუნქციის აღდგენა. ბევაციზუმაბის ხანგრძლივი მიღების გავლენა ფერტილობაზე უცნობია.

• 7 ავტომობილის და სხვა მანქანა - დანადგარების მართვის უნარი

ავასტინს არანაირი ან ძალზედ უმნიშვნელო გავლენა აქვს ავტომობილის მართვისა და მანქანა დანადგარების გამოყენების უნარზე. თუმცა, ავასტინის გამოყენებისას დაფიქსირდა ძილიანობა და სინკოპე (იხ. ცხრილი 1, ქვეთავში 4.8). თუ პაციენტებს აქვთ სიმპტომები, რომლებიც გავლენას ახდენს მათ მხედველობაზე ან კონცენტრაციაზე ან რეაგირების უნარზე, მათ უნდა ურჩიონ არ მართონ მანქანა და არ გამოიყენონ მანქანა დანადგარები მანამ, სანამ სიმპტომები არ შემცირდება.

• 8 არასასურველი ეფექტები

უსაფრთხოების პროფილის შეჯამება

ავასტინის უსაფრთხოების ზოგადი პროფილი ემყარება 5,700 – ზე მეტი პაციენტის მონაცემებს, სხვადასხვა ავთვისებიანი სიმსივნით, რომლებიც ძირითადად მკურნალობენ ავასტინის და ქიმიოთერაპიის კომბინაციით კლინიკურ კვლევებში.

წამლის ყველაზე სერიოზული უარყოფითი რეაქციები იყო:

• გასტროინტესტინალური (კუჭ-ნაწლავის) პერფორაცია (იხ. სექცია 4.4)
• სისხლდენა, მათ შორის პულმონალური სისხლდენა/ჰემოპტიზისი, რომელიც უფრო ხშირია NSCLC პაციენტებში (იხ. ქვეთავი 4.4)
• არტერიული თრომბოემბოლიზმი (იხ. ქვეთავი 4.4).

კლინიკურ კვლევებში, ავასტინის მკურნალობის მიმღებ პაციენტებში, ყველაზე ხშირად გამოვლენილი წამლის უარყოფითი რეაქცია იყო ჰიპერტენზია, დაღლილობა ან სისუსტე, ფაღარათი და მუცლის ტკივილი.

კლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები მიუთითებს რომ ჰიპერტენზიისა და პროტეინურიის გამოვლინებები ავასტინით თერაპიის დროს არის დოზაზე დამოკიდებული.

გვერდითი რეაქციების დაჯგუფება

ამ თავში ჩამოთვლილი გვერდითი მოვლენები ჯგუფდება შემდეგი სიხშირის კატეგორიების მიხედვით : ძალიან ხშირი (≥1/10); ხშირი (≥1/100 to <1/10); არახშირი (≥1/1,000 to <1/100); იშვიათი (≥1/10,000 to <1/1,000); ძალიან იშვიათი (<1/10,000); არ არის ცნობილი (არ ფასდება ამჟამინდელი მონაცემებით).

ცხრილი 1 და 2 მოიცავს ავასტინთან ასოცირებული უარყოფითი ეფექტების ჩამონათვალს სხვადასხვა ჩვენებით ავასტინით მკურნალობისას ქიმიოთერაპიის სხვადასვა რეჟიმებთან კომბინაციაში MedDRA ორგანოთა კლასის სისტემის მიხედვით.

ცხრილი 1 მოცემულია ყველა უარყოფითი რეაქცია სიხშირით,

ცხრილში 1 მოცემულია ყველა გვერდითი რეაქცია სიხშირის მიხედვით, რომლებიც დადგინდა, რომ ავასტინთან მიზეზობრივ კავშირშია:

• შედარებითი სიხშირე დადგინდა კლინიკური კვლევის ჯგუფებს შორის (სულ მცირე 10% განსხვავებით საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით NCI-CTCAE ხარისხი 1-5 რეაქციებისთვის ან სულ მცირე 2% განსხვავებით საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით NCI-CTCAE ხხარისხი 3-5 რეაქციებისთვის,
• პოსტ-ავტორიზაციული უსაფრთხოების კვლევები,
• სპონტანური რაპორტინგი(შეტყობინებები)
• ეპიდემიოლოგიური კვლევები\არა-ინტერვენციული ან ობსერვაციული კვლევები,
• ან ინდივიდუალური შემთხვევების შეტყობინებიდან მიღებული შეფასებები.

ცხრილი 2 გთავაზობთ მწვავე გვერდითი რეაქციების სიხშირეს. მწვავე გვერდითი რეაქციები აღინიშნა სულ მცირე 2% განსხვავებით საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით კლინიკურ კვლევებში NCI-CTCAE ხარისხი 3-5 რეაქციებისთვის.

ცხრილი 2 ასევე მოიცავს გვერდით რეაქციებს, რომლებიც MAH– ს აზრით, არის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ან მწვავე.

პოსტ -მარკეტინგული გვერდითი რეაქციები თავმოყრილია ცხრილებში 1 და 2, შესაბამისად. დეტალური ინფორმაცია აღნიშნული პოსტ-მარკეტინგული რეაქციების შესახებ მოცემულია ცხრილში 3.

წამლის უარყოფითი რეაქციები დამატებულია შესაბამის კატეგორიაში ქვევით მოცემულ ცხრილში ყველაზე ხშირი შემთხვევის მიხედვით მთავარი კლინიკური კვლევებიდან ერთში მაინც. თითოეულ ჯგუფში წამლის უარყოფითი რეაქციები მოცემულია კლებადი სერიოზულობის მიხედვით..

ზოგიერთი გვერდითი რეაქცია არის ქიმიოთერაპიის დროს ხშირად გამოვლენილი რეაქციები; ამასთან, ავასტინმა შეიძლება გაამძაფროს ეს რეაქციები ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან ერთად გამოყენებისას. მაგალითად: პალმარულ – პლანტარული ერითროდიზესთეზიის სინდრომი პეგილირებული ლიპოსომური დოქსორუბიცინით ან კაპეციტაბინით, პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია პაკლიტაქსელით ან ოქსალიპლატინით, ფრჩხილების დესტრუქცია/დარღვევები ან ალოპეცია პაკლიტაქსელით და პარონიქია ერლოტინიბით.

ცხრილი 1: გვერდითი მოვლენები სიხშირის მიხედვით

ორგანოთა სისტემა

ძალიან ხშირი

ხშირი

არახშირი

იშვიათი

ძალიან იშვიათი

უცნობი სიხშირე

ინფექცია და ინფესტაცია

სეფსისი

აბსცესიb,d,

ცელულიტი, ინფექცია,

საშარდე ინფექცია

ნეკროზირებადი ფასციტიa

სისხლისა და ლიმფური სისტემის ფუნქციის დარღვევა

ფებრილური ნეიტროპენია ლეიკოპენია

ნეიტროპენია b,

თრომბოციტოპენია

ანემია, ლიმფოპენია

იმუნური სისტემის დარღვევები

ალერგია, ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციებიa,b,d

ანაფილაქსიური შოკი

მეტაბოლიზმისა და კვების ფუნქციის დარღვევა

ანორექსია, ჰიპომაგნემია

ჰიპონატრემია

დეჰიდრატაცია

ნერვული სისტემის დისფუნქცია

პერიფერიული სენსორული ნეიროპათიაb ,

დიზართრია, თავის ტკივილი,

გემოს გაუკუღმართება

ცერებროვასკულური ეპიზოდები,

გულის წასვლა,

ძილიანობა,

თავის ტკივილი

უკანა შექცევადი ენცეფალოპათიის სინდრომიa,b,d

ჰიპერტენზიული ენცეფალოპათიაa

თვალის ფუნქციის დარღვევა

თვალის ფუნქციის დარღვევა,

მომატებული ცრემლდენა

კარდიოლოგიური დარღვევები

გულის შეგუბებითი უკმარისობა b,d,

სუპრავენტრიკულური ტაქიკარდია

სისხლძარღვთა ფუნქციის დარღვევა

ჰიპერტენზიაb,d,

არტერიული თრომბოემბოლიზმი

(ვენური)b,d

თრომბოემბოლიზმი (არტერიული)

სისხლდენა,

ღრმა ვენის თრომბოზი

თირკმლის თქომბოზული მიკროანგიოპათიაa,b, ანევრიზმა და არტერიის განშრევება

სასუნთქი, გულმკერდის და შუასაყრის ფუნქციის დარღვევა

ქოშინი,რინიტი,

ცხვირიდან სისხლდენა, ხველა

პულმონური

ჰემორაგიაb,d,

პულმონური

ემბოლია,

ჰიპოქსია,

დისფონიაa

ფილტვისმიერი ჰიპერტენზიაa,

ცხვირის ძგიდის პერფორაცია a,

გასტროინტესტინური დარღვევები

რექტალური ჰემორაგია, სტომატიტი, შეკრულობა,

ფაღარათი,

გულისრევა,

ღებინება , მუცლის ტკივილი

გასტროინტესტინალური პერფორაცია b,d,, ნაწლავის პერფორაცია,

ნაწლავთა გაუვალობა(ილეული),

ნაწლავთა ობსტრუქცია,რექტო-ვაგინალური ფისტულაd,e,

მუცლის ტკივილი

კუჭ-ნაწლავის ფუნქციის დარღვევა

სტომატიტი

გასტროინტესტინური წყლულიa

ჰეპატობილიარული დარღვევები

ნაღვლის ბუშტის პერფორაციაa,b

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის ფუნქციის დარღვევა

ჭრილობის შეხორცების გართულებებიb,d,

ექსფოლიაციური დერმატიტი ,

კანის სიმშრალე,

კანის გაუფერულება

ხელისგულ-ტერფის ერითროდიზესთეზიის სინდრომი

ჩონჩხ-კუნთოვანი, შემაერთებელი ქსოვილისა და ძვლის ფუნქციის დარღვერვა

ართრალგია მიალგია

ფისტულაb,d,

კუნთების სისუსტე,

ზურგის ტკივილი

ყბის ოსტეონეკროზიa,b

არა-ქვედა ყბის ოსტეონეკროზიa,f

თირკმლისა და საშარდე გზების ფუნქციის დარღვევა

პროტეინურია b,d

რეპროდუქციული სისტემისა და სარძევე ჯირკვლის დარღვევები

საკვერცხის ფუნქციის დარღვევაb,c,d

მენჯის ტკივილი

თანდატოლილი, გენეტიკური დარღვევევბი

ნაყოფის ანომალიები,a,b

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის რეაქციები

ასთენია,

დაღლილობა,

ჰიპერთერმია,

ტკივილი,

ლორწივანი გარსის ანთება

ლეთარგია

გამოკვლევები

წონის კლება

კლინიკურ კვლევებში აღინიშნა მოვლენები, როგორც ყველა ხარისხის, ასევე 3-5 ხარისხის გვერდითი რეაქციების სახით, და დაფიქსირდა პაციენტებში ყველაზე მაღალი სიხშირე. მონაცემები არ არის მორგებული მკურნალობის განსხვავებული ხანგრძლივობის მიხედვით.

a შემდეგი ინფორმაციისათვის მიმართეთ ცხრილს 3 'გვერდითი რეაქციები რომლებიც დაფიქსირდა პოსტ-მარკეტინგული გამოცდილების შეგროვებით.'

b ტერმინები, რომლებიც წარმოადგენენ მოვლენათა ერთობლიობას, რომელიც აღწერს სამედიცინო მიდგომას (კონცეფციას) ვიდრე MedDRA-ში მოცემული ცალკეული ნოზოლოგიები (სამედიცინო გზამკვლევი რეგულატორული აქტივობებისთვის). აღნიშნული სამედიცინო ტერმინების ჯგუფი შესაძლოა მოიცავდეს იგივე პათოფიზიოლოგიურ სურათს(მაგ.: არტერიული თრომბოემბოლური რეაქციები მოიცავს ცერებროვასკულურ შემთხვევებს, მიოკარდიუმის ინფარქტი, ტრანსზიტორული იშემიური შეტევა და სხვა არტერიული თრომბოემბოლური რეაქციები).

c 295 პაციენტის მონაწილეობით ჩატარებული AVF3077s (NSABP C-08) სუბკვლევებზე დაყრდნობით.

d დამატებითი ინფორმაციისთვის მიმართეთ ქვეთავს "დამატებითი ინფორმაცია ზოგიერთ სერიოზული

გვერდითი მოვლენის შესახებ."

e რექტო-ვაგინალური ფისტულა ყველაზე ხშირია GI-ვაგინალური ფისტულების კატეგორიაში

fგამოვლინდა პედიატრიულ პოპულაციაში

ცხრილი 2: მწვავე გვერდითი რეაქციები სიხშირის მიხედვით

ორგანოთა სისტემის კლასი

ძალიან ხშირი

ხშირი

არახშირი

იშვიათი

ძალიან ხშირი

უცნობი სიხშირე

ინფექცია და ინფესტაცია

სეფსისი,

ცელულიტი,

აბსცესიa,b,

ინფექციები,

საშარდე გზის ინფექციები

ნეკროზირებადი ფასციტიc

სისხლისა და ლიმფური სისტემის ფუნქციის დარღვევა

ფებრილური ნეიტროპენია ლეიკოპენია

ნეიტროპენიაa,

თრომბოციტოპენია

ანემია, ლიმფოპენია

იმუნური სისტემის დარღვევები

ალერგია, ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციებიa,b,

ანაფილაქსიური შოკი

მეტაბოლიზმისა და კვების ფუნქციის დარღვევა

დეჰიდრატაცია

ჰიპონატრემია

ნერვული სისტემის დისფუნქცია

პერიფერიული სენსორული ნეიროპათიაa

ცერებროვასკულური ინციდენტები

გულის წასვლა

ძილიანობა

თავის ტკივილი

უკუ შექცევადი ენცეფალოპათიის სინდრომი a,b,c,

ჰიპერტენზიული ენცეფალოპათიაc

კარდიალური დარღვევები

შეგუბებითი გულის უკმარისობაa,b,

სუპრავენტრიკულური ტაქიკარდია

სისხლძარღვოვანი დაღვევები

ჰიპერტენზიაa,b

არტერიული თრომბოემბოლიზმიa,b,

ჰემორაგიაa,b,

თრომბოემბოლიზმი (ვენური)a,b

ღრმა ვენების თრომბოზი

თირკმლის თრომოზული მიკრო ანგიოპათიაb,c, ანევრიზმა და არტერიული განშრევება

სასუნთქი გზების, თორაკალური და მედიასტინუმის დარღვევები

ფილთვის ჰემორაგია/

ჰემოპტიზისa,b,

ფილტვის ემბოლიზმი,

ეპისტაქსისი,

დისპნოე,

ჰიპოქსია

ფილტვისმიერი ჰიპერტენზიაc,

ცხვირის ძგიდის პერფორაციაc

გასტროინტესტინური დარღვევები

დიარეა,

ღებინება,

ღებინება,

მუცლის ტკივილი

ნაწლავის პერფორაცია,

ილეუსი,

ნაწლავის ობსტრუქცია,

• ვაგინალური ფისტულაc,d, კუჭნაწლავის მხრივ დარღვევები,

სტომატიტი,

პროქტალგია

გასტროინტესტინური

პერფორაციაa,b,

გასტროინტესტინური წყლულიc,

სწორი ნაწლავის ჰემორაგია

ჰეპატობილიარული დარღვევები

ნაღვლის ბუშტის პერფორაცია b,c

კანის და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები

ჭრილობის შეხორცების გაძნელებაa,b,

პალმარ(ხელის გულის) -პლანტარული

ერითროდიზესთეზიის სინდრომი

ძვალკუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები

ფისტულაa,b,

მიალგია,

ართრალგია,

კუნთოვანი სისუსტე,

ზურგის ტკივილი

ყბის ოსტეონეკროზი b,c

თირკმლისა და საშარდე გზაბის დარღვევები

პროტეინურიაa,b

რეპროდუქციული სისტემისა და სარძევე ჯირკვლის დარღვევები

ტკივილი მენჯის არეში

საკვერცხის უკმარისობაa,b

თანდაყოლილი, ოჯახური, და გენეტიკური დარღვევები

ნაყოფის მხრივ დარღვევებიa,c

ზოგადი დარღვევები და წამლის შეყვანის ადგილის გართუკებები

ასთენია,

სისუსტე,

ტკივილი,

ლეთარგია(ძილიანობა),

ლორწოვანის ანთება

ცხრილი 2 -ში მოცემულია მწვავე გვერდითი რეაქციების სიხშირე . მწვავე რეაქციები ეწოდება გვერით მოვლენებს სულ მციე 2% განსხვავებით საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით კლინიკურ კვლევებში NCI-CTCAE ხარისხის 3-5 რეაქციებისთვის. ცხრილი 2 ასევე შეიცავს გვერდით რეაქციებს, რომლებსაც MAH მიიჩნევს კლინიკურად მნიშვნელოვნად ან მწვავე რეაქციებად. აღნიშნული კლინიკურად მნიშვნელოვაი გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში მაგრამ 3-5 ხარისხის რეაქციებს არ აღმოაჩნდათ 2% განსხვავების ბარიერი საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით. ცხრილში 2 ასევე მოცემულია კლინიკურად მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციები, რომლებიც დაფიქსირდა მხოლოდ პოსტმარკეტინგულ გამოცდილებაში , ამიტომ, სიხშირე და NCI-CTCAE ხარისხი არ არის ცნობილი. აღნიშნული კლინიკურად მნიშვნელოვანი რეაქციები ამიტომაც მოხვდა ცხრილში 2 სვეტში სახელწოდებით “უცნობი სიხშირე.”

a ტერმინი წარმადგენს მოვლენათა ერთიან ჯგუფს, რომელიც აღწერს სამედიცინო კონცეფციას ვიდრე ეს არის ცალკეული მდგომარეობას ან MedDRA-ში (Medical Dictionary for Regulatory Activities) მოცემული სამედიცინო ტერმინი. სამედიცინო ტერმინოლოგიის აღნიშნული ჯგუფი შესაძლოა შეიცავდეს იგივე პათოფიზიოლოგიურ სურათს (მაგ. არტერიული თრომოემბოლიური რეაქციები მოიცავს ცერებროვასკულურ შემთხვევებს , მიოკარდიუმის ინფარქტს, ტრანსზიტორულ იშემიურ შეტევას და სხვა არტერიულ თრომბოემბოლიურ რეაქციებს ).

bდამატებითი ინფორმაციისთვის მიმართეთ ქვეთავს "დამატებითი ინფორმაცია ზოგიერთი სერიოზული გვერდითი რეაქციებისთვის"

coშემდგომი ინფორმაციისათვის მიმართეთ ცხრილს 3 'გვერდითი რეაქციები, რომელიც დაფიქსირდა პოსტ-მარკეტინგული გამოცდილების დროს.'

d რექტო-ვაგინალური ფისტულა არის ყველაზე ხშირი GI-ვაგინალური ფისტულის კატეგორიაში.

ზოგიერთი სერიოზული გვერდითი მოვლენის აღწერა

გასტროინტესტინური (კუჭ-ნაწლავის) პერფორაცია და ფისტულა (იხ. ქვეთავი 4.4)

ავასტინის გამოყენება ასოცირებული იყო გასტროინტესტინალური პერფორაციის სერიოზულ შემთხვევებთან.

გასტროინტესტინური პერფორაცია დაფიქსირდა კლინიკურ კვლევებში 1%-ზე ნაკლებ შემთხვევებში იმ პაციენტთა შორის, რომლებსაც აქვთ მკერდის მეტასტაზური კიბო ან არასქვამოზური, არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო, 2%-მდე პაციენტებში მეტასტაზური თირკმლის უჯრედოვანი კიბოთი, ახლად დიაგნოსტირებული გლიობლასტომით და საკვერცხის კიბოთი, რომლებიც იღებდნენ პირველი ხაზის მკურნალობას და 2.7%-მდე (გასტროინტესტინური ფისტულის და აბსცესის ჩათვლით) პაციენტებში მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოთი. გასტროინტესტინალური პერფორაციის შემთხვევბი ასევე იქნა აღნიშნული პაციენტებში მორეციდივე გლიობლასტომით. კლინიკურ კვლევებში, სადაც მონაწილეობდნენ პაციენტები საშვილოსნოს ყელის პერსისტირებადი, მორეციდივე ან მეტასტაზური კიბოთი (კვლევა GOG-0240), გასტროინტესტინური პერფორაციის შემთხვევები (ყველა ხარისხის) დაფიქსირდა პაციენტთა 3.2%-ში, რომელთაგან ყველას ჩატარებული ჰქონდა მენჯის სხივური თერაპია.

ამ შემთხვევების გამოვლინებები იყო სხვადასხვა ტიპისა და სიმწვავის, და ვარირებდა უბრალო რენტგენის სურათზე თავისუფალი ჰაერის აღმოჩენიდან მუცლის ღრუში, რომელიც ალაგდა მკურნალობის გარეშე, კუჭ-ნაწლავის პერფორაციამდე მუცლის ღრუს აბსცესითა და ფატალური შედეგებით. ზოგ შემთხვევებში აღინიშნებოდა თანდართული ინტრააბდომინალური ანთებითი პროცესი, ან კუჭის წყლულოვანი დაავადება, სიმსივნური ნეკროზით, დივერტიკულიტით ან ქიმიოთერაპიასთან ასოცირებული კოლიტით.

ფატალური შედეგი დაფიქსირდა კუჭ-ნაწლავის პერფორაციების სერიოზული შემთხვევების დაახლოებით მესამედში, რაც წარმოადგენს ავასტინით ნამკურნალები პაციენტების 0.2% -1% -ს..

ავასტინის კლინიკურ კვლევებში, კუჭ-ნაწლავის ფისტულა (ყველა ხარისხის) დაფიქსირებულია 2% -მდე სიხშირით მეტასტაზური ნაწლავის კიბოს და საკვერცხის სიმსივნის მქონე პაციენტებში, მაგრამ ასევე უფრო იშვიათად დაფიქსირდა სხვა ტიპის კიბოს მქონე პაციენტებში..

GI-ვაგინალური ფისტულა კვლევაში- GOG-0240

კვლევაში ჩართულ პაციენტებში პერსისტირებადი, მორეციდივე ან მეტასტაზური საშვილოსნოს ყელის კიბოთი, GI- ვაგინალური ფისტულების სიხშირე იყო 8.3% ავასტინით ნამკურნალებ ჯგუფში და 0.9% საკონტროლო პაციენტებში, რომელთაც ანამნეზში ჰქონდათ მენჯის ღრუს წინასწარი სხივური თერაპია ჩატარებული.იმ ჯგუფში, რომლებსაც ავასტინი + ქიმიოთერაპია ჩაუტარდათ, GI- ვაგინალური ფისტულების სიხშირე უფრო მაღალი იყო პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნათ რეციდივი წინა სხივური თერაპიის კურსის განმავლობაში (16,7%), ვიდრე პაციენტებში, რომელთაც არ აქვთ ჩატარებული წინა სხივური თერაპია და / ან არ აქვთ რეციდივები წინა დასხივების განმავლობაში ( 3.6%). საკონტროლო ჯგუფში შესაბამისი სიხშირეები, რომლებიც მხოლოდ ქიმიოთერაპიას იღებდნენ, იყო 1.1%, შესაბამისად 0.8%. პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებათ GI- საშოს ფისტულა, შეიძლება ჰქონდეთ ნაწლავის ობსტრუქციები და საჭიროებდნენ ქირურგიულ ჩარევას, აგრეთვე შესაძლოა დაფიქსირდეს სტომების (სხეულში ქირურგიულად წარმოქმნილი ხვრელი) განვითარება.

არაგასტროინტესტინური ფისტულა(იხ. სექცია 4.4)

ავასტინის გამოყენება ასოცირებული იქნა ფისტულის განვითარების სერიოზულ შემთხვევებთან, მათ შორის შემთხვევებთან, რომლებიც დასრულდა სიკვდილით.

კლინიკურ კვლევებში საშვილოსნოს ყელის პერსისტირებადი, მორეციდივე ან მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების მონაწილეობით (GOG-240), ავასტინით ნამკურნალევ პაციენტთა 1.8%-ს და საკონტროლო ჯგუფის პაციენტთა 1.4% -ს, აღენიშნათ არაგასტროინტესტინური, არამედ საშოს, შარდის ბუშტის ან ქალის სასქესო ტრაქტის ფისტულები.

იშვიათად (>0.1%-დან <1%-მდე) აღნიშნებოდა სხვა ტიპის ფისტულები რომელიც მოიცავდა სხეულის სხვა ნაწილებს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის გარდა (მაგ.ბრონქოპლევრული,ბილიარული ფისტულა). ფისტულა ასევე იქნა აღნიშნული პოსტ-მარკეტინგულ პერიოდში.

ფისტულის განვითარება დაფიქსირებული იქნა მკურნალობის პროცესში, სხვადასხვა დროს: ავასტინით მკურნალობის ერთი კვირის და ერთ წელზე მეტი პერიოდის შემდეგაც. შემთხვევათა უმრავლესობა მკურნალობის პორველი 6 თვის განმავლობაში გამოვლინდა.

სისხლდენა (იხ. ქვეთავი 4.4)

ვინაიდან ავასტინმა შეიძლება უარყოფითად იმოქმედოს ჭრილობის შეხორცებაზე, პაციენტები, რომლებმაც დიდი მაშტაბის ოპერაცია ჩაიტარეს ბოლო 28 დღის განმავლობაში, გამოირიცხნენ III ფაზის კლინიკურ კვლევიდან.

მსხვილი ნაწლავის ან სწორი ნაწლავის მეტასტაზური კარცინომის კლინიკურ კვლევებში ოპერაციის შემდგომი სისხლდენის ან ჭრილობის შეხორცების გართულებების რისკი არ აღინიშნებოდა იმ პაციენტებში, რომლებსაც ჩაუტარდათ დიდი მასშტაბის ქირურგიული ოპერაცია ავასტინის დაწყებამდე 28-60 დღით ადრე. ოპერაციის შემდგომი სისხლდენის ან ჭრილობის შეხორცების შემთხვევათა მომატებული სიხშირე აღინიშნა ძირითადი ქირურგიული ოპერაციიდან 60 დღის განმავლობაში, იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ავასტინით ოპერაციის დროს. სიხშირე იცვლებოდა 10% (4/40) და 20% (3/15) შორის.

დაფიქსირდა ჭრილობის შეხორცების სერიოზული გართულებები, ანასტომოზური გართულებების ჩათვლით, რომელთაგან ზოგიერთს ფატალური შედეგი მოჰყვა.

ძუძუს კიბოს ლოკალურად რეციდივირებული და მეტასტაზური შემთხვევვების კვლევებში, 3-5 ხარისხის ჭრილობის შეხორცების გართულება დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ავასტინს 1,1% -ში, ხოლო საკონტროლო ჯგუფში მყოფი პაციენტების 0,9% -მდე (NCI-CTCAE v.3) შემთხვევებში.

საკვერცხის კიბოს კლინიკურ კვლევებში, 3-5 ხარისხის ჭრილობის შეხორცების გართულებები დაფიქსირდა ბევაციზუმაბის ჯგუფში პაციენტების 1,8% -ში, ხოლო საკონტროლო ჯგუფში 0,1% (NCI-CTCAE v.3).

ჰიპერტენზია (იხ. ქვეთავი 4.4)

კლინიკურ კვლევებში JO25567-ის გარდა, ჰიპერტენზიის საერთო სიხშირე (ყველა ხარისხის) აღემატებოდა 42.1%-ს ავასტინის შემცველ ჯგუფებში, ხოლო საკონტროლო ჯგუფში კი იგივე მაჩვენებელი აჭარბებდა მხოლოდ 14%-ს. მესამე და მეოთხე ხარისხის N NCI-CTC ჰიპერტენზიის შემთხვევების საერთო სიხშირე, იმ პაციენტებში რომლებიც იღებდნენ ავასტინს, მერყეობდა 0.4%-დან 17.9%-მდე.

მე-4 ხარისხის ჰიპერტენზია (ჰიპერტენზიული კრიზი) აღინიშნა ავასტინის და ქიმიოთერაპიის კომბინაციით ნამკურნალები პაციენტების თითქმის 1.0%-ში, ხოლო 0.2%-ში მხოლოდ ქიმიოთერაპიის ჯგუფში.

JO25567 კვლევის დროს, ყველა ხარისხის ჰიპერტენზია დაფიქსირდა იმ პაციენტთა 77.3% -ში, რომლებმაც მიიღეს ავასტინი ერლოტინიბთან ერთად, როგორც პირველი რიგის მკურნალობა არაბრტყელუჯრედოვანი NSCLC -ის EGFR აქტივაციური მუტაციებით სამკურნალოდ, მხოლოდ ერლოტინიბით ნამკურნალებ პაციენტთა 14.3%-თან შედარებით. მე –3 ხარისხის ჰიპერტენზია იყო 60,0% პაციენტებში, რომლებიც ავასტინთან ერთად იღებდნენ ერლოტინიბს, ხოლო 11,7% პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ მხოლოდ ერლოტინიბით. არ ყოფილა ჰიპერტენზიის მე –4 ან მე –5 ხარისხის მოვლენები.

ჰიპერტენზია ზოგადად იყო ადექვატურად კონტროლირებადი ორალური ანტი - ჰიპერტენზიული პრეპარატებით, ისეთებით როგორიცაა ანგიოტენზინის გარდამქმნელი ფერმენტის ინჰიბიტორები, დიურეტიკები და კალციუმის არხის ბლოკატორები. შემთხვევები იშვიათად მოითხოვდა ავასტინის მიღების შეწყვეტას ან ჰოსპიტალიზაციას.

ჰიპერტენზიული ენცელოპალოპათიის იშვიათი შემთხვევები იქნა აღნიშნული, ზოგი მათგანი იყო ფატალური.

ავასტინთან ასოცირებული ჰიპერტენზიის რისკი არ იყო კორელაციაში პაციენტის საწყის ზოგად მდგომარეობასთან, არსებულ დაავადებასთან ან პარალელურ თერაპიასთან.

უკანა შექცევადი ენცეფალოპათიის სინდრომი (იხ. ქვეთავი 4.4)

დაფიქსირებულია იშვიათი შემთხვევევბი ავასტინით ნამკურნალებ პაციენტებთან დაკავშირებით, რომლებსაც აღენიშნებოდათ ნიშნები და სიმპტომები, რომლებიც შეესაბამება PRES– ს, იშვიათ ნევროლოგიურ დარღვევას. იგი შეიძლება გამოვლინდეს შემდეგი სიმპტომებით: კრუნჩხვები, თავის ტკივილი, გონებრივი მდგომარეობის შეცვლა, მხედველობის დარღვევა ან კორტიკალური სიბრმავე, ასოცირებული ჰიპერტენზიით ან მის გარეშე. PRES– ის კლინიკური გამოვლენა ხშირად არასპეციფიკურია და, შესაბამისად, PRES– ის დიაგნოზის დასმა საჭიროა თავის ტვინის MRI-ით.

პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებოდათ PRES, რეკომენდებულია სიმპტომების ადრეული ამოცნობა სპეციფიკური სიმპტომების სწრაფი მკურნალობით, მათ შორის რეკომენდებულია ჰიპერტენზიის კონტროლი (თუ ეს ასოცირდება მწვავე უკონტროლო ჰიპერტენზიასთან), ბევაციზუმაბით თერაპიის შეწყვეტის გარდა. სიმპტომები, ჩვეულებრივ, ალაგდება ან უმჯობესდება მკურნალობის შეწყვეტიდან რამდენიმე დღეში, თუმცა ზოგიერთ პაციენტს აღენიშნება გარკვეული ნევროლოგიური გართულებები. ავასტინით თერაპიის თავიდან განახლების უსაფრთხოება პაციენტებში, რომლებსაც ადრე აღენიშნებოდათ PRES, არ არის ცნობილი.

კლინიკურ კვლევებში დაფიქსირებულია PRES– ის 8 შემთხვევა დაფიქსირდა. რვა შემთხვევიდან ორს არ ჰქონდა რადიოლოგიური დადასტურება MRI– ს საშუალებით..

პროტეინურია (იხ. ქვეთავი 4.4)

კლინიკურ კვლევებში, პროტეინურია იქნა აღნიშნული 0.7%-დან 54.7%-მდე ავასტინის მიმღებ პაციენტებში.

გამოვლინდა სხვადასხვა სიმწვავის პროტეინურია, კერძოდ: კლინიკურად ასიმპტომური, გარდამავალი, უმნიშვნელოდ გამოხატული პროტეინურია და ნეფროზული სინდრომი; შემთხვევათა დიდი უმრავლესობა იყო 1 ხარისხის (NCI-CTCAE v.3). მე-3 ხარისხის პროტეინურია იყო აღნიშნული ნამკურნალევი პაციენტების 10.9%-ში; ხოლო მე-4 ხარისხის პროტეინურია (ნეფროზული სინდრომი) ნამკურნალევი პაციენტების 1.4%-ში. ავასტინის რეკომენდებულია თერაპიის დაწყებამდე, პროტეინურიაზე შემოწმება. კლინიკური კვლევების უმეტესობაში, შარდში ცილის დონემ >2გ/24სთ-ში საჭიროებდა ავასტინით თერაპიის შეჩერებას პროტინურიის კორექციამდე <2გ/24სთ-ში.

სისხლდენა( იხ. ქვეთავი 4.4)

კლინიკურ კვლევებში, ნებისმიერი ჩვენებისას გამოყენების დროს , NCI-CTCAE v.3 მე-3- მე-5 ხარისხის სისხლდენების სერთო შემთხვევები მერყეობდა 0.4%-დან 6.9%-მდე ავასტინით ნამკურნალებ პაციენტებში, ქიმიოთერაპიის საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით, სადაც შემთხვევების მაჩვენებელი იყო 4.5%-მდე.

პაციენტებში მუდმივი, მორეციდივე ან მეტასტაზური საშვილოსნოს ყელის კიბოთი ჩატარებული კლინიკური კვლევიდან (კვლევა GOG-0240), 3-5 ხარისხის სისხლდენის რეაქციები დაფიქსირდა პაციენტების 8.3% -ში, რომლებიც მკურნალობენ ავასტინით პაკლიტაქსელთან და ტოპოტეკანთან ერთად, პაციენტთა 4.6% -ში, რომლებიც მკურნალობდნენ პაკლიტაქსელით და ტოპოტეკანით მხოლოდ.

სისხლდენის შემთხვევები რომლებიც იქნა აღნიშნული ავასტინის კლინიკური კვლევების დროს ძირითადად იყო სიმსივნესთან ასოცირებული (იხ. ქვევით) სისხლდენები ან მცირე მუკოკუტანეური სისხლდენები (მაგ.: ეპისტაქსისი(ცხვირიდან სისხლდენა)).

სიმსივნესთან-ასოცირებული სისხლდენა( იხ. ქვეთავი 4.4)

მნიშვნელოვანი ან დიდი პულმონური სისხლდენა/ჰემოფტიზისი იყო შენიშნული ძირითადად არა-წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC) მქონე პაციენტების კვლევაში. შესაძლო რისკ-ფაქტორები მოიცავდა უჯრედების სქვამოზურ ჰისტოლოგიას, მკურნალობას რევმატიზმისა და ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატებით, მკურნალობას ანტიკოაგულანტებით, წინა რადიოთერაპიას, ავასტინით თერაპიას, ათერსკლეროზის წინა სამედიცინო ისტორიას, სიმსივნის ცენტრალური მდებარეობას და ღრუების გაჩენას სიმსივნეში თერაპიამდე ან მის განმავლობაში. პაციენტები არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოთი ცნობილი სქვამოზური ჰისტოლოგიით ან შერეული უჯრედული ტიპით, გამორიცხული იყვნენ შემდგომი კვლევებიდან, ხოლო პაციენტები სიმსივნის უცნობი ჰისტოლოგიით ჩართულნი იყვნენ ამ კვლევებში.

პაციენტებში არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოთი, გამოკლებით სქვამოზური ჰისტოლოგიისა, ყველა ხარისხის შემთხვევათა სიხშირე იყო 9.3%-მდე ავასტინი ± ქიმიოთერაპიით ნამკურნალევ პაციენტებში, და 5% მხოლოდ ქიმიოთერაპიით ნამკურნალებ პაციენტებში. მე-3-მე-5 ხარისხის შემთხვევები დაფიქსირდა იმ პაციენტთა 2,.3%-ში, ვინც იტარებდა მკურნალობას ავასტინი ±ქიმიოთერაპიის კომბინაციით, განსხვავებით <1%-სა, რომელიც აღინიშნა მხოლოდ ქიმიოთერაპიით ნამკურნალებ პაციენტებში. დიდი ან მასიური პულმონური სისხლდენა/ჰემოფტიზისი შეიძლება განვითარდეს მოულოდნელად. ასეთი პულმონალური სისხლდენის ორი მესამედი დასრულდა ფატალური შედეგით.

გასტროინტესტინალური სისხლდენა, მათ შორის კოლინჯის სისხლდენა და მელენა იყო დაფიქსირებული კოლინჯისა და სწორი ნაწლავის კიბოს მქონე პაციენტებში, და იქნა შეფასებული როგორც სიმსივნესთან ასოცირებული სისხლდენა.

სიმსივნესთან ასოცირებული სისხლდენა იშვიათ შემთხვევებში იქნა დაფიქსირებული სიმსივნის სხვა ტიპებისა და ლოკალიზაციისას და მოიცავდა ცენტრალური ნერვული სისტემის სისხლდენის შემთხვევებს იმ პაციენტებში, ვისაც ჰქონდათ ცენტრალური ნერვული სისტემის მეტასტაზები და გლიობლასტომა. (იხ. ქვეთავი 4.4)

ცენტრალური ნერვული სისტემის სიხლდენის შემთხვევები CNS (ცნს) მეტასტაზების მქონე, ბევაციზუმაბით ნამკურნალევ პაციენტებში არ ყოფილა პროსპექტულად შესწავლილი რანდომიზებულ კლინიკურ კვლევებში. 13 დასრულებული რანდომიზებული კლინიკურ კვლევის რეტროსპექტული ანალიზის მონაცემებით პაციენტებში სხვადასხვა ტიპის სიმსივნით, 3 პაციენტს 91-დან (3.3%) ტვინის მეტასტაზებით განუვითარდა ცენტრალური ნერვული სისტემის სისხლდენა (ყველა მე-4 ხარისხის) ბევაციზუმაბით მკურნალობის დროს, ხოლო 1 პაციენტს (მე-5 ხარისხის) 96 პაციენტიდან (1%) რომლებიც არ იღებდნენ ბევაციზუმაბს. ორ მიმდინარე კვლევაში პაციენტებში, ნამკურნალები ცენტრალური ნერვული სისტემის მეტასტაზებით, (რომელიც მოიცავდა 800 პაციენტს) ერთი შემთხვევა მე-2 ხარისხის სისხლდენისა იყო შემჩნეული ბევაციზუმაბით ნამკურნალებ 83 სუბიექტში (1.2%) შუალედური უსაფრთხოების ანალიზის დროს NCI-CTCAE.

ავასტინის ყველა კლინიკურ კვლევაში, მუკოკუტანეური სისხლდენა იყო შემჩნეული ავასტინით ნამკურნალები პაციენტების 50%-ში. ყველაზე ხშირად იყო NCI-CTCAE პირველი ხარისხის ეპისტქსისი, რომელიც გაგრძელდა 5 წუთზე ნაკლები, შეწყდა სამედიცინო ჩარევის გარეშე და არ საჭიროებდა ავასტინის მკურნალობის რეჟიმის შეცვლას. კლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები მიუთითებენ, რომ მუკოკუტანეური სისხლდენების შემთხვევათა უმეტესობა (მაგ. ეპისტქსისი) შესაძლოა იყოს დოზაზე დამოკიდებული.

ასევე აღინიშნა უფრო იშვიათი მცირე მუკოკუტანეური სისხლდენის შემთხვევები სხეულის სხვა ადგილებიდან, როგორიც არის გინგივური სისხლდენა და ვაგინალური სისხლდენა.

თრომბოემბოლიზმი (იხ. ქვეთავი 4.4)

არტერიული თრომბოემბოლიზმი: მომატებული სიხშირე, მათ შორის ცერებროვასკულარული შემთხვევები, მიოკარდიუმის დაზიანება, გარდამავალი იშემიური შეტევები, და სხვა არტერიული თრომბოემბოლიური შემთხვევები, იქნა აღნიშნული პაციენტებში, რომლებიც გადიოდნენ ავასტინით მკურნალობას სხვადასხვა ჩვენების გამო.

კლინიკურ კვლევებში, შემთხვევების საერთო დონე იყო 3.8% ავასტინით ნამკურნალებ პაციენტებში, შედარებით 2.1%-სა ქიმიოთერაპიის საკონტროლო ჯგუფში. ფატალური შედეგი იქნა აღნიშნული ავასტინისა და ქიმიოთერაპიის მიმღები პაციენტების 0.8%-ში, შედარებით 0.5%-სა მხოლოდ ქიმიოთერაპიის ჯგუფში. ცერებროვასკულარული შემთხვევები (მათ შორის გარდამავალი იშემიური შეტევები) იყო აღნიშნული ავასტინით ნამკურნალები პაციენტების 2.7%-ში, შედარებით 0.5%-სა საკონტროლო ჯგუფში: მიოკარდიუმის დაზიანება იყო აღნიშნული ავასტინით ნამკურნალები პაციენტების 1.4%-ში შედარებით 0,7%-სა - საკონტროლო ჯგუფში.

კლინიკურ კვლევაში, AVF2192g, სადაც ფასდებოდა ავასტინის მოქმედება 5-ფლუორურაცილ/ფოლიუმის მჟავასთან კომბინაციაში, ჩართულნი იყვნენ პაციენტები მეტასტაზური მსხვილი ნაწლავის (კოლორექტალური) კიბოთი, რომლებიც არ იყვნენ ირინოტეკანით მკურნალობის კანდიდატები. აღნიშნულ კველვაში, არტერიული თრომბოემბოლიის შემთხვევები იქნა აღნიშნული ავასტინის პაციენტების 11%-ში (11/100), შედარებით 5.8%-სა (6/104) ქიმიოთერაპიის საკონტროლო ჯგუფის პაციენტებთან.

ვენური თრომბოემბოლიზმი: კლინიკურ კვლევებში ვენური თრომბოემბოლიური რეაქციების სიხშირე ანალოგიური იყო პაციენტებში, რომლებიც ავასტინს იღებდნენ ქიმიოთერაპიასთან ერთად, იმ პაციენტების მონაცემებისა, რომლებიც მკურნალობდნენ მხოლოდ საკონტროლო ქიმიოთერაპიული რეჟიმით. ვენური თრომბოემბოლიზმის შემთხვევები მოიცავდა ღრმა ვენის თრომბოზსა და პულმონურ ემბოლიზმს.

კლინიკურ კვლევებში ყველა ჩვენების ჩათვლით, ვენური თრომბოემბოლიზმის საერთო შემთხვევები მერყეობდა 2.8%-დან 17.3%-მდე ავასტინის ჯგუფში შედარებით 3.2%-დან 15.6%-მდე ქიმიოთერაპიის საკონტროლო ჯგუფისა. ვენური თრომბოემბოლიზმის შემთხვევები მოიცავდა ღრმა ვენის თრომბოზსა და პულმონურ ემბოლიზმს.

მე-3 - მე-5 ხარისხის (NCI-CTCAE v.3) ვენური თრომბოემბოლიზმის შემთხვევები იქნა აღნიშნული პაციენტების 7.8%-მდე იმ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობას გადიოდნენ ქიმიოთერაპიას ± ბევაციზუმაბით, შედარებით 4.9%-ში იმ პაციენტებისა რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ ქიმიოთერაპიას. (საშვილოსნოს ყელის პერსისტირებადი/მუდმივი, მორეციდივე ან მეტასტაზური კიბოს ჩვენებების გამოკლებით).

კლინიკურ კვლევაში საშვილოსნოს ყელის პერსისტირებადი, მეორეციდივე ან მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტების მონაწილეობით (კვლევა GOG-0240), 3-5 ხარისხის თრომბოემბოლური გართულებები აღინიშნა 15.6%-ში იმ პაციენტებისა, რომლებიც მკურნალობდნენ ავასტინის, პაკლიტაქსელის და ცისპლატინის კომბინაციით და 7.0% -ში პაციენტებისა, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ პაკლიტაქსელს და ცისპლატინს.

პაციენტებს, რომლებსაც აღენიშნებათ ვენური თრომბოემბოლიური რეაქცია, შეიძლება რეციდივის გაცილებით მაღალი რისკი ქონდეთ, ავასტინის ქიმიოთერაპიასთან ერთად მიღებისას, მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან ერთად შედარებით.

გულის შეგუბებითი უკმარისობა ( CHF)

დღემდე ჩატარებულ ავასტინის კლინიკურ კვლევებში, გულის შეგუბებითი უკმარისობა (CHF) აღნიშნული იქნა ყველა ჩვენების მქონე პაციენტებს შორის, მაგრამ უმეტესად გამოვლინდა იმ პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ მეტასტაზური ძუძუს კიბო. III ფაზის ოთხ კვლევაში (AVF2119გ, E2100, BO17708 და AVF3694გ) იმ პაციენტებში, რომლებსაც ჰქონდათ მეტასტაზური ძუძუს კიბო მე-3 ან უფრო მაღალი ხარისხის CHF, იყო აღნიშნული ავასტინისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციით ნამკურნალები პაციენტების 3.5%-ში, შედარებით 0.9%-სა საკონტროლო ჯგუფში. იმ პაციენტებს, რომლებიც კვლევაში AVF3694გ იღებდნენ ანთრაციკლინს ბევაციზუმაბთან პარალელურად, მე-3 ან უფრო მაღალი ხარისხის CHF-ის შემთხვევები ჰქონდათ თანაბარი ბევაციზუმაბისა და საკონტროლო ჯგუფებისა, მეტასტაზური ძუძუს კიბოს სხვა მსგავს ცდებში: 2.9% ანთრაციკლინი + ბევაციზუმაბის ჯგუფში და 0% ანთრაციკლინს + პლაცებოს ჯგუფში. დამატებით, AVF3694გ კვლევაში ყველა ხარისხის CHF შემთხვევები იყო მსგავსი ანთრაციკლინს+ავასტინი (6.2%) და ანთრაციკლინს+პლაცებო (6.0%) ჯგუფებში.

პაციენტების უმრავლესობას, რომლებსაც განუვითარდათ გულის შეგუბებითი უკმარისობა (CHF) mBC კვლევების დროს, შესაბამისი სამედიცინო თერაპიის შემდეგ აღენიშნათ სიმპტომების და/ან მარცხენა წინაგულის ფუნქციის გაუმჯობესება.

ავასტინის კლინიკური კვლევების უმრავლესობაში, პაციენტები, რომლებსაც უკვე ჰქონდათ NYHAII-IV-ს CHF- იყვნენ გამორიცხული კვლევებიდან. შესაბამისად ინფორმაცია არ არსებობს CHF მქონე პოპულაციის რისკების შესახებ.

მანამდე ანთრაციკლინის ექსპოზიცია და/ან დასხივება მკერდის წინა კედელზე შეიძლება იყოს რისკ-ფაქტორი CHF-ის განვითარებისთვის.

III ფაზაში ჩატარებულმა კლინიკურმა კვლევამ შეადარა რიტუქსიმაბი / ციკლოფოსფამიდი / დოქსორუბიცინი / ვინკრისტინი / პრედნიზონი (R-CHOP) პლუს ბევაციზუმაბი და R-CHOP ბევაციზუმაბის გარეშე მოქმედება. მიუხედავად იმისა, რომ CHF– ის სიხშირე ორივე ჯგუფში აღემატებოდა დოქსორუბიცინით მიღებული თერაპიის დროს დაფიქსირებულ მონაცემს, ეს მაჩვენებელი უფრო მაღალი იყო R-CHOP– ს პლუს ბევაციზუმაბის ჯგუფში. ეს შედეგები ცხადყოფს, რომ კლინიკური დაკვირვება სათანადო კარდიალური მაჩვენებლების შეფასებით უნდა იქნას გათვალისწინებული პაციენტებისთვის, რომლებიც იღებენ 300 მგ / მ2-ზე მეტი დოქსორუბიცინის დოზებს, ბევაციზუმაბთან კომბინირებისას. გულის შეგუბებითი უკმარისობის სიხშირე მომატებული იყო კლინიკურ კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდნენ დიფუზური, დიდი B უჯრედული ლიმფომის მქონე პაციენტები იმ შემთხვევაში, თუ ისინი იღებდნენ ბევაციზუმაბს დოქსორუბიცინის კუმულაციურ დოზასთან ერთად, რომელიც იყო მეტი 300 მგ/მ2-ზე.

მომატებული მგრძნობელობა (ანაფილაქსიური შოკის ჩათვლით), ინფუზიის რეაქციები (იხ. ქვეთავი 4.4 და პოსტმარკეტინგული გამოცდილება ქვემოთ)

ზოგიერთ კლინიკურ კვლევაში ანაფილაქსიური და ანაფილაქტოიდური ტიპის რეაქციები უფრო ხშირად იქნა აღნიშნული იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ავასტინს ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლოდ ქიმიოთერაპიას. ამ რეაქციების შემთხვევები ავასტინის ზოგიერთ კლინიკურ კვლევაში ხშირი იყო (ბევაციზუმაბით ნამკურნალები პაციენტების 5%-მდე).

ინფექციები

კლინიკურ კვლევებში ჩართულ (GOG-0240 კვლევა) პაციენტებში პერსისტირებული, მორეციდივე ან მეტასტაზური საშვილოსნოს ყელის კიბოთი, 3-5 ხარისხის ინფექციები დაფიქსირდა პაციენტების 24% -ში, რომლებიც მკურნალობდნენ ავასტინის, პაკლიტაქსელთან და ტოპოტეკანთან კომბინაციით, ხოლო პაციენტების 13% მკურნალობდა პაკლიტაქსელით და ტოპოტეკანით.

საკვერცხის უკმარისობა/ფერტილობა(იხ. ქვეთავი 4.4 და 4.6)

NSABP C-08, ფაზა III კვლევაში, სადაც მსხვილი ნაწლავის კიბოს მქონე პაციენტები იღებდნენ ავასტინით მკურნალობას, საკვერცხის უკმარისობის ახალი შემთხვევების სიხშირე, რომელიც განისაზღვრებოდა როგორც ამენორეა, რომელიც გრძელდება 3 ან მეტი თვის მანძილზე, ფოლიკულმასტიმულირებელი ჰორმონის (FSH ) დონე ≥ 30 mIU/mL და უარყოფითი β-H HCG G ორსულობის ტესტი შესწავლილი იქნა 295 პრემენოპაუზური პერიდის მქონე ქალბატონში. საკვერცხის უკმარისობის ახალი შემთხვევები mFOLFOX-6 ჯგუფში შეადგენდა 2.6% პაციენტს, ხოლო 39% აღინიშნა mFOLFOX-6 + ბევაციზუმაბის უფრო ხშირი იყო ბევაციზუმაბის ჯგუფში. ბევაციზუმაბით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ საკვერცხის ფუნქცია აღუდგა ქალების 86.2% ს. ბევაციზუმაბით ხანგრძლივი მკურნალობის გავლენა ფერტილობაზე უცნობია.

ლაბორატორიული ანომალიები

ნეიტროფილების შემცირებული რიცხვი, სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირებული რიცხვი და შარდში ცილის არსებობა შეიძლება იყო ასოცირებული ავასტინით მკურნალობასთან.

კლინიკურ კვლევებში, მე-3 და მე-4 ხარისხის (NCI-CTCAE v.3) ლაბორატორიული ანომალიების მატების (>2%) შემთხვევები იქნა აღნიშნული იმ პაციენტებში, რომლებიც იყვნენ ავასტინით ნამკურნალები, შედარებით იმ პაციენტებთან რომლებიც იყვნენ საკონტროლო ჯგუფებში: ჰიპერგლიკემია, შემცირებული ჰემოგლობინი, ჰიპერკალიემია, ჰიპონატრიემია, სისხლის თეთრი უჯრედების რიცხვის კლება, მომატებული პროთრომბინის ნორმალიზაციის ინდექსი.(INR)

კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ შრატში კრეატინინის გარდამავალი ზრდა ( 1.5-1.9 ჯერ საბაზისო დონესთან შედარებით), როგორც პროტეინურიასთან ერთად, ისე მის გარეშე, ასოცირდება ავასტინის გამოყენებასთან. შრატში კრეატინინის დაფიქსირებული ზრდა არ იყო ასოცირებული თირკმლის უკმარისობის კლინიკური გამოვლინებების უფრო მეტ შემთხვევებთან პაციენტებში რომლებიც მკურნალობდნენ ავასტინით.

სხვა განსაკუთრებული პოპულაციები

ხანდაზმული პაციენტები

რანდომიზებულ კლინიკურ კვლევებში > 65 წლის ასაკი ასოცირებული იყო არტერიული თრომბეომბოლიური მოვლენების, მათ შორის ცერებროვასკულარული მოვლენების(CVAs), მიოკარდიუმის ინფარქტის და გარდამავალი ცერებრული იშემიის(TIAs), განვითარების რისკის მატებასთან. სხვა რეაქციები მომატებული სიხშირით 65 წელს ზევით მყოფ პაციენტებში იყო მე-3-მე-4 ხარისხის ლეიკოპენია და თრომბოციტოპენია (NCI-CTCAE v.3) და ყველა ხარისხის ნეიტროპენია, ფაღარათი, ღებინება, თავის ტკივილი და დაღლილობა ≤ 65 ასაკის პაციენტებთან შედარებით ავასტინით მკურნალობის დროს (იხ.ქვეთავი 4.4 და 4.8 თრომბოემბოლია).

ერთ კლინიკურ კვლევაში, 3 ხარისხის ჰიპერტენზიის სიხშირე ორჯერ მეტი იყო> 65 წლის ასაკის პაციენტებში, ვიდრე ახალგაზრდა ასაკში (<65 წლის). პლატინის მიმართ რეზისტენტული საკვერცხის მორეციდივე კიბოთი დაავადებულთა კვლევის დროს ასევე აღინიშნა ალოპეცია, ლორწოვანი გარსის ანთება, პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია, პროტეინურია და ჰიპერტენზია, რაც დაფიქსირდა CT + BV ჯგუფში მინიმუმ 5% -ით მეტი, ვიდრე ბევაციზუმაბით ნამკურნალებ 65 წლის პაციენტებში ბევაციზუმაბით ნამკურნალებ <65 წლის პაციენტებთან შედარებით.

ავასტინთან ასოცირებული გვერდითი მოვლენების (გასტროინტესტინური პერფორაცია, ჭრილობის შეხორცების გართულებები, ჰიპერტენზია, პროტეინურია, სისხლდენა და გულის შეგუბებითი უკმარისობა) სიხშირის მატება არ აღნიშნულა კოლინჯის ან სწორი ნაწლავის მეტასტაზირებადი კიბოს მქონე ხანშიშესულ პაციენტებში (>65 წელი) ავასტინით ნამკურნალებ 65 ასაკის პაციენტებთან შედარებით.

პედიატრიული გამოყენება

ბავშვებსა და მოზარდებში <18 ავასტინის უსაფრთხოება და ეფექტურობა არ არის დადგენილი.

ავასტინის BO25041 კვლევაში პოსტოპერაციულ სხივურ თერაპიას (RT) დაემატა თანმხლები და დამხმარე(ადიუვანტური) თემოზოლომიდი პედიატრიულ პაციენტებში, რომელთაც აქვთ ახლად დიაგნოზირებული ნათხემის ზევით განლაგებული, ინფრატენტორიალური (ნათხემის ქვემოთ განლაგებული) , თავის ტვინის ან პედუნკულარული მაღალი ხარისხის გლიომა, უსაფრთხოების პროფილი შედარებულია მოზრდილი პაციენტების სხვა სიმსივნის ტიპებთან, რომლებიც მკურნალობენ ავასტინით.

ავასტინის BO20924 კვლევაში რაბდომიოსარკომისა და არა რაბდომიოსარკომის რბილი ქსოვილების სარკომის მოვლის თანამედროვე სტანდარტით, ავასტინით ნამკურნალები ბავშვების უსაფრთხოების პროფილი შედარებულია ავასტინით ნამკურნალები მოზრდილების უსაფრთხოების პროფილთან.

ავასტინის გამოყენება 18 წელზე უმცროსი ასაკის პაციენტებში ნებადართული არ არის. გამოქვეყნებული ლიტერატურული წყაროდან მოპოვებული შეტყობინებების თანახმად, 18 წელზე ახალგაზრდა პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ავასტინს, დაფიქსირებულია ოსტეონეკროზის შემთხვევები სხვადასხვა ადგილას, გარდა ქვედა ყბისა

პოსტ-მარკეტინგული გამოცდილება

ცხრილი 3 არასასურველი მოვლენები, რომლების აღინიშნა პოსტმარკეტინგულ პერიოდში

ორგანოთა სისტემის კლასი (SOC)

მოვლენების (სიხშირე*)

ინფექცია და ინფესტაცია

მანეკროზებელი ფასციიტი, ჩვეულებრივ მეორადი ხასიათის ჭრილობის შეხორცების გართულებების, გასტროინტესტინური პერფორაციის ან ფისტულის ჩამოყალიბებისა (იშვიათი) (იხ. ასევე ნაწილი 4.4)

იმუნური სისტემის დარღვევები

მომატებული მგრძნობელობა, ინფუზიის რეაქცია (ხშირი); შემდეგი შესაძლო თანმდევი გამოვლინებებით: დისპნოე/გაძნელებული სუნთქვა,სიმხურვალე/სიწითლე/გამონაყარი, ჰიპოტენზია და ჰიპერტენზია, ჟანგბადით სისხლის გაუჯერებლობა, ტკივილი გულ-მკერდის არეში, ციება და გულისრევის შეგრძნება/ღებინება. (იხ.ნაწილი 4.4 ჰიპერტენზია და რეაქციები (მათ შორის ანაფილაქსიური შოკი)/ინფუზია (ზემოაღწერილი)

ანაფილაქსიური შოკი (იშვიათი) (იხ. აგრეთვე ქვეთავი 4.4).

ნერვული სისტემის დარღვევები

ჰიპერტენზიული ენცეფალოპათია (ძალიან იშვიათი) (იხილეთ ასევე ნაწილი 4.4 და ჰიპერტენზიულ ნაწილში 4.8)

შექცევადი უკანა ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომი (PRES), (იშვიათი) (იხ. ასევე ნაწილი 4.4)

ვასკულური დარღვევები

თირკმლის თრომბული მიკროანგიოპათია,კლინიკურად გამოვლინდა როგორც პროტეინურია (სიხშირე არ არის ცნობილი)სუნიტინიბის გამოყენება თანადროულად ან მის გარეშე

დამატებითი ინფორმაციისთვის პროტეინურიის შესახებ იხ. ასევე თავი 4.4 დაპროტეინურია ნაწილში4.8.

დარღვევები, გულ-მკერდის, მედასტინალური და სასუნთქი სისტემის მხრივ

ცხვირის ძგიდის პერფორაცია (სიხშირე უცნობია)

პულმონური ჰიპერტენზია (სიხშირე უცნობია)

დისფონია (ხშირი)

გასტროინტესტინური დარღვევები

კუჭი- ნაწლავის წყლული (უცნობი სიხშირე)

ჰეპატობილიარული დარღვევები

ნაღვლის ბუშტის პერფორაცია (სიხშირე არ არის ცნობილი)

ძვალ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები

ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები (ONJ) დაფიქსირდა პაციენტებში რომლიბიც მკურნალობდნენ ავასტინით, შემთხვევათა უმრავლესობა გამოვლინდა პაციენტებში რომელთაც ქონდათ ONJ-ის რისკი, კერძოდ იღებდენე ინტრავენურ ბისფოსფონატებს და/ან ანამნეზში აღენიშნებათ სტომატოლოგიური პრობლემა რომელიც მოითხოვს ინვაზიურ სტომატოლოგიურ პროცედურებს (იხ.ასევე ქვეთავი 4.4)

არა ქვედა ყბის ოსტეონეკროზის შემთხვევები დაფიქსირდა ავასტინით ნამკურნალებ პედიატრიულ პაციენტებში (იხ. ქვეთავი 4.8, პედიატრიული პოპულაცია).

თანდაყოლილი ოჯახური და გენეტიკური დარღვევები

დაფიქსირდა ნაყოფის დარღვევები ქალებში რომლებიც მკურნალობდნენ მხოლოდ ბევაციზუმაბით ან დადასტურებული ემბრიოტოქსიურობის მქონე ქიმიოტერაპიულ აგენტებთან ბევაციზუმაბის კომბინაციით (იხ.ქვეთავი 4.6 )

• მითითებული სიხშირე შეფასებულია კლინიკური მონაცემების საფუძველზე

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

მნიშვნელოვანია საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება წამლის ნებართვის (ავტორიზაციის) მიღების შემდეგ. ეს საშუალებას იძლევა გააკონტროლონ სამკურნალო საშუალების სარგებელი / რისკის შეფარდება. ჯანდაცვის პროფესიონალებს მოეთხოვებათ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ ანგარიშგების ეროვნული სისტემის მეშვეობით.

• 9 გადაჭარბებული დოზა

ყველაზე მაღალი დოზა, რომელიც გამოცდილი იქნა ადამიანებზე (20მგ/კგ სხეულის მასაზე 2 კვირაში ერთხელ, ი/ვ), იყო ასოცირებული მწვავე თავის ტკივილთან რამდენიმე პაციენტში.

• ფარმაკოლოგიური თვისებები
• 1 ფარმაკოდინამიური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლაზიური და იმუნომოდულატორული აგენტი, ანტინეოპლაზიური აგენტები, მონოკლონური ანტისხეულები და წამლებისა და ანტისხეულების კონიუგატები, ATC კოდი: L01F G01

მოქმედების მექანიზმი

ბევაციზუმაბი ბოჭავს(უკავშირდება) სისხლძარღვების ზრდის ფაქტორს (VEGF), რომელიც არის ვასკულოგენეზისა და ანგიოგენეზის წამყვანი ფუნქციის მქონე სუბსტანცია , და ამ შებოჭვით აინჰიბირებს (თრგუნავს) VEGF-ის შესაბამის რეცეპტორებთან დაკავშირებას, კერძოდ კი Flt1-თან (VEGFR-1) და KDR -თან(VEGFR-2), რომლებიც განლაგებულია ენდოთელური უჯრედების ზედაპირზე. VEGF-ის ბიოლოგიური აქტივობის განეიტრალება ამცირებს სიმსივნის ვასკულარიზაციის პროცესს, ამ ზემოქმედებით ნორმალიზდება სიმსივნური წარმონაქმნის უკვე არსებული ვასკულური ქსელი, და თრგუნავს ახალი სიმსივნური ვასკულური ბადის წარმოქმნას, და აქედან გამომდინარე თრგუნავს თავად სიმსივნის ზრდას.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

სუფთა ხაზის თაგვების სიმსივნის ქსენოტრანსპლანტანტური მოდელების ბევაციზუმაბის ან მისი კუნთში წარმოებულის შრატის ანტისხეულების გამოყენებამ გამოიწვია ადამიანებში ფართო სპექტრის სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედება , კერძოდ მსხვილი ნაწლავის, სარძევე ჯირკვლის, პანკრეასისა და პროსტატის ჩათვლით კიბოს ჩათვლით. დაითრგუნა მეტასტაზური დაავადების პროგრესირებაც და შემცირდა მიკროვასკულარული გამტარობა.

.

კლინიკური/ეფექტურობის კვლევები

სწორი ნაწლავისა და კოლინჯის მეტასტაზური სიმსივნე ( mCRC)

რეკომენდებული დოზის უსაფრთხოება და ეფექტურობა (5 მგ / კგ სხეულის მასაზე ყოველ ორ კვირაში) რომელიც გამოიყენებოდა მსხვილი ნაწლავის ან სწორი ნაწლავის მეტასტაზური კარცინომის სამკურნალოდ, შეისწავლეს სამ რანდომიზებულ, აქტიურად კონტროლირებად კლინიკურ კვლევაში, სადაც ბევაციზუმაბი ინიშნებოდა ფლუოროპირიმიდინზე დაფუძნებული პირველი რიგის ქიმიოთერაპიასთან ერთად. ავასტინი კომბინირებული იყო ორ ქიმიოთერაპიულ სქემასთან:

• AFVF2107g: ყოველკვირეული ციკლი ირინოტეკანი/ბოლუსი 5 – ფტუროურაცილი/ლეიკოვორინი (IFL მკურნალობა) ყოველი 6 კვირიანი ციკლის 4 კვირის განმავლობაში
• AVF0780g: ბოლუსი 5- ფტოროურაცილი/ლეიკოვორინი (5-FU/FA) კომბინაციაში ყოველი 8 კვირიანი ციკლის 6 კვირის განმავლობაში (როზველ პარკის კურსი).
• AfVF2192g: ბოლუსი 5- ფტოროურაცილი/ლეიკოვორინი (5-FU/FA) კომბინაციაში ყოველი 8 კვირიანი ციკლის 6 კვირის განმავლობაში (როზველ პარკის რეჟიმი) პაციენტებში, რომლებიც არ იყვენენ ირინოტეკანით პირველი რიგის მკურნალობისათვის ოპტიმალური კანდიდატები.

სამი დამატებითი კვლევა ჩატარდა მეტასტაზური სწორი ნაწლავისა და კოლინჯის კარცინომის მქონე პაციენტების მონაწილეობით: პირველ ხაზში მკურნალობა ავასტინით (NO16966); ავასტინით მკურნალობა მეორე ხაზში (E3200) ავასტინით არანამკურნალევ პაციენტებში და ავასტინით მკურნალობა მეორე ხაზში მათში,ვისაც პირველ ხაზში ავასტინით მკურნალობის შემდეგ აქვთ პროგრესირება (ML18147). აღნიშნულ კვლევებში, ავასტინის მიღება ხდებოდა FOLFOX-4 (5-FU/LV/ოქსალიპლატინი)-თან, XELOX (კაპეციტაბინი/ოქსალიპლატინი)-თან ან ფტორპირიმიდინი/ირინოტეკანთან და ფტორპირიმიდინი/ოქსალიპლატინთან ერთად დოზირების შემდეგი რეჟიმებით:

• NO16966: ავასტინი 7.5მგ/კგ სხეულის მასაზე ყოველ 3 კვირაში ორალურ კაპეციტაბინთან და ი/ვ ოქსალიპლატინთან (XELOX) კომბინაციაში ან ავასტინის 5მგ/კგ ყოველ 2 კვირაში ლეიკოვორინს ± 5-ფტოროურაცილის ბოლუსის კომბინაციაში, რომელსაც მოსდევს 5-ფტოროურაცილის ინფუზია, ი/ვ ოქსალიპლატინთან (FOLFOX-4).
• E3200: ავასტინი 10მგ/კგ სხეულის მასაზე ყოველ 2 კვირაში, ლეიკოვორინთან და 5-ფტოროურაცილის ბოლუსთან კომბინაციაში, რასაც მოსდევს 5-ფტოროურაცილის ინფუზია ი/ვ ოქსალიპლატინთან (FOLFOX-4) კომბინაციაში მანამდე ავასტინით არანამკურნალევ პაციენტებში.

ML18147: ავასტინი 5.0 მგ/კგ სხეულის წონაზე ყოველ 2 კვირაში ან ავასტინი 7.5 მგ/კგ სხეულის წონაზე ყოველ 3 კვირაში კომბინაციაში ფტორპირიმიდინ/ირინოტეკანთან ან ფტორპირიმიდინ/ოქსალიპლატინთან პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ დაავადების პროგრესირება ავასტინით პირველ ხაზში მკურნალობის შემდეგ. ირინოტეკანის ან ოქსალიპლატინის გამოყენება დამოკიდებულია იმაზე, თუ რომელი მათგანი გამოიყენებოდა მკურნალობის პირველ ხაზში.

AVF2107

ეს იყო III ფაზის რანდომიზებული, ორმაგი ბრმა, აქტიურად კონტროლირებადი კლინიკური კვლევა, რომელიც აფასებდა ავასტინს IFL-თან კომბინაციაში, როგორც პირველი ხაზის თერაპიის საშუალებას სწორი ნაწლავის ან კოლინჯის მეტასტაზური კარცინომის სამკურნალოდ. 813 პაციენტი იყო რანდომიზებული რათა მიეღოთ IFL + პლაცებო (ჯგუფი 1) ან I IFL + ავასტინი (5მგ/კგ ყოველ 2 კვირაში, ჯგუფი 2). მესამე ჯგუფი რომელიც შედგებოდა 110 პაციენტისგან იღებდა ბოლუს 5-F FU/FA + ავასტინს (ჯგუფი 3). პაციენტების ჩართვა მესამე ჯგუფში შეწყდა პროტოკოლით გათვალისწინებული პროცუდერების შესაბამისად, როგორც კი დადასტურდა ავასტინი + IFL რეჟიმის უსაფრთხოება და მიჩნეულ იქნა მისაღებად. მკურნალობის ყველა რეჟიმი გაგრძელდა დაავადების პროგრესირებამდე. საშუალო ასაკი შეადგენდა 59.4 წელს; პაციენტების 56.6% -დან ECOG სტატუსი მაჩვენებლით -1 ქონდა 0, 43%-ს და მაჩვენებლით 2 ქონდა 0.4%-ს. პაციენტების 15.5% ჩატარებული ქონდა წინასწარი სხივური ხოლო 28.4%-ს კი წინასწარი ქიმიოთერაპია.

ეფექტურობის პირველადი პარამეტრი იყო საერთო გადარჩენადობა. ავასტინის დამატებამ IFL-თან სტატისტიკურად სარწმუნოდ გაზარდა საერთო გადარჩენადობის, პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობისა და საერთო პასუხის სიხშირის მაჩვენებელი (იხ. ცხრილი 4 ). ავასტინის კლინიკური ეფექტურობა გადარჩენადობის თვალსაზრისით აღინიშნა წინასწარ განსაზღვრულ პაციენტების ქვეჯგუფებში, მათ შორის ჯგუფები ასაკის, სქესის, შრომისუნარიანობის სტატუსის, პირველადი სიმსივნის ლოკალიზაციის, პროცესში ჩართული ორგანოების რაოდენობის და მეტსტაზირებადი დაავადების ხანგრძლივობის მიხედვით

ავასტინის IFL -თან კომბინაციაში ეფექტურობის შედეგები მოცემულია ცხრილში 4.

ცხრილი 4 AVF2107g კვლევის ეფექტურობის შედეგები

AVF2107g

ჯგუფი1

IFL პლაცებო

ჯგუფი 2

IFL ავასტინიa

პაციენტთა რიცხვი

411

402

საერთო გადარჩენადობა

მედიანა (თვეებში)

• 6
• 3

95% სანდოობის ინტერვალი

• 29 – 16.99
• 46 – 24.18

რისკის კოეფიციენტიb

• 660

(p- მაჩვენებელი = 0.00004)

პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა

მედიანა (თვეებში)

• 2
• 6

რისკის კოეფიციენტი

• 54

P-მაჩვენებელი 0.0001)

საერთო პასუხის სიხშირე

სიხშირე(%)

• 8
• 8

(P-მაჩვენებელი = 0.0036)

a 5 მგ/კგ ყოველ 2 კვირაში

b საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით

110 პაციენტში, რანდომიზებულ მე-3 ჯგუფში (5-FU/FAL + ავასტინი) პაციენტების ჩართვის შეწყვეტამდე, საშუალო საერთო გადარჩენადობა იყო 18.3 თვე, და საშუალო პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობა იყო 8.8 თვე.

AVF2192g

ეს იყო II ფაზის რანდომიზებული, ორმაგი ბრმა, აქტიურად კონტროლირებადი კლინიკური კვლევა, რომელშიც შესწავლილი იქნა ავასტინი 5-FU/FA ლეუკოვორინთან კომბინაციაში როგორც პირველი ხაზის სამკურნალო საშუალება კოლინჯისა და სწორი ნაწლავის მეტასტაზური კიბოს სამკურნალოდ იმ პაციენტებში, ვინც არ იყო ოპტიმალური კანდიდატი პირველადი მკურნალობისთვის ირინოტეკანით. 105 პაციენტი იყო რანდომიზებული 5-FU/FA+პლაცებო ჯგუფისთვის და 104 პაციენტი იყო რანდომიზებული 5-FU/LV ავასტინისთვის (5მგ/კგ ყოველ ორ კვირაში). მკურნალობა გრძელდებოდა დაავადების პროგრესირებამდე. ავასტინის 5 მგ/კგ ყოველ ორ კვირაში დამატება 5-FU/FAL რეჟიმზე აისახა ობიექტური პასუხისა და სიცოცხლის ხანგრძლივობა პროგრესირების ნიშნების გარეშე მომატებაში, აგრეთვე აღინიშნა სიცოცხლის ხანგრძლივობის მომატების ტენდენცია მხოლოდ 5-FU/FAL რეჟიმთან შედარებით.

AVF0780g

ეს იყო II ფაზის რანდომიზებული, აქტიური კონტროლირებადი, ღია კლინიკური კვლევა, რომელიც იკვლევდა ავასტინს 5 FU / FA-თან კომბინაციაში, როგორც მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს პირველი რიგის მკურნალობას. საშუალო ასაკი იყო 64 წელი. პაციენტების 19% -ს ჰქონდა ჩატარებული წინასწარი ქიმიოთერაპია და 14% -ს წინასწარი სხივური თერაპია. 71 პაციენტი რანდომიზაციის გზით შეირჩა, რომ მიეღო ბოლუსურად 5 FU / FA ან 5 FU / FA + ავასტინი (5 მგ / კგ ყოველ 2 კვირაში). მესამე ჯგუფში 33 პაციენტი ღებულობდა ბოლუსურად 5 FU / FA + ავასტინი (10 მგ / კგ ყოველ 2 კვირაში). პაციენტებს მკურნალობდნენ დაავადების პროგრესირებამდე. კვლევის ძირითადი საბოლოო წერტილები იყო ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი და პროგრესირების გარეშე გადარჩენა. FU / FA– ზე ავასტინის დამატებამ დოზით 5 მგ / კგ ყოველ ორ კვირაში 5 გამოიწვია ობიექტური პასუხის მაჩვენებლის ზრდა, პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობის გახანგრძლივება და ხანგრძლივი გადარჩენის ტენდენცია, შედარებით მხოლოდ 5 FU / FA ქიმიოთერაპიასთან (იხ. ცხრილი 5). ეფექტურობის ეს მონაცემები შეესაბამება AVF2107g კვლევის მონაცემების შედეგებს.

ეფექტურობის მონაცემები AVF0780g და AVF2192g კვლევებიდან, რომლებშიც ფასდება ავასტინი 5 FU / FA- ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, შეჯამებულია მე -5 ცხრილში.

ცხრილი 5 AVF0780g და AVF2192g კვლევების ეფექტურობის შედეგები

AVF0780g

AVF2192g

5-FU/FA

5-FU/FA ავასტინიa

5-FU/FA ავასტინიb

5-FU/FA +

პლაცებო

5-FU/FA +

ავასტინი

პაციენტების რიცხვი

36

35

33

105

104

საერთო გადარჩენადობა

მედიანა (თვეებში)

• 6
• 7
• 2
• 9
• 6

95% სანდოობის ინტერვალი

• 35 - 16.95
• 63 - 19.32

რისკის კოეფიციენტიc

-

• 52
• 01
• 79

P-მაჩვენებელი

• 073
• 978
• 16

პროგრესირების გარეშე გადარცენადობა

მედიანა (თვეებში)

• 2
• 0
• 2
• 5
• 2

რისკის კოეფიციენტი

• 44
• 69
• 5

P-მაჩვენებელი

-

• 0049
• 217
• 0002

საერთო პასუხის სიხშირე

სიხშირე(%)

• 7
• 0
• 2
• 2

26

95% სანდოობის ინტერვალი

• 0 33.5
• 4 57.8
• 7 – 42.6
• 2 - 23.9
• 1 - 35.6

P-მაჩვენებელი

• 029
• 43
• 055

პასუხის ხანგძლივობა

მედიანა (თვეებში)

NR

• 3
• 0
• 8
• 2

25–75 პროცენტები (თვეებში)

• 5 NR
• 1 NR
• 8 – 7.8
• 59 - 9.17
• 88 - 13.01

a 5 mg/kg ყოველ 2 კვირაში.

b 10 mg/kg ყოველ 2 კვირაში .

c შეესაბამება საკონტროლო ჯგუფს

NR = არ არის მიღწეული .

NO16966

ეს იყო III ფაზის რანდომიზებული, ორმაგი ბრმა (ბევაციზუმაბის), კლინიკური კვლევა, რომელშიც შეისწავლებოდა 7.5 მგ/კგ ავასტინი ორალურ კაპეციტაბინთან და ინტრავენურ ოქსალიპლატინთან კომბინაციაში (XELOX), რომლის მიღებაც ხდებოდა 3 კვირიანი ციკლით; ან 5მგ/კგ ავასტინი ლეიკოვორინთან კომბინაციაში ბოლუს 5-ფტუროურაცილთან, რომელსაც მოსდევდა 5-ფტოროურაცილის ინფუზია, ინტრავენული ოქსალიპლატინთან (FOLFOX-4), მიღება ხდებოდა 2 კვირიანი ციკლით. კვლევა შედგებოდა ორი ნაწილისგან: საწყისი არა ბრმა (ნაწილი I) სადაც პაციენტები იყვნენ რანდომიზებული ორ განსხვავებულ სამკურნალო ჯგუფში (XELOX და FOLFOX-4) და შემდგომი 2ხ2 ფაქტორიალური ნაწილი (ნაწილი II) სადაც პაციენტები იყვნენ რანდომიზებულნი ოთხ სამკურნალო ჯგუფში (XELOX + პლაცებო, FOLFOX-4 + პლაცებო, XELOX + ავასტინი, FOLFOX-4 + ავასტინი). კვლევის II ნაწილი, ავასტინთან მიმართებაში იყო ორმაგი ბრმა.

დაახლოებით 350 პაციენტი იყო რანდომიზებული ოთხივე საკვლევ ჯგუფში კვლევის II ნაწილში.

ცხრილი 6 მკურნალობის კურსი კვლევაში N016966 (mCRC)

მკურნალობა

საწყისი დოზა

განრიგი

FOLFOX-4

ან

FOLFOX-4 +

ავასტინი

ოქსალიპლატინი

ლეიკოვორინი

5-ფტორურაცილი

85 მგ/მ2 ი.ვ 2 სთ

200 მგ/მ2 ი.ვ 2 სთ

400 მგ/მ2 ი.ვ. ბოლუსი, 600 მგ/მ2 ი.ვ. 22 სთ

ოქსალიპლატინი 1 დღეს

ლეიკოვორინი 1 და 2 დღეს

5-ფტორურაცილი ი.ვ. ბოლუსი/ინფუზია 1 და 2 დღეს

პლაცებო ან ავასტინი

5მგ/კგ ი.ვ 30-90წთ

1 დღე, FOLFOX-4-მდე, ყოველ 2 კვირაში

XELOX

ან

XELOX +

ავასტინი

ოქსალიპლატინი

კაპეციტაბინი

130 მგ/მ2 ი.ვ 2 სთ

1000 მგ/მ2 პერორალურად

ოქსალიპლატინი 1 დღეს

კაპეციტაბინი პერორალური 2 კვირის მანძილზე (რასაც მოყბვება მკურნალობის 1 კვირა)

პლაცებო ან ავასტინი

• 5 მგ/კგ ი.ვ. 30-90 წთ

1 დღე, XELOX-მდე, q 3 კვირა

5-ფტორურაცილი ინტრავენური ბოლუს ინფუზია ლეიკოვორინის შემდგომ

ეფექტურობის პირველადი პარამეტრი კვლევებში იყო პროგრესიის გარეშე გადარჩენადობის ხანგრძლივობა. ამ კვლევის პირველადი მიზნები იყო ეჩვენებინათ რომ XELOX რეჟიმი არ ჩამორჩებოდა ეფექტურობით FOLFOX-4-ს და რომ ავასტინის კომბინაცია როგორც FOLFOX-4-თან ასევე XELOX ქიმიოთერაპიულ რეჟიმებთან ზრდიდა ეფექტურობის მაჩვენებლებს მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით. ორივე პირველადი მიზანი მიღწეული იქნა:

• XELOX-ის შემცველი ჯგუფის non-inferiority შედარებით FOLFOX-4 შემცველი ჯგუფისა საერთო შედარებაში იყო ნაჩვენები პროგრესიის გარეშე გადარჩენის პირობებითა და საერთო გადარჩენით პროტოკოლით გათვალისწინებულ პოპულაციაში.
• უკეთესობა ავასტინის შემცველ ჯგუფში მხოლოდ ქიმიოთერაპიის ჯგუფთან შედარებით მთლიანი შედარებისას იყო ნაჩვენები პროგრესიის გარეშე გადარჩენის პირობებით ყველა რანდომულ პაციენტთა პოპულაციაში (ცხრილი 7).

მეორადი PFS ანალიზები, რომელიც შესწავლილ იქნა მკურნალობაზე დამოკიდებული პასუხის შეფასებით, ადასტურებს მნიშვნელოვნად უპირატეს კლინიკურ სარგებელს იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ავასტინს (ქვეჯგუფის ანალიზები ნაჩვენებია ცხრილში 7), და შესაბამისობაშია სტატისტიკურად სარწმუნო სარგებელთან, რომელიც აღნიშნული იქნა შეჯამებული დასკვნების საფუძველზე.

ცხრილი 7 ძირიითადი ეფექტურობის შედეგები უპირატესობის ანალიზებში (ITT პოპულაცია, კვლევა NO16966)

სამიზნე (თვეებში)

FOLFOX-4 ანXELOX

+პლაცებო

(n=701)

FOLFOX-4 or XELOX

+ბევაციზუმაბი (n=699)

P-მნიშვნელობა

პირველადი სამიზნე

მედიანა PFS**

• 0
• 4
• 0023

რისკის კოეფიციენტი (97.5%CI)a

• 83 (0.72–0.95)

მეორადი მიზანი

მედიანაPFS(მკურნალობისას)**

• 9
• 4

< 0.0001

რისკის კოეფიციენტი (97.5% CI)

• 63 (0.52-0.75)

საერთო პასუხ